5. DISKUSSION UND AUSBLICK

Möglichkeiten zur Beeinflussung des CLS liegen in der Optimierung der Operation, der Verkürzung und Optimierung der HLM und insbesondere bei jungen Säuglingen in der Reduktion der Gabe von Blutprodukten und Medikamenten im Operationssaal und auf der Intensivstation.

Zum Zeitpunkt der maximalen klinischen Ausprägung des CLS hatten sich in unseren Studien die Unterschiede in der Konzentration von C1-INH vollständig und in der Aktivität weitgehend wieder angeglichen. Dies spricht für die frühe Auslösung des Geschehens durch die Mediatorfreisetzung während der extrakorporalen Zirkulation mit zeitlich verzögerter klinischer Ausprägung, wobei Seghaye und Mitarbeiter schon 10 Minuten nach Bypassbeginn eine erhöhte Kapillarpermeabilität bei den Neugeborenen mit CLS beobachteten.¹⁰² Neben der Komplement- und Kontaktaktivierung wurden durch den Einsatz der HLM auch Veränderungen der Adhäsionsmoleküle und eine Freisetzung von Histamin, Tumornekrosefaktor und Interleukinen nachgewiesen.^{92 103,104} Offen ist, ob dies eine Folge der Komplementaktivierung oder eines parallelen Initiierungsweges der sich entwickelnden systemischen Entzündungsreaktion darstellt. Die Arbeitsgruppe von Frau Seghaye hat in den letzten Jahren heraus­gearbeitet, dass es bei der Zytokinfreisetzung sowohl pro- als auch antiinflammatorische Zytokine gibt, die in entsprechendem Gleichgewicht stehen sollten.^{105,102,106,107,108} So sagt die Interleukin-10 zu Interleukin-6 Ratio mehr über den Aktivierungszustand aus, als einzelne Parame­ter allein.

Ein CLS entwickelt sich nach HLM-Operation um so häufiger, je jünger die Kinder zum Operationszeitpunkt sind.⁷⁸ So beobachtete Stieh¹⁰⁹ ein CLS bei 43 (10,5 %) von [Seite 48↓]407 operierten Kindern, wobei sich 76 % der Kinder mit CLS-Entwicklung zum Opera­tions­zeitpunkt noch im Neugeborenenalter und 96 % innerhalb der ersten 6 Lebens­monate befanden. Wir fanden eine CLS Häufigkeit von 37 % bei Kindern im ersten Le­bens­jahr und Seghaye beschrieb eine Häufigkeit von 54 % bei Kindern innerhalb der ersten 4 Lebenswochen.¹⁰²Ältere Kinder sind deutlich seltener betroffen. Die Mortali­tät der Säuglinge lag in den verschiedenen Studien bei bis zu 15 %.^102,109,110

Therapieansätze

Eine spezifische Therapie ist angesichts der nicht vollständig geklärten Pathogenese nicht etabliert. Im Vordergrund steht die symptomatische Therapie. Ziel dieser Therapie ist die Wiederherstellung einer normalen Kapillarphysiologie und die Verhinderung weite­rer Freisetzung von pro-inflammatorischer Mediatoren. Verschiedene Therapiean­sätze wurden beim idiopathischen CLS bisher verfolgt: Ein Ansatz ist die Gabe von Terbutalin zur Stimulation der ß-Rezeptoren und Aminophyllin zur Erhöhung der intrazellulären cAMP-Konzentration.¹¹¹ Kang et al. berichten ferner von der Wirksam­keit des Kalzi­um­kanal­blockers Verapamil.¹¹² Vom idiopathischen CLS abzugrenzen ist ein von Angiotensin-converting-enzyme (ACE)-Hemmern ausgelöstes Angioödem mit arterieller Hypotension. Es tritt bei 0.1 – 0.2 % der mit ACE-Hemmern behandelten Patienten anfallsartig auf und ist auf eine Hemmung der ACE abhängigen Inaktivierung von Bradykinin aus dem Kontaktsystem zurückzuführen.

In der kardiochirurgischen Intensivmedizin wurden in den letzten Jahren ebenfalls ver­schie­dene Therapieansätze verfolgt, um die durch die HLM ausgelöste systemische Entzün­dungs­­reaktion zu reduzieren. So wurde dem extrakorporalen Kreislauf Apro­tinin zugegeben, um eine Aktivierung des Gerinnungssystemes und der Thrombozyten zu verhindern.¹¹³ Heparinbeschichtung der HLM-Komponenten vermindert die Aktivie­rung des Gerinnungs- und Komplementsystems, den Verbrauch von Thrombozy­ten an der Fremdoberfläche und den Anstieg von C3a, IL-6 und Tumor­nekro­se-Faktor alpha.^114,115-118 Durch modifizierte Ultrafiltration lässt sich die Schwere des Kapillar­lecks vermindern,^119,120 bei Kindern in höherem Maße als bei Erwachsen­en.^121,122 Vor CPB Beginn zugeführtes Dexamethason dämpft die Immun­antwort des Patienten und vermindert den postoperativen Anstieg von Interleukin-6 und Tumornekrose-Faktor alpha.¹²³ Wegen noch unklarer neurologischer Nebenwirkungen ist jedoch vor einer hochdosierten Dexamethasongabe vor HLM-Operationen insbeson­dere bei kleinen [Seite 49↓]Säuglingen wegen des noch unreifen Gehirnes zu warnen. Intraoperativ verab­reich­tes Natrium-Nitroprussid scheint in vitro und in vivo einen protektiven Effekt auf die CLS Entwicklung bei Kindern nach HLM zu bewirken.¹²⁴

Flüssigkeitszufuhr bei Kapillarleck

Umstritten ist die Menge und die Art des Volumenersatzes. Einigkeit besteht lediglich darin, dass die Zufuhr in Abhängigkeit von Herzzeitvolumen, Blutdruck, ZVD und Ausscheidung gesteuert werden soll. In den ersten Tagen muss zur Vermeidung einer intravasal hypo­vo­lämen Hypotonie in manchen Fällen eine positive Flüssigkeitsbilanz in Kauf genommen werden. Umstritten bleibt ferner die Art der Volumenzufuhr. Nach Sicherstellung einer ausreichenden Kalorien­menge sollte durch Erythrozytensub­stitution der Hämatokrit auf einen hochnormalen Wert angehoben werden, da die Erythrozyten, bedingt durch ihre Größe im Intravasalraum verbleiben. Bei kristalliner Flüssig­keit erfolgt der Transport in das Interstitium am schnellsten, weshalb sie nur einen kurzfristigen Effekt auf den Blutdruck haben. Da sie jedoch im Gegensatz zu zugeführten Proteinen rasch über das Lymphsystem zurücktransportiert werden können, besteht die Möglichkeit einer kurzfristigen Reversibilität der Ödeme nach Beseitigung der auslösenden Noxe. Albumin ist als Volumenersatz nicht geeignet, da es als kleines Protein (Molekular­gewicht etwa 69 kD) bei gesteigerter Kapillarper­meabilität (Durch­lässigkeit bis 200 kD) fast ungehindert in das Interstitium gelangt, hier den osmotischen Druck erhöht und freie Flüssigkeit nach sich zieht.¹²⁵ Grossmolekulare Protein­gemische, Hydroxy­äthyl­stärke oder andere Plasmaexpander, die die Kapillare nur verzö­gert verlassen können, sollen den osmotischen Druck im Plasma nachhaltiger erhöhen können. Sie sind jedoch bei Kindern und besonders bei Blutungsneigung in der früh-­postoperativen Phase proble­matisch. Bei hochgradigem CLS können auch diese grossen Moleküle rasch in das Interstitium übertreten und über eine Erhöhung des extravasalen osmotischen Druckes das Gewebsödem noch verstärken. Zum Einsatz von humanem gefrorenem Frischplasma (FFP) muß bedacht werden, dass Präparate bestimm­ter Aphereseverfahren möglicher Weise grosse Mengen an Anaphylatoxin enthalten und damit die inflammatorische Reaktion selbständig weiter triggern. Unsere Untersuchungen zeigten einen linearen Anstieg der Anaphylatoxine mit einer Ver­doppe­lung von C3a-Konzentration im FFP sechs Stunden nach Auftauen der FFP-Konserve.^91,126Jenseits der vierten Stunde sollte bei bestehendem CLS die aufgetaute [Seite 50↓]Konserve spätestens verworfen werden. Seit wir FFP nur noch bei Blutung oder zur gezielten Substitution von Fibrinogen in niedrigen Dosierungen einsetzen, ist die Dauer der CLS-Verläufe deutlich kürzer.

Spezifische Medikamente

Da bei verschiedenen Formen des CLS Hinweise auf eine Aktivierung des Komple­ment- und Kontaktsystems als frühe humorale Systeme in der Entzündungs­kaskade bestehen, wurde C1-INH, welcher spezifisch den klassischen Weg der Komplement­kaskade und die Faktoren XIIa und Kallikrein aus dem Kontaktsystem hemmt, therapeutisch eingesetzt.¹²⁷

	Abb. 21: Bradykinin- Kallikreinsystem, Gerinnungssystem, Komplementsystem und Fibrinolysesystem. Die roten Balken identifizieren Inhibierungsmöglichkeiten und Angriffspunkte für den C1-Inhibitor.

Die Wirksamkeit dieses Medikamentes ist für die geneti­schen Defekte beim hereditären Angioödem nachgewiesen und stellt die Therapie der Wahl dar.¹²⁸ Demzufolge wurde [Seite 51↓]C1-INH auch beim CLS nach Sepsis, Knochen­mark­transplantation, bei onkologischen Patienten und nach Operationen mit HLM probatorisch eingesetzt.^88,129 Die Autoren berichten über Verbesserungen von Blutdruck, zentralvenösem Druck, Oxygenierungs­index, vermehrter Diurese und negativer Flüssigkeits­bilanz, was schliesslich in einer verkürzten Dauer des CLS mündete. Da bei einzelnen dieser schwerstkranken und mit zentralvenösen Kathetern versehenen Kindern Thrombosen gefunden wurden, kann nicht ausgeschlossen werden, dass es sich dabei um eine Komplikation der C1-INH Therapie handelte. Daraufhin wurde diese Kompli­kations­warnung in die Produktinfor­mation des Medikaments (Berinert^®) aufgenommen.¹³⁰Trotzdem erscheint uns die C1-INH Therapie ein vielversprechender Ansatz, zu dem weitere Studien notwendig sind (Abb. 21). Wir konnten bei 10 Säuglingen, die unmittelbar postoperativ mit C1-INH behandelt wurden, eine Abnahme der aktivierten Spaltprodukte und eine anhaltende Zunahme der C1-INH Konzentration und Aktivität feststellen (Stiller, Abstract, 1999). Die einzige randomisierte, placebokontrollierte Studie bei Kindern mit HLM-Operation und C1-INH Therapie stammt von Tassani und Mitarbeitern und beschreibt bei 12 Säuglingen der Behandlungsgruppe eine postoperativ verminderte Interleukin-6 Kon­zen­tration und eine signifikante Reduktion der frühpostoperativen Gewichtszunahme und eine Verbesserung der Hämodynamik.¹³¹ Inzwischen haben Tiermodelle gezeigt, dass die Vorbehandlung mit C1-INH sowohl bei kardialer, als auch bei zerebraler Ischä­mie den Reperfusionsschaden verringert, so dass erste medikamentöse Interventions-Studien bei Herzinfarktpatienten tierexperimentell vorbereitet sind.^132-135

Ob die gezielte Blockade einzelner Zytokin-Rezeptoren als Therapie­ansatz in Zukunft erfolgreich werden wird, ist wegen des komplexen Zusammenspiels der einzelnen Kaskaden fraglich.

Die Reduzierung der CLS-Entstehung ist für alle Formen der mechanischen Kreislauf­unter­stützung im Kindesalter ein wichtiges Ziel. Insbesondere die ECMO-Unterstützung erfährt zurzeit eine systembedingte Terminierung nach 10 bis 20 Tagen. Eine wesentlich längere Kreislaufunterstützung mit ECMO wäre vorstellbar, wenn die CLS-Entwick­lung vermeidbar wäre. Die Kreislaufunterstützung mit dem pulsatil pneumatischen Berlin Heart ist wegen der geringen Fremdkontaktflächen weniger eingeschränkt durch CLS, als die HLM- oder ECMO-Unterstützungen es zur Zeit sind.

Da die FDA-Zulassung für pulsatile ventrikläre Unterstützungssysteme für Kinder nach wie vor aussteht, findet die Entwicklung und der klinische Einsatz dieser Systeme im we­sentlichen in Europa statt. Jedoch sind die wirtschaftlichen Rahmenbedingungen für Säug­lings- und Kinderkunstherzen eher ungünstig, da der Markt klein ist und die Entwicklungskosten hoch sind.

Vollimplantierbare Kunstherzen wird es für Kinder in absehbarer Zeit nicht geben, da verschiedene Anforderungen, wie z.B. die Miniaturisierung der Pumpe und des Energieaggregates zur vollständigen intrakorporalen Implantation mit Energie­versor­gung durch die intakte Haut bisher für Kinder nicht erfüllt werden können. Auch dürfte es nur schwer gelingen, die Auswurfleistung an den rasch wechselnden Bedarf des wachsenden Kindes anzupassen. Für Erwachsene werden diese vollimplantierbaren Systeme, wie oben beschrieben, seit einigen Monaten im Rahmen von Studien einge­setzt. Es ist noch zu früh, um über die Erfolge zu urteilen. Erfreulicherweise ist inzwi­schen eine größere Zahl kreislaufunterstützter Erwachsener mit nicht-vollimplantier­baren Kreislaufersatz­systemen in die häusliche Umgebung entlassen und wird ambulant betreut.¹³⁸ In der Erwachsenenpopulation wird die permanente mechanische Kreislaufunter­stützung zunehmend gefragter, nachdem kürzlich die Untersucher der REMATCH-Studie belegen konnten, dass bei höhergradig herzinsuf­fizien­ten Patienten die Anwendung eines dauer­haften Linksherzunterstützungssystemes der medikamentö­sen Behandlung gegenüber nicht nur hinsichtlich der Mortalität, sondern auch hinsichtlich der physischen Leistungsfähigkeit weit überlegen war.¹³⁹

Aus den hier zusammengestellten Erfahrungen geht hervor, dass die Weiterentwicklung des Kunstherzens für Kinder für die Zukunft wichtig ist. Verglichen mit Dialyse und Nierentransplantation befindet sich die mechanische Kreislaufunterstützung noch in einem frühen Stadium. Noch bleiben unsere Kinder hospitalisiert und benötigen kontinuierlich spezialisiertes ärztliches und pflegerisches Personal. Aber im Vergleich zu alternativen Unterstützungsverfahren wie der ECMO stellt die klinische Einführung des pneumatisch pulsatilen VAD auch für Säuglinge und Kleinkinder einen enormen Fortschritt dar.

Vergleich ECMO – Berlin Heart

Mit Ausnahme der komplizierteren Kanülierung überwiegen bei dem pneumatisch pulsatilen VAD bei lungengesunden Kindern mittel- und langfristig die Vorteile im Vergleich zur ECMO. Die Fremdkontaktfläche ist beim pulsatilen VAD im Gegensatz zur ECMO so klein, dass nur eine geringe Kontaktaktivierung erfolgt.¹⁴⁰ Wir haben im Gegensatz zu unseren mit ECMO behandelten Kindern bei der Berlin Heart Unter­stützung bisher kein neu aufgetretenes Kapillarlecksyndrom und jenseits der ersten Unterstützungswoche nur eine einzige behandlungsbedürftige Thrombopenie gesehen. Die Blutungskomplikationen sind aufgrund der weniger strengen Antikoagulation deutlich seltener. Die Sedierung kann aufgehoben werden, so dass die Kinder auf­wachen, mobilisiert werden und ein zuver­lässiger neurologischer Status vor der Ent­schei­dung zur Herztransplantation erhebbar ist. Die Unterschiede hinsichtlich der Mobilität der Kinder ist ebenfalls erheblich, wenngleich auch unter ECMO der Transport in das Herzkatheterlabor und die Durchführung der diagnostischen oder interventionellen Katheteruntersuchung möglich ist.^141,142

Weitere Unterschiede ergeben sich durch das verschiedenartige Flußprofil. Gegenüber laminarem ECMO-Fluss stimulierte im Tierversuch pulsatiler Fluss die Freisetzung von NO aus dem Endothel und senkte den Pulmonalgefässwiderstand.¹⁴³

Loebe und Mitarbeiter¹⁴⁴ verglichen C3a, C5a, IL-6, TNF-a und Elastase bei 6 Patienten mit dem pulsatilen Novacor LVAD und 6 Patienten mit dem axialfluss DeBakey VAD: Zwar fanden sich keine klinischen Unterschiede im Ausmass der Entzündungsreaktion, aber IL-6 und C5a stiegen bei Kreislaufunterstützung mit laminarem Fluss stärker an als bei pulsatilem Fluss.

Eine wichtige Zukunftsperspektive liegt in der Chance zur Erholung des eigenen Herzens in den Wochen der Entlastung. Bei Kindern mit akuter Myokarditis ist die Ent­wöhnung und erfolgreiche Explantation nach der Erholungsphase des eigenen Herzens gelungen.^60,61,68 Bei 24 Erwachsenen mit DCMP konnte in unserem Zentrum das Kunst­herz nach mehrwöchigem Einsatz wieder ausgebaut werden, da sich die Myokard­funktion offenbar erholt hatte.¹⁰¹ Andere Beschreibungen bestätigen diesen neuen Ansatz.^{100,101,145-149} So erscheint uns die linksapikale Kanülierung mit vollständiger [Seite 54↓]Entlastung des Ventrikels in Zukunft wichtig, um dem „remodeling durch Entlastung“ eine Chance zu geben. Wenn diese Möglichkeit bei Erwachsenen mit DCM besteht, dann sollte es nur eine Frage der richtigen Technik und Erfahrung sein, um das erheblich größere Potential zur Regeneration bei Neonaten und Säuglingen ausnutzen zu können.

Trotz schöner Erfolge und Optimismus für die Zukunft ist der Einsatz des Kunstherzens im frühen Kindesalter eine extreme Behandlungsmethode, deren Einsatz nur mit Einverständnis der Eltern und erst nach Versagen aller konservativen Maßnahmen gerecht­fertigt ist. Richtig angewandt kann der Einsatz des Berlin Heart das Leben bis zur Herztransplantation über Wochen und Monate überbrücken.

Die durchschnittliche Wartezeit auf der HTx-Liste bei Eurotransplant beträgt für Erwachsene länger als ein Jahr. Für alle von ausgewachsenen Spendern bereitgestellten Herzangebote gibt es auf der Warteliste mehrere geeignete Empfänger. Also kann jedes angebotene Erwachsenenherz, wenn es von zufriedenstellender Qualität ist, einen neuen Empfänger finden. Grundlegend anders ist das bei der Herztransplantation von Kindern. Die nachfolgende Tabelle zeigt sowohl die Anzahl der auf der Warteliste verstorbenen Kinder, als auch die Anzahl der verworfenen intakten Organe.

Tab. 9: Gegenüberstellung der bei Eurotransplant gemeldeten und auf der Warteliste zur HTx verstorbenen Kinder (<18 Jahre) und der kindlichen Spenderherzen, die im gleichen Zeitraum mangels Empfänger verworfen wurden. (Eurotransplant, Leyden)

In dem 5-Jahres-Zeitraum, in dem 73 Kinder auf der Warteliste verstarben mussten 90 Organe verworfen werden. Die Nieren und andere Organe dieser 90 Spenderkinder wurden transplantiert, aber die Herzen wurden verworfen, weil in dem kurzen Intervall zwischen Angebot und Transplantation der anderen Organe kein blutgruppen- und größenkompatibler Empfänger für das Herz gemeldet gewesen war. Also besteht im pädiatrischen Bereich kaum ein absoluter, sondern vielmehr ein „relativer“ Mangel zum falschen Zeitpunkt an kindlichen HTx-Organangeboten. Im Gegensatz zu der Kreislauf­unterstützung und Herztransplantation bei Erwachsenen stellt die Kunstherzüber­brückung im Kindesalter nicht etwa die Verschiebung eines Organmangels dar, sondern führt zu einer besseren Ausnutzung der angebotenen Organe und möglicherweise zu einer Senkung der Gesamtmortalität in der Klinik.