Deutsches Herzzentrum Berlin
Abteilung für Angeborene Herzfehler
Direktor: Univ. Prof. Dr. med. Peter E. Lange

Mechanische Kreislaufunterstützung im Kindesalter

Habilitationsschrift

zur Erlangung der Lehrbefähigung
für das Fach

Kinderheilkunde

vorgelegt dem Fakultätsrat der Medizinischen Fakultät Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin

von

Dr. Brigitte Stiller

geboren am 19.02.1962 in Köln

Präsident: Prof. Dr. rer. nat. J. Mlynek

Dekan: Prof. Dr. Joachim W. Dudenhausen

eingereicht: April 2003

Öffentlich-wissenschaftlicher Vortrag am: 12. Februar 2004

Gutachter:
1. Prof. Dr. med. Michael Weyand, Erlangen / Nürnberg
2. Prof. Dr. med. Bruno Reichart, München

Inhaltsverzeichnis

• 1.  Kurzfassung
• 2.  Abkürzungen
• 3.  Einleitung
  • 3.1. Historisches, Entwicklung von Kreislaufunterstützungssystemen
  • 3.2. Fragestellung
  • 3.3. Mechanische Kreislaufunterstützung im Kindesalter
    • 3.3.1. Voraussetzungen
    • 3.3.2. Herzlungenmaschine
    • 3.3.3. Extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO)
    • 3.3.4. Pneumatisch Pulsatiles Ventricular Assist Device (VAD)
    • 3.3.5. Andere Unterstützungssysteme
  • 3.4. Kinderversion des Berlin Heart
  • 3.5. Indikationen zu mechanischer Kreislaufunterstützung im Kindesalter
  • 3.6. Kapillarlecksyndrom nach Kreislaufunterstützung beim Kind
    • 3.6.1. Kontakt- und Komplementsystem
    • 3.6.2. Pathophysiologie und Symptomatik
    • 3.6.3. Kreislaufunterstützung und Kapillarleck
• 4.  Eigene Forschungsergebnisse
  • 4.1. Faktoren, die das Kapillarleck beeinflussen
    • 4.1.1. Herzlungenmaschine
    • 4.1.2. Alter, Bypassdauer und C1-Esterase Inhibitor (C1-INH)
  • 4.2. Unterstützung der Herzfunktion im Kindesalter
    • 4.2.1. Einsatz von Ventrikulärem Assist Device bei Kindern
    • 4.2.2. Antikoagulation
    • 4.2.3. Blutprodukte-Bedarf bei ECMO / pulsatilem VAD
    • 4.2.4. Behandlungsdauer, Verlauf, Komplikationen
    • 4.2.5. Überbrückung zur Transplantation
  • 4.3. Kreislaufunterstützung bei Myokarditis und Kardiomyopathie
    • 4.3.1. Schwere Myokarditis
    • 4.3.2. Dilatative Kardiomyopathie
• 5. DISKUSSION UND AUSBLICK
  • 5.1. Therapeutische Beeinflussung des Kapillarlecks
  • 5.2. Zukunftsaspekte der mechanischen Kreislaufunterstützung
  • 5.3. Bedeutung für die Myokarditis- und Kardiomyopathiebehandlung
  • 5.4. Bedeutung für die Herztransplantation im Kindesalter
• Literatur
• Danksagung
• EIDESSTATTLICHE VERSICHERUNG

Tabellen

• Tab. 1: Meilensteine in der Entwicklung extrakorporaler Zirkulation in der Anwendung am Menschen
• Tab. 2: Zusammenfassung der 3282 ECMO Behandlungen, die aus kardialer Indikation zwischen 1989 – 2000 erfolgten und an das internationale Register gemeldet wurden. ( ECLS Registry Report 2000 ).
• Tab. 3: Prä- intra- und postoperative Plasmakonzentration wichtiger Komplementfakto-ren bei 24 herzoperierten Kindern mit und 11 herzoperierten Kindern ohne HLM. Median (Quartilen), p < 0.05 Mann-Whitney U Test.
• Tab. 4: Antikoagulationsschema für Kinder während der Unterstützung mittels Berlin Heart (Stand Februar 2003).
• Tab. 5: Patientendaten der sechs Kinder, die nach pulsatiler VAD-Unterstützung von der Pumpe entwöhnt mit dem eigenen Herzen nach Hause entlassen wurden.
• Tab. 6. Von den 56 Kindern mit VAD-Unterstützung verstarben 24. Die Tabelle zeigt die Todesursachen und die sonstigen Komplikationen.
• Tab. 7. Patientendaten aus der Gruppe der Kinder mit Myokarditis und Kardiomyo­pa­thie und deren Ergebnisse. HTx: heart transplantation, * 3 Kinder am VAD (Februar 2003).
• Tab. 8: Daten von Kindern, die wegen DCMP mittels Berlin Heart unterstützt wurden.
• Tab. 9: Gegenüberstellung der bei Eurotransplant gemeldeten und auf der Warteliste zur HTx verstorbenen Kinder (<18 Jahre) und der kindlichen Spenderherzen, die im gleichen Zeitraum mangels Empfänger verworfen wurden. (Eurotransplant, Leyden)

Abbildungen

• Abb. 1: Grundbestandteile einer veno-arteriellen ECMO: Das System besteht aus einem venösen Abfuhrschlauch, dem venösen Reservoir, dem Zentrifugalpumpenkopf, dem Oxygenator mit integriertem Wärmeaustauscher, dem arteriellen Filter und dem arteriellen Zufuhrschlauch. Mit Ausnahme des Silikon-Membran-Oxygenators sind alle Teile Heparin-beschichtet.
• Abb. 2: ECMO-Einheit (links) und zwei-jähriges Kind, welches postoperativ unter ECMO in das Herzkatheterlabor gebracht wurde (rechts). Mit den dortigen Mitteln konnte das Problem erkannt und durch Stentimplantationen behoben werden. Die Oxygenierung wurde dadurch möglich und die ECMO-Entwöhnung gelang wenige Tage später.
• Abb. 3: Funktionsprinzip des Berlin Heart:Links: (Querschnitt) Aufsicht mit gefüllter Blutkammer. Rechts: (Längsschnitte) Oben: Bluteinstrom in der Diastole. Unten: Blutausstrom in der Systole.
• Abb. 4: Miniaturisierte Pumpkammern mit einem Schlagvolumen zwischen 10 und 50 ml.
• Abb. 5: Auswahl von Silikonkanülen für Kinder mit einem Innendurchmesser von 3,2 -12 mm, jeweils in 3 verschiedenen Grössen.Von links: 1 - 3 Zur Kanülierung der großen Gefässe4 - 6 Vorhofkanülen mit Körbchen verhindern das Wandansaugen7 - 9 Apikale Kanülen gewährleisten die Entlastung des Ventrikels
• Abb. 6: Kontaktsystem und Aktivierungswege nach Blutkontakt mit Fremdmaterial
• Abb.7: Vereinfachte Komplementkaskade und Wirkung der Anaphylatoxine C3a und C5a auf Zellen und Gewebe. Blutgefäße, glatte Muskulatur, Mastzellen und basophile Granulozyten reagieren auf C3a und C5a. Oligodendrozyten, neutrophile Granulozyten, Monozyten/Makrophagen und Fibroblasten reagieren vorranging auf C5a.
• Abb. 8: Röntgenaufnahme eines beatmeten Säuglings am dritten Tag nach HLM-Operation mit ausgeprägtem CLS und erheblich verbreitertem Weichteilschatten (siehe Pfeile).
• Abb. 9 : Sieben Tage altes beatmetes Neugeborenes nach HLM-Operation. Sternum und Haut sind noch nicht verschlossen, es bestehen generalisierte Oedeme.
• Abb 10: C1-Esterase Inhibitor Aktivität im Plasma (%) bei 10 herzoperierten Kindern mit CLS (dunkle Boxen) und 17 Kindern ohne CLS (weiße Boxen). Zeiten: t1 prä­operativ, t2 30 min nach HLM-Beginn, t3 postoperativ, t4 nach 24h, t5 nach 48 h, t6 nach 96 h. Box-Whiskers mit Median, Quartilen, Minimum und Maximum. * p <0,05.
• Abb 11: C5a Konzentration im Plasma (µg/L) bei 10 herzoperierten Kindern mit CLS (dunkle Boxen) und 17 Kindern ohne CLS (weiße Boxen). Zeiten: t1 präoperativ, t2 30 min nach HLM-Beginn, t3 postoperativ, t4 nach 24h, t5 nach 48 h, t6 nach 96 h. Box-Whiskers mit Median, Quartilen, Minimum und Maximum. * p <0,05.
• Abb. 12: Pumpe mit 10 ml Schlagvolumen, die nach 5 Wochen komplikationslos ausge­tauscht wurde, da sich ein teilweise flottierender 3 x 7 mm großer Thrombus im linken Auslassstutzen befand (siehe Pfeil).
• Abb. 13: Tägliche Fibrinogenkonzentration (Fibr.) in mg/dl und tägliche Substitution von Frischplasma (FFP; in ml/kg Körpergewicht) bei 34 Kindern mit ECMO und 30 Kindern mit VAD Unterstützung
• Abb . 14: Tägliche Hämoglobin (HB) Konzentration (mg/dl) und tägliche Transfusions-menge von Erythrozytenkonzentrat (RBC; in ml/kg Körpergewicht) bei 34 Kindern mit ECMO und 30 Kindern mit VAD Unterstützung.
• Abb. 15 Tägliche Thrombozytenanzahl (platelets, in 1000/µl) und tägliche Transfu­sionsmenge von Thrombozytenkonzentrat (PC; in ml/kg Körpergewicht) bei 34 Kindern mit ECMO und 30 Kindern mit VAD Unterstützung.
• Abb16: Kumulative Überlebensrate nach Kaplan Maier für drei Subgruppen herztrans­plantierter Kinder. Die obere schwarze Kurve (I) zeigt das Überleben der Kinder der Gruppe I, welche elektiv transplantiert worden waren (n=33). Die mittlere dunkelgraue Kurve (II) zeigt den Verlauf der Kinder, die zum Zeitpunkt des Organangebotes mit Katecholaminzufuhr und/oder künstlicher Beatmung stationär lagen (n=44). Die untere hellgraue Kurve (III) zeigt den Verlauf der Kinder, welche zum Zeitpunkt des Organangebotes mittels Berlin Heart mechanisch kreislaufunterstützt wurden (n=18). Kumulative Ereignisse (cum. events) und verbleibende Patienten (pts at risk) erleichtern die Beurteilung der Daten.
• Abb. 17: Histologischer Befund bei Myokarditis, Hämatoxylin-Eosin-Färbung, mit 100–facher Vergrößerung (links) und 400-facher Vergrößerung (rechts). In der Übersicht links zeigen sich perivaskulär Zeichen der Vaskulitis. Frische Herzmus­kelzellen sind im Abbau begriffen. In der Detailaufnahme rechts zeigt sich die in weiten Teilen aufgelöste Myokardtextur. Die Myozytolyse ist kombiniert mit beginnenden reparativen Vorgängen.
• Abb. 18: Klinischer Verlauf eines 15-Monate alten Jungen mit akuter Myokarditis. Nach 12-tägiger biventrikulärer Kreislaufunterstützung war eine Entwöhnung vom Berlin Heart erfolgreich. Die Thrombozytenzahl sank in den Tagen vor Implantation des Berlin Heart unter schwerster Kreislaufdepression, hochdosierter Katecholamin­zufuhr und Reanimation weiter ab, um nach Wiederherstellung adäquater Kreislaufverhältnisse mittels Berlin Heart ohne Thrombozytensubstitution schrittweise auf normale Werte zu klettern. Die serielle Messung des Neuromarkers Protein-S-100 zeigt unter Kunstherzunterstützung altersentsprechend normale Werte.
• Abb.19: Sechs Monate altes Mädchen mit Kardiomyopathie eine Woche nach Implantation eines pulsatilen VAD mit 10-ml Pumpkammer.
• Abb.20: Dasselbe Kind zwei Wochen später, extubiert, enteral ernährt und ohne neurologische Defizite. Nach 30 Unterstützungstagen erfolgte die komplikationslose Herztransplantation.
• Abb. 21: Bradykinin- Kallikreinsystem, Gerinnungssystem, Komplementsystem und Fibrinolysesystem. Die roten Balken identifizieren Inhibierungsmöglichkeiten und Angriffspunkte für den C1-Inhibitor.