Stoll, Christian: Phänotypische Untersuchungen zur prognostischen Bedeutung Proliferations- und Apoptose-assoziierter Faktoren sowie der Expression von Adhäsionsmolekülen in Plattenepithelkarzinomen der Mundhöhle und des Oropharynx

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Kapitel 2. Patienten

2.1 Klinische Befunde und Therapieverfahren

In diese Studie wurden 107 Patienten einbezogen, die zwischen dem 01.01.1980 und dem 31.12.1990 in der Klinik und Poliklinik für Mund-Kiefer-Gesichtschirurgie der Ludwig-Maximilians-Universität München wegen eines primären, nicht verhornenden oder verhornenden Plattenepithelkarzinoms (ICD-O 8070/3 und 8071/3) [ 210 , 296 ] der Mundhöhle und des Oropharynx ausschließlich der Lippen (ICD-O C01-06 und C09-10, Tab. 1 ) [ 283 ] primär chirurgisch und kurativ intendiert therapiert worden waren. Die Indikation zur hier gewählten Therapieform war dabei aufgrund des klinischen Befundes unterstützt durch bildgebende Verfahren, insbesondere durch eine Sonographie des Mundbodens und des Halses, eine Röntgenuntersuchung der dem Tumor benachbarten knöchernen Strukturen und eine Computertomographie der Tumorregion und der ableitenden Lymphwege nach ausführlicher Aufklärung des Patienten und nach dessen Einverständnis gestellt worden. Als Ausschlußkriterien für die Studie dienten Hinweise auf Fernmetastasen in der präoperativen Diagnostik (M>0) durch eine klinische Befunderhebung, Röntgenthoraxuntersuchung, Oberbauchsonographie, Ganzkörperskelettszintigraphie und bei Metastasenverdacht durch weitergehende diagnostische Maßnahmen wie Röntgen-Zielaufnahmen, Computertomographie, Kernspintomographie und Punktion oder chirurgische Exploration verdächtiger Befunde oder ein positiver postoperativer mikro- oder makroskopischer Nachweis eines Residualtumors (R>0) [ 245 ].

Tab. 1: Lokalisationen der untersuchten primären Plattenepithelkarzinome.

Tumorlokalisation

ICD-O

Anzahl

 

Anteil

Mundbodenschleimhaut anterior

C04.0

27

 

25,2%

Mundbodenschleimhaut lateral

C04.1

35

 

32,7%

Zungenschleimhaut

C01, C02

17

 

15,9%

Gingiva oder Mukosa im Unterkieferbereich

C03.1

12

 

11,2%

Schleimhaut im Oropharynx

C09, C10

10

 

9,3%

Wangenschleimhaut

C06

3

 

2,8%

Gingiva oder Mukosa im Oberkieferbereich

C03.0, C05

3

 

2,8%

Summe

 

107

 

100,0%

Abb. 12: Altersverteilung der 107 untersuchten Patienten aufgeschlüsselt nach dem Geschlecht zum Zeitpunkt ihrer primären Operation.


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24 Patienten (22,4%) waren weiblich und 83 männlich (77,6%, Verhältnis = 1:3,46, Abb. 12 ). Das durchschnittliche Alter der Patienten zum Operationszeitpunkt betrug 56,5 Jahre, der Median 56,3 Jahre. Der jüngste Patient war 35,5 Jahre und die älteste Patientin 86,9 Jahre alt. Die Altersverteilung der männlichen (Shapiro-Wilk Test: W=0,98, p=0,37) [ 232 ] und weiblichen Patienten (W=0,93, p=0,11) war nicht signifikant von einer Gaußschen Normalverteilung zu unterscheiden ( Abb. 12 ). Die weiblichen Patienten (Mittelwert = 61,7 Jahre) waren signifikant älter als die männlichen (Mittelwert = 55,0 Jahre, Students t-Test für unverbundene Stichproben: p<0,01). Von 89 Patienten, bei denen eine für diesen Gesichtspunkt gesicherte Anamneseerhebung vorlag, gaben 63 (70,8%) einen regelmäßigen Tabak- und Alkoholkonsum an. 18 Patienten (20,2%) erklärten zwar Tabak geraucht, aber nicht regelmäßig alkoholische Getränke konsumiert zu haben. Die umgekehrte Angabe machten mit 4 Patienten (4,5%) ebenso viele wie die, die sowohl einen Alkohol- als auch einen Tabakabusus verneinten. Als Alkoholabusus wurde hierbei der regelmäßige, tägliche Konsum von mindestens 1 l Bier, 0,5 l Wein oder hochprozentigen alkoholischen Getränken angesehen. Tabakabusus wurde angenommen, wenn der Patient angab, mindestens 10 Zigaretten pro Tag oder entsprechende Mengen von Tabakerzeugnissen anderer Art zu rauchen. Raucher (Mittelwert = 54,1 Jahre) waren zum Operationszeitpunkt signifikant jünger als Nichtraucher (Mittelwert = 68,4 Jahre, Students t-Test für unverbundene Stichproben: p<0,01, Abb. 13 ). Bei den Männern war der Anteil an Rauchern (69 Raucher/3 Nichtraucher) signifikant höher als bei den Frauen (12 Raucher/5 Nichtraucher, Chi-Quadrat-Test: p<0,01). Ebenso tranken die männlichen Patienten häufiger Alkohol (59 Alkoholabusus/13 kein Alkoholabusus) als die weiblichen (8 Alkoholabusus/9 kein Alkoholabusus, Chi-Quadrat-Test: p<0,01).

Abb. 13: Altersverteilung zum Zeitpunkt der primären Operation aufgeschlüsselt nach Tabakabusus für die 89 Patienten, für die eine gesicherte Anamneseerhebung für diesen Gesichtspunkt vorlag.

Das Therapiekonzept der Klinik sah als primäre operative Maßnahme eine radikale Tumorresektion mit einem Sicherheitsabstand von 1,5 cm im gesunden Gewebe, gegebenenfalls unter Mitnahme des benachbarten Knochens vor. Bei Infiltration des Unterkieferknochens durch den Tumor wurde eine Unterkieferkontinuitätsresektion mit Überbrückung des Defektes durch eine Unterkieferrekonstruktionsplatte vorgenommen. Die Ausräumung der ableitenden Lymphwege erfolgte durch suprahyoidale Blockausräumung unter Einbeziehung des Trigonum caroticum und/oder modifizierte radikale Neck dissection [ 19 ], wobei im Unterschied zur klassisch radikalen Neck dissection das Platysma und der Nervus accessorius bei ausreichendem Sicherheitsabstand zum Tumorgewebe geschont wurden [ 219 ]. Gemäß dem weiteren Therapiekonzept der Klinik wurde bei Nachweis von Lymphknotenmetastasen in den Resektaten (pN>0) eine Radiotherapie mit Co-60 im Tumorgebiet und im Bereich der ableitenden Lymphwege mit einer Dosis von 60 bis 66 Gy durchgeführt.


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2.2 Tumornachsorge

Die Nachkontrolluntersuchungen der Patienten erfolgten nach Entlassung aus der stationären Behandlung zunächst ambulant in kürzeren Abständen je nach den Erfordernissen der Wundheilung. Anschließend wurden die Patienten im Rahmen der Tumornachsorge halbjährlich in den ersten zwei postoperativen Jahren, jährlich in den folgenden drei Jahren und anschließend bei Interesse des Patienten zweijährlich zur Tumorsprechstunde einbestellt. Routinemäßig wurden hierbei eine klinische Untersuchung, eine Laboruntersuchung (Blutbild, Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit nach ein und zwei Stunden sowie Bestimmung der alkalischen Phosphatase, der Gammaglutamyltransferase, der Laktatdehydrogenase, des carcinoembryonalen Antigens und des Squamous-Cell-Carcinoma-Antigens im Serum), eine Röntgenuntersuchung des Tumorgebietes und des Thorax sowie eine Sonographie des Mundbodens und des Halses durchgeführt.

Abb. 14: Überleben und Rezidiv-freies Überleben der Patienten in Abhängigkeit von der Tumorlokalisation: MB ant = Mundbodenschleimhaut anterior; MB lat = Mundbodenschleimhaut lateral; OK = Gingiva oder Mukosa im Oberkieferbereich; Oroph = Schleimhaut im Oropharynx; UK = Gingiva oder Mukosa im Unterkieferbereich; Wange = Wangenschleimhaut; Zunge = Zungenschleimhaut.

Bei Verdacht auf ein Tumorrezidiv oder einen Zweittumor folgten eine weitergehende Diagnostik und Therapie, die in dieser Studie nicht berücksichtigt wurden. Ausgewertet wurde lediglich der Zeitpunkt des erstmaligen Erkennens eines histologisch gesicherten Tumorrezidivs und der Zeitpunkt des Todes des Patienten unbeeinflußt durch Tumorabhängigkeit oder Tumorunabhängigkeit des Todes. Der Beobachtungszeitraum zur Erhebung der posttherapeutischen Ergebnisse erstreckte sich bis zum 31.12.1996. Bis zu diesem Zeitpunkt waren 56 der 107 Patienten (52,3%) verstorben. Bei den anderen 51 Patienten (47,7%), die entweder noch lebten


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und sich noch in der Tumornachsorge befanden oder die aus der Tumornachsorge ausgeschieden waren, bevor das Todesereignis bekannt geworden war, betrug die Nachbeobachtungszeit im Durchschnitt 6,4 Jahre mit einem Minimum von 2,9 Jahren, einem Median von 5,9 Jahren und einem Maximum von 15,3 Jahren. Sowohl die Überlebenszeit als auch die Rezidiv-freie Überlebenszeit der Patienten nach Kaplan und Meier (Abschnitt 3.4 ) waren tendenziell von der Tumorlokalisation abhängig ( Abb. 14 ): So zeigten Patienten mit Karzinomen im lateralen Mundbodenbereich und im Oropharynx einen besonders schlechten Verlauf, während Patienten mit einem Tumor in der Gingiva oder Mukosa des Unterkiefers und im anterioren Mundbodenbereich eine tendenziell bessere Prognose als die übrigen Patienten hatten. Statistisch signifikant waren diese Unterschiede jedoch nicht.


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2.3 Pathoanatomische Befunde

2.3.1 Staging

Abb. 15: TNM-Klassifikation (Staging) der Primärtumoren und der regionären Lymphknoten.

Abb. 16: Die Tumorgröße und -infiltration zeigte einen signifikanten Einfluß auf das Überleben (p<0,01) und Rezidiv-freie Überleben (p<0,03) der Patienten (Kaplan-Meier).

Die Primärtumoren der Patienten wurden postoperativ gemäß der TNM-Klassifikation maligner Tumoren im Bereich der Mundhöhle und des Oropharynx (ICD-O C01-06 und C09-10) [ 245 , 283 ] eingeteilt ( Abb. 15 ). Über die Hälfte der Tumoren war dabei der Klasse pT1 (Tumordurchmesser bis 2 cm ohne Infiltration von Nachbarstrukturen) zuzuordnen. Der Rest entsprach


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überwiegend pT2 (Tumordurchmesser über 2 cm und bis 4 cm ohne Infiltration von Nachbarstrukturen) und pT4 (Infiltration von Nachbarstrukturen wie Skelettmuskulatur der Zunge, Kieferhöhle, Haut oder durch kortikalen Knochen). Tumoren der Kategorie pT3 (Tumordurchmesser über 4 cm ohne Infiltration von Nachbarstrukturen) waren bei den anatomischen Größenverhältnissen in der Mundhöhle und im Oropharynx seltener.

Regionäre Lymphknotenmetastasen waren bei dem überwiegenden Anteil der Patienten nicht nachweisbar (pN0, Abb. 15 ) [ 245 ]. Ansonsten gelang der Nachweis von solitären ipsilateralen Lymphknotenmetastasen mit einem Durchmesser bis zu 3 cm (pN1), multiplen ipsilateralen Lymphknotenmetastasen mit einem Durchmesser bis zu 6 cm (pN2b) und von kontralateralen oder bilateralen Lymphknotenmetastasen mit einem Durchmesser bis zu 6 cm (pN2c). Solitäre ipsilaterale Lymphknotenmetastasen mit einem Durchmesser von über 3 cm und bis zu 6 cm (pN2a) und Lymphknotenmetastasen mit einem Durchmesser von über 6 cm (pN3) wurden in keinem Fall gefunden.

Sowohl die Tumorgröße und -infiltration pT als auch die Lymphknotenmetastasierung pN zeigten bei den untersuchten Patienten einen signifikanten Einfluß auf das Überleben ( Abb. 16 und Abb. 17 , pT: p<0,01, pN: p<0,001) und Rezidiv-freie Überleben (pT: p<0,03, pN: p<0,001) nach Kaplan und Meier (Abschnitt 3.4 ).

Abb. 17: Die Lymphknotenmetastasierung zeigte einen signifikanten Einfluß auf das Überleben (p<0,001) und Rezidiv-freie Überleben (p<0,001) der Patienten (Kaplan-Meier).


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2.3.2 Grading

Abb. 18: Histopathologisches Grading der Primärtumoren.

Abb. 19: Das histopathologische Grading zeigte einen signifikanten Einfluß auf das Überleben (p<0,01) und Rezidiv-freie Überleben (p<0,02) der Patienten (Kaplan-Meier).

Beim histopathologischen Grading wurden die meisten Tumoren als mäßig differenziert (G2, Epithelperlen selten, wenig deutliche Keratinisierung von Einzelzellen, seltenes Vorkommen von Interzellularbrücken, 2-4 Mitosen pro Gesichtsfeld bei starker Vergrößerung mit gelegentlichen atypischen Mitosen, mäßige Zell- und Kernpleomorphie, vielkernige Riesenzellen selten) eingestuft ( Abb. 18 ) [ 210 , 245 ]. Gut oder hoch differenzierte Tumoren (G1, zahlreiche Epithelperlen, erhebliche Keratinisierung der Zellen mit Interzellularbrücken, weniger als 2 Mitosen pro Ge


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sichtsfeld bei starker Vergrößerung, atypische Mitosen und vielkernige Riesenzellen sehr selten, minimale Zell- und Kernpleomorphie) und schlecht oder gering differenzierte Tumoren (G3, Epithelperlen selten oder fehlend, fast keine Keratinisierung der Zellen und keine Interzellularbrücken, mehr als 4 Mitosen pro Gesichtsfeld bei starker Vergrößerung mit zahlreichen atypischen Mitosen, deutliche Zell- und Kernpleomorphie, zahlreiche vielkernige Riesenzellen) waren deutlich seltener, undifferenzierte Tumoren (G4) gar nicht vorhanden. Das histopathologische Grading zeigte einen signifikanten Einfluß sowohl auf das Überleben ( Abb. 19 , p<0,01) als auch auf das Rezidiv-freie Überleben (p<0,02) der Patienten nach Kaplan und Meier (Abschnitt 3.4 ).

2.3.3 Stadieneinteilung

Abb. 20: Eingruppierung der Patienten in Tumorstadien.

Aus der TNM-Klassifikation ergab sich eine Zuordnung der Patienten zu Tumorstadien ( Abb. 20 ) [ 245 ]. Die Patienten mit den pT1-Tumoren ohne Lymphknotenmetastasen (pN0) waren dabei dem Stadium I, Patienten mit pT2-Tumoren ohne Lymphknotenmetastasen (pN0) dem Stadium II, Patienten mit pT3-Tumoren ohne Lymphknotenmetastasen (pN0) oder pT1-, pT2- oder pT3-Tumoren mit einem Lymphknotenstatus pN1 dem Stadium III und Patienten mit pT4-Tumoren oder Tumoren mit pN2b- oder pN2c-Lymphknotenmetastasen dem Stadium IVa zuzuordnen. Das Stadium IVb (Lymphknotenstatus pN3) war ebenso wie das definitionsgemäß ausgeschlossene Stadium IVc (Vorliegen von Fernmetastasen = M1) nicht vertreten. Die Stadieneinteilung der Tumoren zeigte einen signifikanten Einfluß sowohl auf das Überleben ( Abb. 21 , p<0,001) als auch auf das Rezidiv-freie Überleben (p<0,001) der Patienten nach Kaplan und Meier (Abschnitt 3.4 ).

2.3.4 Dysplasiegrade im Epithel

Bei 93 Patienten war in den Präparaten der Primärtumoren zusätzlich Mundschleimhautepithel außerhalb des infiltrierend wachsenden Tumorgewebes miterfaßt worden. In über der Hälfte der Fälle waren hier keine Dysplasien erkennbar (Grad 0, intaktes Plattenepithel der Schleimhaut, Abb. 22 ) [ 210 ]. In den anderen Fällen waren leichte oder geringe Dysplasien (Grad 1, Verbreiterung der Basalzellschicht = Basalzellenhyperplasie, intakte Schichtung der oberen Zellagen, geringgradige Zell- und Kernpolymorphie), mäßige oder mittelgradige Dysplasien (Grad 2, Übergreifen der vermehrten Basalzellen auf die mittlere Epithelschicht, deutliche Zell- und Kernpolymorphie, Mitosen und auch einzelne atypische Kernteilungsfiguren in der basalen und mittleren Zellschicht) und schwere oder hochgradige Dysplasien (Grad 3, Epithelschichtung fast völlig aufgehoben, nur die oberflächliche Zellschicht noch etwas abgeflacht, ausgeprägte Zell- und Kernpolymorphie, zahlreiche typische und atypische Mitosen im gesamten Epithel) zu beobachten. Die Übergänge von der schweren oder hochgradigen Dysplasie zum Carcinoma in situ, das sich vom eigentlichen Karzinom nur durch das fehlende invasive Wachstum bei intakter Basalmembran unterscheidet, sind hierbei fließend ( Abb. 8 ).


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Abb. 21: Die Eingruppierung der Patienten in Tumorstadien zeigte einen signifikanten Einfluß auf das Überleben (p<0,001) und Rezidiv-freie Überleben (p<0,001) der Patienten (Kaplan-Meier).

Abb. 22: Maximale Dysplasiegrade im Epithel außerhalb des infiltrierend wachsenden Tumorgewebes bei den 93 Patienten, bei denen entsprechendes Epithel in den Präparaten miterfaßt war.


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Tue Apr 3 17:33:46 2001