Stroszczynski, Christian: Einsatz der Magnetresonanztomographie zur Laser-induzierten Thermotherapie Anwendungsgebiete Optimierung der Prozess- und Erfolgskontrolle

53

Kapitel 4. Prozesskontrolle

4.1 Tierexperimente zur Magnetresonanzthermometrie


Die MRT-Prozesskontrolle bei der klinischen Anwendung der LITT bei Lebertumoren und Knochentumoren erfolgt in unserer Klinik derzeit anhand der qualitativen Auswertung T1-w Gradientenechosequenzen (thermoFLASH). Diese wurde auch in dem vorangegangen Experiment (Kapitel 3) verwendet (Abbildung 15).

Abbildung 15: Thermoeffekt während der LITT des Pankreas.
Kontinuierlicher Abfall der Signalintensität während der LITT auf der T1-w Gradientenechosequenz (thermoFLASH). Der Pfeil markiert eine Fehlregistrierung aufgrund eines Bewegungsartefakts. VP: Vena portae, VC: Vena cava.


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Zur exakteren Planung und Durchführung thermischer Interventionen, insbesondere bei enger topographischen Beziehung zu kritischen Strukturen (z.B. anliegendes Duodenum bei der Pankreas-LITT) wäre die quantitative Bestimmung der Temperaturverteilung (Magnetresonanzthermometrie (MRTh)) wünschenswert. Ziele dieses Teilprojektes waren:

4.1.1 Material und Methoden


Kalibrierung der thermoFLASH mittels invasiver Temperaturmessung

Bei zwei Versuchstieren (weibliche Hausschweine, 28.4 kg und 34.2 kg) erfolgte nach Intubation in Vollnarkose eine mediane Laparotomie und Freilegung des Pankreas. Auf das Pankreas wurde eine 10 mm breite, nicht MR-signalgebende Plexiglasscheibe mit zwei zentralen Bohrlöchern (Abstand 0.8 cm) gelegt (siehe ). Unter Sicht wurden zwei thermostabile 5 F Katheter (Fa. Somatex, Berlin, Deutschland) jeweils 2 - 3 cm tief in das Pankreas eingeführt.


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Abbildung 14: Skizze des Versuchsaufbaus

Nach Verschluß des Abdomens mittels Bauchnaht wurde das Tier in die MRT Einheit transportiert. Die LITT wurde mit dem Nd-YAG-Laser (Medilas Fiberton 5100, Dornier Med Tech, Wessling, D) bei 5 - 6 W Leistung über 15 Minuten durchgeführt. Parallel zum Laser-Applikator wurde jeweils in einen Katheter die fluorooptische Temperatursonde (Luxtron MPM, Mountain View, CA) eingeführt. Die MR-Messungen wurden in einem 1,5 T MR-Tomographen (Magnetom 63 SP, Siemens, Erlangen, D) durchgeführt.


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Dabei wurde die in dem vorangegangenem Kapitel (3.1.2.) vorbeschriebene Gradientenechosequenz mit überwiegendem T1-Effekt (thermoFLASH; TR/TE: 102/8, Flipwinkel: 70°, Schichdicke: 5 mm, Akquisitionszeit: 17 Sekunden, Matrix: 128 x 256, FOV: (200 mm - 250 mm)2) zur qualitativen ildung der Temperaturverteilung verwendet. Die Messung wurde direkt vor der LITT und repetitiv während der LITT durchgeführt (Abbildung 16). Wegen der Störung der fluorooptischen Temperaturmessung wurde der Laserbetrieb zur invasiven Thermometrie kurzzeitig (4 s) unterbrochen. Diese direkten Temperaturmessungen wurden mit den Akquisitionen der thermoFLASH Sequenz so koordiniert, dass die auf den Thermoeffekt empfindliche Mitte des k-Raumes während der direkten Temperaturmessung abgetastet wurde.


Nach Festlegung einer 4 Pixel umfassenden Region-of-Interest (ROI) über der Spitze der Thermosonde durch zwei Radiologen im Konsens erfolgte die Messung der Signalintensität (SI) auf den einzelnen Aufnahmen an der Auswertungskonsole. Mittels einer linearen Regressionsanalyse wurden die relativen Temperaturdifferenzen (DT) zum Zeitpunkt der Messung mit dem relativen Signalintensitätsabfall (DSI) verglichen.


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Abbildung 16

Abb. 16a: T1-w Bild vor Beginn der Laseranwendung. Der Laser-applikator (großer Pfeil sowie die Temperatursonde (kleiner Pfeil) sind als hypointense Linien im Pankreas erkennbar.

Abb. 16b: Verlauf der im Pankreas fluoroptisch gemessenen Temperatur. Für den Vergleich mit den MRTh-Messungen wurde jeweils über den schnellen Abfall der direkt gemessenen Tempera-turen gemittelt. Nach Beendi-gung der LITT über 15 Minuten erfolgte der charakteristische Temperaturabfall bis auf den Ausgangswert von 37° C.


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Vergleich der Thermometrie-Methoden

Für den Vergleich der verschiedenen Thermometrie-Methoden (T1, PRF, CD) zu unterschiedlichen Echoauslesezeiten wurde eine schnelle gespoilte Doppelt-Gradientenecho-Sequenz (FSDGE) mit TE1/TE2 = 4/10 ms in einem Mehrschichten-Modus (TR: abhängig von der Schichtenzahl, Flipwinkel: abhängig von TR, Akquisitionszeit: 15 Sekunden, Matrix: 128 x 256, FOV: (200 mm - 250 mm)2) eingesetzt.


Die Messung der FSDGE wurde zunächst während der LITT an einem ex vivo- Präparat (mit invasiver Temperaturmessung zur Kalibrierung) und anschließend bei 5 Versuchstieren durchgeführt (darunter 2 Tiere mit invasiver Temperaturmessung zur Kalibrierung). Die FSDGE wurde alternierend zu der beschriebenen thermoFLASH akquiriert.


Die Daten der MRT wurden im Dicom-Format auf eine Sun-Workstation überspielt, die farbkodierten zweidimensionalen Abbildungen (Temperatur-Maps) wurden pixelbasiert über eine eigene Software berechnet.


Aus den beiden Gradientenechos der FSDGE-Sequenz wurden 3 Temperaturindikatoren bei jeweils 2 Echozeiten (insgesamt 6 Messungen) ausgewertet:


Die T1-gewichtete Signalabnahme DSI (T1w04, T1w10).

Die chemische Verschiebung der Protonenresonanzfrequenz (PRF04, PRF10).

Die komplexe Differenz (CD04, CD10).


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4.1.2 Ergebnisse

Kalibrierung mittels invasiver Temperaturmessung

Während der LITT des Pankreas in vivo zeigte sich ein kontinuierlicher Abfall der Signalintensität um den Laserkatheter auf den einzelnen T1-w Abbildungen. Für die Kalibrierung der thermosensitiven Sequenzen wurde die Differenz der Signalintensität der Region-of-interest (ROI) im Bereich der Temperatursonde der einzelnen Messungen (thermoFLASH, T1w04, T1w10) zwischen den Basisaufnahmen vor Beginn der LITT (bei 37°C) und während der Laserung mit den invasiv gemessenen Temperaturen verglichen (Abbildung 17).


Abbildung 17: Vergleich der Empfindlichkeit der verschiedenen T1-w Messungen.
Vergleich des prozentualen Signalintensitätsabfalls (DSI) der drei T1-Wichtungen (themoFLASH, T1w04, T1w10) mit der invasiv gemessenen Temperaturdifferenz. Die lineare Regressionsanalyse zeigt, dass der Temperaturkalibrierfaktor DSI/DT für die thermoFLASH höher ist als T1w04 und T1w10, d.h. dass die thermoFLASH am sensitivsten Temperaturänderungen erfaßt.


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Alle drei T1-w Aufnahmen zeigten einen annähernd linearen Signalintensitätsabfall mit steigenden Temperaturwerten. Der Korrelationskoeffizient der einzelnen Sequenzen betrug r = 0.90 für die thermoFLASH Sequenz (T1w04: r = 0.88, T1w10: r = 0.91). Die höchste gemessene Temperaturdifferenz zur Körperkerntemperatur betrug 32° C, einer tatsächlichen Temperatur von 69°C entsprechend. Als Maß für die Empfindlichkeit der Sequenz wurde die Steigung der linearen Regressionsanalyse bestimmt (Regressionsgeradenanstiegs DSI/DT = Temperatur-Kalibrierfaktor, -Koeffizient oder -Empfindlichkeit), hier betrug DSI/DT: -1.72 %/°C für die themoFLASH Sequenz (T1w04:-0.64 %/°C, T1w10:-1.36 %/°C).


Anfertigung thermometrischer Abbildungen (Maps)

Für die Generierung der thermometrischen Abbildungen (Maps) wurden ausschließlich die Daten der gespoilte Doppelt-Gradientenecho-Sequenz (FSDGE) verwendet. Bei dem zunächst erfolgten ex-vivo Vergleich der in dieser Studie eingesetzten Methoden zur Magnetresonanzthermometrie (MRTh) (T1-Methode (T1), Protonenresonanzfrequenz (PRF) und die Bestimmung der komplexen Differenz (CD)) zeigte sich erwartungsgemäß, dass die T1-Methode anfälliger gegenüber dem Bildrauschen war als die PRF oder die CD (Abbildung 18).


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Abbildung 18

Mapping der Temperaturverteilung (ex vivo-Versuch)

Abb. 18a: Diese MAPS wurden generiert nach Kalibrierung der verschiedenen MRTh -Methoden (T1-Methode, Protonenresonanzfrequenz (PRF) und komplexe Differenz (CD)). Das linke Bild zeigt den Versuchsaufbau der Kalibrierung. Nach kontinuierlicher Applikation von 5 Watt über 10 Minuten ex vivo müßte eine ideale MR Thermometrie halb-elliptische Isothermen (hier als gelbe und grüne Linie skizziert) zeigen. Für die T1w, PRF und CD sind von links nach rechts die berechneten Isothermen für ?T von 20°C (innen gelegen) und 30°C (außen gelegen) dargestellt. Die Kalibrierung erfolgte mit den aus den einzelnen ROI´s ermittelten Temperaturkalibrierfaktoren (DSI/DT), die für jede der Methoden die engste Korrelation mit dem fluoroptisch gemessenen Temperaturverlauf aufwiesen. In Kenntnis der idealen (halb-elliptischen) Form der Isothermen um der Laserkatheter (linkes Bild) zeigen diese Aufnahmen, dass die T1-Methode die reale Temperaturverteilung ungenauer abbildet als die PRF und die CD.


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Fortsetzung Abbildung 18

Abb. 18b: Hier wurden die Isolinien des Korrelationskoeffizienten r = 0.9 mit dem Temperatur-Kalibrierfaktor (Regressionsgeradenabfall DSI/DT) überlagert. Es ergibt sich eine auf den Laserapplikator bezogene Symmetrie sowohl bei der DSI/DT-Verteilung als auch bei den r-Isolinien. Anhand der r-Isolinien läßt sich ebenfalls die Robustheit der Methoden gegenüber dem Rauschen zeigen. Auch hier zeigt sich die erhöhte Anfälligkeit der T1-Methode: Es gibt nur kleine Bereiche, die enger als mit r = 0,9 mit dem fluorooptisch gemessenen zeitlichen Temperaturverlauf korrelieren. Bei der PRF-Methode, und noch ausgeprägter bei der CD-Methode, sind die Areale mit dieser hohen Korrelation viel größer.

Bei der Anfertigung der Temperatur-Maps im Tierversuch ergaben sich eine Reihe von Bewegungsartefakten. Die durch die Atmung bedingten Bewegungsartefakte konnten durch das Ausschalten des Respirators bei den intubierten Versuchstieren während der Akquisitionszeit über 15 Sekunden weitestgehend eliminiert werden. Hingegen ergaben sich erhebliche Artefakte durch Darmperistaltik und Gefäßpulsationen, die in Abhängigkeit der Lokalisation des behandelten Areals klinisch relevant werden können (Abbildung 19).


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Abbildung 19

Erstellung von Temperatur-Maps (in-vivo- Versuch)

Abb. 19a: Morphologische Basis der sekundären Bildbearbeitung (bereits demonstrierte Lage des Laserapplikators (großer Pfeil) und der Temperatursonde (kleiner Pfeil)

Abb. 19b: Da invasiv nur punktuell die Temperaturmessung möglich ist, erfolgten Maps der Parameter der linearen Regression zwischen dem zeitlichen Verlauf der chemischen Verschiebung der PRF (TE=10ms) und dem fluoroptisch gemessenen Temperaturverlauf. Eine hohe Dichte mit Pixeln mit r < -0.9 (gelb und rot) besteht in der Region der Thermoablation


Der in der Protonenresonanzfrequenz in vivo bestimmte thermische Verschiebungskoeffizient im erhitzten Pankreasgewebe betrug -0.06 ppm/°C und war damit erheblich geringer als ex vivo (-0.10 ppm/°C).


Die T1-Methode war auch in den in vivo Versuchen anfälliger gegenüber Artefakten als die PRF und die CD. Hingegen ergab sich im Unterschied zu dem ex vivo Versuch, dass die PRF-Methode im Tierversuch robuster war als die CD-Bestimmung (Abbildung 20).


64

Abbildung 20: Vergleich der Robustheit der drei MRTh-Methoden.
Die Abbildung zeigt gleiche Ausschnitte aus den Maps des Regressionsgeradenanstiegs mit überlagerten Isolinien für einen Korrelationskoeffizienten r > 0,8 für die T1w10- (a), PRF10- (b) und CD10-Methoden. Die T1-w zeigt nur eine kleine Isolinie, einer schlechteren Korrelation entsprechend. Die Isolinie der PRF umfährt das größte Areal als Zeichen einer besseren Robustheit. Da die CD-Methode auf der Grundlage der Werte aus der PRF- und T1w-Methode basiert, besteht eine durch ihren T1w-Beitrag bedingte höhere Anfälligkeit gegenüber Fehlregistrierungen im Vergleich mit der PRF.


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Vergleich des Einflusses der Echozeit auf den Thermoeffekt

Mit der gespoilten Doppelt-Gradientenecho-Sequenz (FSDGE) wurden gleichzeitig Daten nach einer Echozeit von 4 ms und 10 ms registriert. Theoretisch müßte eine stärkere T1-Gewichtung (entsprechend einer kürzeren Echozeit) einen größeren Betrag der Änderung der Signalintensität bei der Gewebeehitzung ergeben. Diese Messungen ergaben jedoch, dass der Temperaturkoeffizient DSI/DT für T1w04 kleiner war als für T1w10. Dies ergab sich ebenso für die beiden PRF-Messungen (PRF04 und PFR10) sowie für die komplexe Differenz (CD04 und CD10). In Abbildung 21 ist dieses Phänomen exemplarisch für die T1-Methode dargestellt.

Abbildung 21: Abhängigkeit der Empfindlichkeit der T1-Methode für die Erfassung der Temperaturänderung von der Echozeit
Links: Verlauf des prozentualen Signalverlusts (signal change, DSI) in den T1-w Aufnahmen während der LITT über 15 Minuten. Die gelbe Linie kennzeichnet den Abbruch der LITT, die rote Linie den (punktuell) invasiv gemessenen Temperaturverlauf. Die blauen Linien zeigen den Signalverlust eines registrierten und eines nicht-registrierten Pixels auf den T1w04 Aufnahmen, die grünen Linien repräsentieren T1w10. DSI ist für T1w04 ist geringer als für T1w10, dies ergibt auch der Vergleich zwischen DSI und der Temperatur (rechts).


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Genauigkeit der einzelnen Meßmethoden

Um die Genauigkeit einzelnen Methoden zu evaluieren, wurde die Korrelation der Signalintensität der Volumenelemente ( Voxel-of interest, VOI), die der Temperatursonde am nächsten gelegen waren (n = 29), mit dem tatsächlichen Temperaturverlauf bestimmt.


Für die Fehlerbetrachtung erfolgte die Bestimmung des Korrelationskoeffizienten jeder einzelnen VOI in allen 6 Messungen (T1w04, T1w10, PRF04, PRF10, CD04, CD10) mit den invasiv gemessenen Temperaturwerten. Diese Fehlerbetrachtung läßt den möglichen systematischen Fehler der Mittelwertbildung über die fluoroptisch gemessenen zeitlichen Temperaturgradienten nach der jeweiligen Laserabschaltung außer acht. Die höchste Genauigkeit (ca. ±0,5°C) wurde mit der PRF10-Methode erzielt (Abbildung 22), während die PRF04-Methode eine Genauigkeit von ±2°C ergab (CD10:± 0.6°C, CD04:±1°C). Die Genauigkeit der T1-Methode war demgegenüber deutlich schlechter (T1w10: ±3.5°C, T1w04:±2.4°C).


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Abbildung 22: Berechnung der Genauigkeit der Methoden T1w, PRF und CD für die Thermometrie am Pankreas.
Diese Konvergenzdarstellung demonstriert die Güte der Korrelation des MR-Signals aller 29 Volumenelemente (VOI) der 6 verschiedenen Methoden zur MR-Thermometrie.(Y-Achse: Korrelationskoeffizient r, exakte Übereinstimmung bei r = 1 oder r = -1). Es fällt auf, dass mittels PRF10 und CD10 eine Reihe von VOI´s mit guter Korrelation (r>0,8 bzw r < -0.8) registriert wurden.


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Exemplarische Anwendung der PRF-Methode für die Thermometrie beim Pankreas


Anhand der vorangegangenen Ergebnisse ergab sich, dass von den 6 verschiedenen Abbildungen, die mit der gespoilte Doppelt-Gradientenecho-Sequenz (FSDGE) akquiriert wurden, die Protonenresonanzfrequenz bei einer Echozeit von 10 ms den spezifischen Anforderungen für die MR-Thermometrie am ehesten gerecht wurde.


Für die klinische Anwendung ist die Fusion mit konventionellen Abbildungen unentbehrlich, um eine Zuordnung der Farbkodierungen zu den betreffenden Organen bzw. Artefaktquellen zu erreichen.


Die folgende Abbildung 24 zeigt exemplarisch die Temperaturverteilung bei einem Versuchstier unter der Laser-induzierten Thermotherapie.


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Abbildung 24: Fusion des thermometrischen Maps mit einer konventionellen T1-w Gradientenechosequenz.
Die mittels der PRF-Methode bei einer Echozeit von 10 ms angefertigten Aufnahmen zeigen quantitativ die lokale Temperaturverteilung unter der Laserapplikation des Pankreasschwanz (großer Pfeil). Maximal wurden über 80°C erreicht (rot codierte Areale). Die anatomische Detailerkennbarkeit ist hingegen erheblich schlechter als auf den Einzelabbildungen. Zur besseren anatomischen Orientierung wurde deshalb die Farbabbildung mit einer T1-w Gradientenechosequenz fusioniert. Die kleinen Pfeile markieren Bewegungsartefakte des Darmes durch Peristaltik und Pulsationsartefakte entlang der Phasenkodierrichtung als mögliche Fehlerquellen der Thermometrie.


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4.1.3 Diskussion


Eine wichtige Option der Laser-induzierten Thermotherapie ist der Einsatz der MRT mit temperatursensitiver Sequenzen für die Prozesskontrolle. Während viele Arbeitsgruppen für die Prozesskontrolle thermischer Verfahren bereits temperatursensitive Sequenzen nutzen, besteht ein Bedarf für eine Validierung und Kalibrierung der eigentlichen MR Thermometrie (MRTh) für die quantitative Bestimmung der Temperatur unter “on-line“-Bedingungen. Für abdominelles Fettgewebe wurde für eine ähnliche Sequenz bereits eine Empfindlichkeit von 0.97%/°C in vivo gemessen (66).


Die in dieser Studie eingesetzte Gradientenechosequenz (thermoFLASH) wurde 1998 von Vogl und Mitarbeitern (169) für die LITT bei 15 Patienten mit Lebermetastasen mittels fluoroptischer Temperaturmessung geprüft. Hierbei wurde für ein relativ enges Temperaturintervall (37°C - 50°C) der mittlere prozentuale Signalabfall für diese Sequenz auf 67.5% ± 7.5% bei 50°C angegeben, demzufolge die Empfindlichkeit (DSI/DT) der Sequenz für die Leber ca. -2.5%/°C beträgt. Für das Pankreas betrug die Empfindlichkeit in dieser Studie -1.7%/°C für den Temperaturbereich zwischen 37°C - 69°C. Diese diskrete Abweichung kann durch die unterschiedlichen Bestimmungsmethoden (Wahl der ausgewerteten Pixel, anderer Temperaturbereich) oder durch eine differente Änderung der longitudinalen (T1)-Relaxationszeit im Pankreas im Vergleich zur Leber nach Erhitzung bedingt sein.


Die Wertigkeit einer in vivo Kalibrierung einer thermosensitiven Sequenz für das jeweilige Organ wurde auch in dieser Studie belegt: Hierbei variierte der thermische Verschiebungskoeffizient um den Faktor 2 im Vergleich mit dem ex vivo Versuch unter gleichen Bedingungen.


71

Ebenso ist es bemerkenswert, dass die Verkürzung der Echoausleseverzögerung in den Messungen zu einer Abnahme der Empfindlichkeit der Meßsequenz für die Abbildung kleiner Temperaturdifferenzen führte. Dies ist ein weiterer Beleg dafür, dass die Phänomene, die zu einem zwischen 37°C und 70° C in etwa linearen Thermoeffekt im Pankreas und anderen parenchymatösen Organen führen, komplexer Natur sind und sich von denen unterscheiden, die unter in vitro oder ex vivo Bedingungen auftreten.


Eine Reihe von Ursachen können für diese Diskrepanz herangezogen werden: Veränderungen der Relaxationszeiten des Gewebes aufgrund einer qualitativen und quantitativen Änderung des Anteiles an Blutbestandteilen in den Geweben, die Änderung der Perfusion unter hyperthermen Bedingungen, verändertes Partialvolumen der einzelnen gelösten Gase in vivo und ex vivo und weitere Unterschiede ((6, 7, 69, 72, 183,).


Bei dem Versuch der Kalibrierung der Sequenzen in dieser Arbeit wurde ausschließlich mit einzelnen Kathetern und niedrigen Leistungen gearbeitet. Trotzdem wurden hier invasiv Temperaturen bis 69° C ermittelt.


Als Beleg für die Hypothese, dass mittels der auf der T1-Methode basierenden MR Thermometrie in vivo tatsächlich überwiegend die Temperatur-abhängige Änderung der longitudinalen Relaxationszeit erfaßt wird (in dem Temperaturbereich zwischen 37°C und 70°C), kann der in dieser Studie beobachtete reversible Abfall der Signalintensität (SI) während der LITT und die annähernde Normalisierung der SI des behandelten Pankreas nach Abbruch der LITT gewertet werden.


Einschränkend sollte erwähnt werden, dass bei der fluoroptischen Messung für den Vergleich mit den MRTh-Messungen jeweils über den schnellen Abfall der direkt gemessenen Temperaturen gemittelt wird.


72

Die Bestimmungsmethode stellt aufgrund steiler temporaler Temperaturgradienten eine mögliche systematische Fehlerquelle über mehrere Grad Celsius dar.


Bei der LITT mit intern gespülten Kathetern (“Powerapplikatoren“) treten um den Katheter höhere Temperaturen als 70°C auf. Hierbei beobachtet man auch verstärkt Siedephänomene (kleine Gasbläschen in der Untersuchungsregion), die synergistisch zu den direkt temperaturabhängigen Änderungen der SI wirken.


Für eine annähernd adäquate Abbildung der tatsächlichen Temperaturverteilung während der LITT bei Temperaturen > 70° C spricht das Ergebnis der Prozessbeobachtung an den 15 Versuchstieren im Kapitel 3 dieser Schrift: So ergab sich auf den postinterventionellen diagnostischen FLASH-Aufnahmen, die nach Abklingen des Thermoeffektes angefertigt wurden, nur ein geringer und nicht signifikanter Unterschied der SI der behandelten Areale im Vergleich zum gesunden, nicht mittels LITT behandelten Pankreas (CNR: 1.1 ± 1.5 (MW± SD) ).


Dies spricht dafür, dass auch in Temperaturbereichen zwischen 70 - 100 °C keine wesentlichen Störgrößen in Bezug auf die Thermometrie durch Gewebealteration auftreten und dass auch in diesem Bereich eine akzeptable Korrelation zwischen der SI und der erreichten Temperaturspitzen besteht. Eine Evaluation der thermosensitiven Sequenzen für die Präzision in der Darstellung unerwünscht hoher Temperaturen > 90 ° C ist allerdings mittels der fluoroptischen Methode aufgrund der Thermoinstabilität der Sonde nicht durchführbar.


In letzter Zeit wurden auch spektroskopische Methoden evaluiert, die auf die temperaturabhängige Ausprägung der chemischen Verschiebung der Spektren basieren. Vorteile gegenüber den anderen Methode bestehen vor allem hinsichtlich der geringeren Empfindlichkeit der Spektroskopie hinsichtlich der verschiedenen Artefaktquellen.


73

Während die Resonanzverschiebung von Wasser mit 0.01 ppm/°C zu diskret ist für eine direkte in vivo- Spektroskopie der Temperaturverteilung, beträgt die Resonanzverschiebung einiger Metall-oder Lanthanide-Chelatkomplexe zwischen 0.12 - 1.4 ppm/°C (57, 179).


Erste Versuche mit dem paramagnetischen Komplex Pr[MOE-DO3A] mit einem zentralen Praseodym-Atom ergaben eine ausreichende Stabilität der Bindung, so dass die Erprobung dieses “Thermokontrastmittels“ im Tierexperiment möglich wäre. In vitro wurde bereits eine zweidimensionale Abbildung der Temperaturverteilung in einem Temperaturbereich zwischen 29-45°C mit einem Messfehler von ± 0.2° C realisiert (57).


Der Nachteil der spektroskopischen Methode hinsichtlich der limitierten räumlichen Auflösung könnte in Zukunft durch höhere Feldstärken, z. B. mit den neuen 3 Tesla Tomographen, kompensiert werden. Eine Evaluation des Kontrastmittels in vivo ist jedoch bisher nicht erfolgt.


74

4.1.4 Ausblick

Nachfolgend sollen die faszinierenden Möglichkeiten aufgelistet werden, die zu einer Verbesserung der Präzision temperatursensitiver Sequenzen für diese Fragestellung in naher Zukunft beitragen könnten:


75

4.2 Klinische Evaluation der sonographischen Prozesskontrolle


Die Computertomographie wird derzeit aufgrund des hohen Kontrastes und der Übersichtlichkeit bevorzugt zur Platzierung der Laserapplikatoren eingesetzt, allerdings ist diese röntgenologische Methode nicht geeignet, die Thermoeffekte während der LITT präzise abzubilden. Ziel dieses Teilprojektes war die Evaluation der Möglichkeiten und Limitationen der Sonographie zur Prozesskontrolle bei der Laser-induzierten Thermotherapie (LITT) von malignen Lebertumoren als additives, primär kostengünstiges Verfahren einer CT-gestützten LITT.

4.2.1 Material und Methoden

Patienten

Insgesamt wurden 18 Patienten (44 -81 Jahre, Median: 65 Jahre) mit malignen Neoplasien der Leber nach folgendem Schema behandelt: Präinterventionell wurden alle Patienten sonographisch im B-Modus untersucht. In allen Fällen waren die Leberläsionen vor der Intervention sonographisch abgrenzbar. Anschließend erfolgte die CT-gestützte Platzierung der Applikatoren und die sonographische Überprüfung der Lage der Applikatoren. Während der Laseranwendung wurde eine sonographische Prozessbeobachtung durchgeführt. Anschließend wurde eine kontrastmittelgestützte CT zur unmittelbaren, orientierenden Erfolgskontrolle akquiriert. Bei allen Patienten wurde innerhalb von 48 h postinterventionell die induzierte Nekrose mittels kontrastmittelgestützter MRT bestimmt (Goldstandard) und mit den Ergebnissen der sonographischen Prozessbeobachtung korreliert. Bei allen Patienten lag ein ausschließlich hepatisches Rezidiv einer Karzinomerkrankung vor (Tabelle 5). Insgesamt wurden 34 Läsionen behandelt (8 Patienten mit einer Leberläsion (LL), 5 Patienten mit zwei LL, 4 Patienten mit drei LL, ein Patient mit vier LL). Die Indikationsstellung zur LITT erfolgte im Rahmen eines interdisziplinären Konsils unter Beteiligung eines onkologischen Chirurgen und eines internistischen Onkologen.


76

Tabelle 5: Patientendaten

Pat.

Nr.

Alter (Jahre)

Geschlecht

Diagnose

Anzahl der Läsionen

Lokalisation

(Couinaud)

1

65

F

Kolorektales Karzinom

2

VI, VIII

2

72

M

Hepatozellulär. Ka. (HCC)

1

VII

3

78

F

Kolorektales Karzinom

1

IVA

4

62

M

Unklarer Primärtumor

2

III , V

5

44

F

Mammakarzinom

3

IVA, IVB, VIII

6

81

M

Kolorektales Karzinom

3

I, IV, VIII

7

55

F

Liposarkom

1

IVA

8

65

M

Kolorektales Karzinom

3

IV, V, VIII

9

68

M

HCC

2

IV, VII

10

67

M

Kolorektales Karzinom

1

IV

11

73

M

HCC

1

VIII

12

78

M

Kolorektales Karzinom

1

VI

13

57

M

Kolorektales Karzinom

4

V, VI, VII, VIII

14

54

F

Kolorektales Karzinom

2

II, IV

15

72

M

HCC

2

VI, VII

16

74

M

HCC

1

VIII

17

70

M

Kolorektales Karzinom

3

IV A, V, VIII

18

53

F

Kolorektales Karzinom

1

VII

CT-gestützte Platzierung der Laserkatheter

Nach Durchführung der Planungs-CT erfolgte die Wahl eines geeigneten Zugangsweges. Die Applikatoren wurden unter computertomographischer Kontrolle (Somatom Plus 4 oder Somatom Plus, beide Siemens, Erlangen, Deutschland) in Lokalanästhesie positioniert. Die Lage der Applikatoren wurde durch selektive Schichten und anschließende Sekundärrekonstruktionen (wahlweise coronar oder sagittal) sowie durch ein seitliches und anterior-posteriores Topogramm dokumentiert. Bei allen Interventionen wurde ein intern wassergekühlter 9F Applikator verwendet (Powerapplikator, Fa. Somatex, Berlin, Deutschland). In Abhängigkeit der Größe der fokalen Leberläsion (n = 34) wurden bis zu vier Applikatoren platziert (Läsionen bis zu 2,5 cm Durchmesser: 1-2 Applikatoren (n=22), Läsionen bis zu 4 cm Durchmesser: 3-4 Applikatoren (n=12)). Im Median betrug der Durchmesser der malignen Läsionen 2, 1 cm (0.7 cm - 4.0 cm). In Abhängigkeit der Größe der Läsion erfolgte die Wahl des Applikators unter Planung eines Sicherheitssaumes von 1 cm (3 - 4 cm Applikatorlänge, ggf. Pull-Back- Technik).


77

LITT unter sonographischer Prozeßbeobachtung

Nach Positionierung der Laserkatheter wurde die Lage der Laserapplikatoren sonographisch kontrolliert und ggf. repositioniert. Die Sonographie wurde mit einem 3.5 MHz- Schallkopf (Sonoline Elegra, Siemens, Erlangen, Deutschland oder EUB 405, Hitachi, Tokio) durchgeführt. Die Laser-Applikation erfolgte nach Einstellung einer repräsentativen Schicht unter kontinuierlicher B-Bild-Sonographie, neun Patienten wurden alternierend im Powerdopplermodus und im B-Modus untersucht.


Die Parameter im Dopplermodus wurden individuell eingestellt. Die Pulsrepetitionsfrequenz (PRF) betrug im Powerdopplermodus 4573 Hz, der Wandfilter 50 Hz. Die Eindringtiefe wurde auf die Lokalisation der Metastase optimiert. Die Dezibelzahl wurde vor Beginn der Laserung so gewählt, dass eben noch keine Flußsignale intraläsional detektiert wurden.


Die Auswertung erfolgte durch zwei Radiologen direkt während der Laser-Applikation. Die maximale Ausdehnung lotrecht zum Applikator, vorzugsweise in transversaler Schnittebene, wurde kontinuierlich während der LITT gemessen. Die LITT erfolgte mit bis zu vier Neodynium-YAG-Lasern im synchronen Betrieb (Medilas 5060-5100, Fa. Dornier, Germering, Deutschland). Die applizierte Energie betrug je Applikator 8,3 - 10 W / cm über 15 Minuten unter kontinuierlicher interner Wasserkühlung (Durchflussrate: 60 ml/min).


Prozesssteuerung

Bei guten Sonographiebedingungen (sonographisch abgrenzbarer Tumor, scharf demarkierter Thermoeffekt) wurden die Ergebnisse der B-Modus Untersuchung zur Prozesssteuerung berücksichtigt.


Nach der Laserung wurde die Region mittels der kontrastmittelgestützten CT (100 ml Ultravist 370 ®, Schering, Berlin) untersucht, bei Anzeichen für eine inkomplette Ablation erfolgten ggf. unmittelbar anschließend weitere Sitzungen nach Repositionierung.


78

Nach Beendigung der LITT und Entfernen der Applikatoren wurden in den Stichkanal 10 ml Lokalanästhetikum (Xylonest®) , 10 ml 95%iger Alkohol und 1-2 ml des Fibrinklebers (Tissucol®) injiziert.


Magnetresonanztomographie

Zum Ausschluss lokaler Komplikationen und zur Dokumentation der induzierten Nekrose in drei Ebenen wurde 1-2 Tage post interventionem die MRT an einem Hochfeldtomographen (Magnetom Expert, 1.0 T, Siemens, Erlangen, Deutschland) durchgeführt. Es erfolgte eine T1-gewichtete Gradientenechosequenz (FLASH, TR/TE 105/4.8, Flipwinkel 75°, Atemanhaltetechnik, Schichtdicke 5 mm) und eine T2-gewichtete Turbospinechosequenz (TR/TE 3729/99, Turbofaktor: 4, Schichtdicke 8 mm) in transversaler Orientierung. Nach Applikation des intravenösen Kontrastmittels Gd-DTPA (0.2 ml / kg KG Magnevist ®, Schering, Berlin, Deutschland) wurden die T1-gewichteten Sequenzen in drei Ebenen wiederholt. Den Goldstandard für die Ausdehnung der Ablationszone bildeten die T1-w kontrastmittelgestützten FLASH-Aufnahmen.


Statistik

Es wurde eine lineare Regressionsanalyse durchgeführt. Der Vergleich erfolgte zwischen (1.) dem maximalen Durchmesser der sonographisch dokumentierten Läsion lotrecht zu dem Verlauf der Applikatoren und (2.) dem Durchmesser der in der MRT dokumentierten thermisch induzierten Nekrose in gleicher Orientierung.


79

4.2.2 Ergebnisse


Kontrolle der Applikatoren

Die Lage der Applikatorspitze war im Regelfall sonographisch eindeutig lokalisierbar, in Zweifelsfällen erfolgte durch minimale Bewegung des Applikators die Zuordnung der Spitze. Bei zwei Patienten mit subkapsulär gelegenen Applikatoren wurden während der Intervention Dislokationen um 1.8 cm und um 2.6 cm in der Richtung der Punktion ermittelt, bedingt durch Atemexkursionen der Patienten. Hier erfolgte eine Repositionierung und Fixierung. Nach der Positionierung der Applikatoren in der CT waren 26/34 Läsionen (78%) sonographisch sichtbar, bei 8 Tumoren war die Läsion aufgrund der erschwerten Untersuchungsbedingungen (geringere Atemexkursion aufgrund liegender Applikatoren, Einbringung von Luft durch die Intervention) nicht sicher visualisiert. Hier erfolgte eine Lagekontrolle durch eine wiederholte CT und eine sonographische Prozesskontrolle in der berechneten Region (1.5 cm - 4.5 cm proximal der Katheterspitze) für die Einwirkung der Laserenergie.


B-Modus

Bei allen Patienten zeigte sich während der LITT ein scharf abgrenzbarer Temperatureffekt mit charakteristischer homogener Hyperechogenität (Abbildung 25).


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Abbildung 25

Zeitabhängige Entwicklung des thermalen Effektes

Abb. 25a: CT-gestützte Positionierung eines intern gekühlten 9 F Applikators in eine subkapsulär gelegene Filia eines Liposarkoms (Nr I). Für die simultane Behandlung einer weiteren Filia wurde ein weiterer Applikator (II) anguliert eingebracht.

Abb. 25b: Die transversale B-Bild Sonographie zeigte den Applikator in der Metastase positioniert (Start).
5 Minuten nach der kontinuierlichen Applikation von 30 W bestand ein echoarmer Rest (Pfeile).
Nach 15 Minuten erfolgte die Umwandlung der Echogenität (nun hyperechogener Thermoeffekt).

Abb. 25c: Die magnetresonanz-tomographische Erfolgskontrolle nach LITT (T1w FLASH) nach Kontrastmittelapplikation ergibt Zeichen einer vollständigen Ablation der Filia.



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Die maximale Ausdehnung wurde im Median nach 6.5 Minuten erreicht (3.3 - 7.8 min). Die maximale transversale Ausdehnung der echoreichen Läsionen betrug im Median 4,5 cm (3,5 - 6,8 cm) (Abbildung 26). Die Hyperechogenität persistierte bis zur Beendigung der LITT.


Problematisch für die komplette Erfassung des Thermoeffektes erwiesen sich die dorsalen Artefakte bei grösseren Läsionen. Trotz Variation der Lage des Schallkopfes wurde die Ausdehnung des Temperatureffektes nach hilär z.T. nicht erfasst. Eine inkomplette Ablation mit einem echoarmen Rest wurde bei 8 Tumoren (24%) nach initialer Applikation detektiert (Abbildung 27), es wurde in gleicher Sitzung eine Lagekorrektur des Applikators und weitere Laserung durchgeführt (Zurückziehen/ Vorschieben des Katheters n = 5, erneute Punktion n = 3).


Zwei mittels kontrastmittelgestützter Kontroll-CT unmittelbar post interventionem erfasste inkomplette Ablationen wurden sonographisch fälschlicherweise nicht erfasst. Hier erfolgte eine Reintervention.


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Abbildung 26: Abhängigkeit der Ausdehnung des Thermoeffektes von der Zeitdauer der Lasereinwirkung (Leistung 8.3 W - 10 W) über 15 min.


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Abbildung 27

Sonographische Dokumentation einer primär inkompletten Ablation nach LITT, nach Korrektur (Pullback-Technik) komplette Ablation.

Abb. 27a: CT-gestützte Einbringung des Katheters bei einer Lebermetastase eines kolorektalen Karzinoms im Segment 6.

Abb. 27b: Sonographische Prozess-kontrolle der LITT (transversale Orientierung, Applikatorspitze: schwarzer Pfeil). Nach erster Laserapplikation (10W / cm, 15 min) besteht ein sichelförmiger echoarmer Rest (weiße Pfeile).

Abb. 27c: Nach Zurückziehen des Applikators um 2 cm und erneuter LITT komplette Ablation der Metastase, dokumentiert in der Kontroll-MRT (Gd-DTPA-gestützte T1w-Aufnahme) 24 h post interventionem.


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Powerdoppler-Modus

Bei 8/9 Patienten, die im B-Modus und im Powerdoppler-Modus untersucht wurden, waren intraläsional während der LITT eindeutige Flußsignale vorhanden (Abbildung 28). Bei einem Patienten (Lokalrezidiv nach chirurgischer Enukleation einer Metastase nach Rektumkarzinom) wurden bei erheblichen Artefakten durch Clips im Randgebiet trotz eines im B-Modus abgrenzbaren Thermoeffektes keine Flußsignale intraläsional beobachtet.


Die Ausdehnung des in der Powerdopplersonographie abgebildeten Areals war stets kleiner als der hyperechogene Thermoeffekt im B-Modus. Der in der Powerdopplersonographie beobachtete Effekt war zeitabhängig und erreichte ein Plateau nach 5 Minuten. Nach dem Ausschalten des Lasers sistierten die Signale mit einer Latenz von wenigen Sekunden.


Erfassung von Komplikationen

Unter der LITT trat bei einem Patienten ein subkapsuläres Hämatom (1 cm Breite) auf, das sonographisch erkannt wurde. Ein intrahepatisches Hämatom wurde durch den hyperechogenen Thermoeffekt (4.7 cm Durchmesser) verdeckt und erst anschließend in der unmittelbar folgenden CT und MRT visualisiert.


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Abbildung 28

Abb. 28a: B-Bild-Sonographie mit hyperechogenem Thermoeffekt während der LITT (5 Minuten nach kontinuierlicher Applikation von 30 Watt).

Abb. 28b: Umschriebene Flusssignale in der Powerdopplersonographie, die auf die hyperechogene Zone begrenzt bleiben.


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Vergleich sonographischer Thermoeffekt mit der MRT

Der Vergleich der sonographischen Ausdehnung des Thermoeffektes mit dem Ausmaß der Nekrose in der MRT, die in den kontrastmittelgestützten T1-gewichteten Aufnahmen gemessen wurde, ist auf der Abbildung 29 dargestellt. Die lineare Regressionsanalyse ergab einen Korrelationskoeffizienten r = 0.85. Der Median der maximalen Ausdehnung des sonographisch dokumentierten Thermoeffektes betrug 4,5 cm und übertraf die Abmessung der tatsächlichen Nekrose in der MRT um 0,5 cm. Dieser Unterschied war signifikant (p<0.01).

Abbildung 29: Lineare Regressionsanalyse zwischen der Ausdehnung des hyperechogenen Thermoeffektes und der Nekrose in den postinterventionellen MRT (r = 0.85).


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4.2.3 Diskussion


Die Magnetresonanztomographie ist aufgrund der Option der nicht invasiven Thermometrie, der Multiplanarität und der kontrastreichen Abbildung thermisch induzierter Läsionen prinzipiell der Sonographie überlegen bezüglich der Evaluation, der Prozesskontrolle und der Therapiekontrolle bei der Laser-induzierten Thermotherapie. Zur Prozesskontrolle der LITT der Leber ist die MRT bei einer Reihe von Arbeitsgruppen deshalb fest integrierter Bestandteil dieses interstitiellen Therapieverfahrens (42, 46, 154, 174).


Problematisch ist jedoch die MR-gestützte Punktion am geschlossenen Hochfeldtomographen einerseits und die Bildqualität zur Prozesskontrolle an den bisher verfügbaren offenen Tomographen mit niedrigeren Feldstärken (0,2 - 0,5 T) andererseits. Bei klaustrophoben Patienten und Patienten mit Metallimplantaten besteht zudem Bedarf für ein alternatives Vorgehen.


Die sonographische Kontrolle während der LITT mit nicht gekühlten Applikatoren und niedrigen Leistungen (5-10 Watt) wurde bereits tierexperimentell und klinisch angewendet. Als maßgeblich den Thermoeffekt bestimmende Größen werden Siedephänomene (Austritt von Kohlendioxyd-Bläschen) angenommen (95, 98, 116, 117). Kompetitive Studien zwischen der Prozeßkontrolle durch die Sonographie und durch die MRT stehen noch aus. Im Tiermodell zeigten Orth et al. mit den modernen gekühlten und damit leistungsstärkeren Applikatoren, daß während der LITT eine ausgeprägte Hyperechogenität der Koagulationszonen zu beobachten ist (116). Analog zu den Beobachtungen von Orth war der sonographisch detektierte Thermoeffekt auch in dieser Studie signifikant größer als die später vermessene Koagulationszone, so dass eine komplette Änderung der Echogenität der behandelten Läsion nicht gleichbedeutend mit einer vollständigen Ablation war.



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Andererseits wurde in 24% der Fälle nicht abladiertes Tumorgewebe visualisiert. Hier wurde durch eine sofortige Reposition des Applikatorssystemes (z.B. Pullback Technik) die Anzahl der zeitaufwendigen und aufgrund der notwendigen Kontrastmittelgabe auch nicht beliebig wiederholbaren CT-Aufnahmen reduziert. Ebenso ist bei einem Korrelationskoeffizienten von r = 0.85 eine Abschätzung der zu erwartenden Ablation schon während der Laserung möglich.


Die Positionierung der Applikatoren unter sonographischer Kontrolle anstelle eines CT- oder MRT-gestützten Vorgehens wurde bereits von anderen Arbeitgruppen vorgestellt (46, 95, 116). Von diesen Arbeitsgruppen wurden jedoch nicht gekühlte Niedrigdosis-Applikatoren mit kleinem Durchmesser (< 6 F) verwendet. Die effektiveren wassergekühlten “Power“- Applikatoren sind derzeit auf einen Durchmesser von 9 F limitiert. Von dieser Arbeitsgruppe wurde deshalb eine intrahepatische Lage der Schleuse über mehrere Zentimeter angestrebt zur Vermeidung einer intraabdominellen Blutung oder eines subkapsulären Hämatomes, so dass die intrahepatische Strecke der Katheter relativ lang ist. Für die übersichtliche Darstellung des gesamten Verlaufes einer oder mehrerer Katheter erwies sich die Sonographie als nicht geeignet (154).


Nachteilig für die sonographisch gestützte Positionierung der Applikatoren ist ebenfalls, dass aufgrund der durch die Intervention eingebrachten Luft und der Überlagerung bereits intrahepatisch platzierten Applikatoren die Leberläsionen bei 22% der Interventionen nicht mehr erkennbar waren. Hingegen gelang mittels der Sonographie nach CT-gestützter Positionierung regelmäßig eine Identifizierung der bereits positionierten Applikatorspitzen. Unidirektionale Dislokationen bereits positionierter Applikatoren wurden erfaßt und waren sonographisch korrigierbar.


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Limitationen für die sonographische Prozesskontrolle bestehen somit vor allem durch die nicht komplette Erfassung der zentralen/ hilären Tumoranteile im Verlauf der LITT (Abbildung 30) sowie durch die regelmäßig die tatsächlich induzierte Nekrose übertreffenden echoreichen Thermoeffekte, die eine komplette Ablation fälschlicherweise suggerieren (92, 93). Letzteres Phänomen könnte durch über die Ablationsgrenze in das vitale Gewebe transportierte Gasbläschen erklärt werden.


Abbildung 30: Schema zur sonographischen Prozesskontrolle.
Trotz Variation der Position des Schallkopfes ist der dem Zentrum / dem Leberhilus zugewandte Anteil der Läsion nicht vollständig einsehbar.


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Die ersten Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass die Dopplersonographie im Gegensatz zur B-Bild-Sonographie möglicherweise geeignet sein könnte, eine reale Abbildung der Zone mit vollständiger Tumorablation zu ermöglichen. Während die kontrastmittelgestützte Dopplersonographie diesbezüglich in einer ersten tierexperimentellen Studie für die Radiofrequenzablation von Lebergewebe bereits untersucht wurde (89), liegen keine publizierten systematischen Erhebungen über die dopplersonographische Prozesskontrolle der LITT mit Hochleistungsapplikatoren („Power“-Applikatoren) vor.


Bei Verwendung der intern gekühlten „Power-“Applikatoren werden bei der LITT Temperaturen bis zu 90 Grad Celsius erreicht. Die Einstellung der sonographischen Parameter in dieser Studie war so gewählt, dass die messbaren Dopplersignale vor allem bedingt sind durch Siedeeffekte (Bewegungssignale aufgrund der Gasentwicklung). Hierfür spricht die Persistenz der messbaren Dopplersignale über die Zeitdauer von über 15 Minuten und die Koinzidenz zwischen dem Sistieren der Flusssignale nach Abbruch der Laseranwendung bei Persistenz der Hyperechogenität im B-Modus.


Eine quantitative Bestimmung der Signale im Powerdoppler-Modus wurde in dieser Arbeit nicht durchgeführt, da die Begrenzung des Thermoeffektes im Gegensatz zur B-Bild-Sonographie stark abhängig war von der subjektiv gewählten Parametereinstellung. Weitere Studien, ggf. unter Einbeziehung neuerer Signalverstärker sind notwendig, um zu ermitteln, ob die Powerdopplersonographie unter standardisierten Bedingungen eine suffiziente Vorhersage der Größe der induzierten Nekrose ermöglichen kann.


Zusammenfassend bestehen derzeit für den Einsatz der Sonographie als alleinige Methode zur Positionierung und Prozessüberwachung der LITT mittels Multiapplikatortechnik erhebliche Limitationen.



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Während die CT zur Platzierung der Applikatoren der Sonographie überlegen ist, hat sich die MRT zur Prozesskontrolle der LITT und der Option der unmittelbar postinterventionellen Erfolgskontrolle insbesondere bei Verwendung der Multiapplikatortechnik bewährt (62, 169, 173). Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen jedoch, dass für Patienten, bei denen eine MR-Prozesskontrolle nicht möglich ist, die additive sonographische Prozessbeobachtung nach CT-gestützter Platzierung der Applikatoren von klinischem Nutzen ist.

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