Stroszczynski, Christian: Einsatz der Magnetresonanztomographie zur Laser-induzierten Thermotherapie Anwendungsgebiete Optimierung der Prozess- und Erfolgskontrolle

Kapitel 5. MRT-Erfolgskontrolle mit neuen Kontrastmitteln

Ziel dieses Teilprojektes war es, zunächst im Rahmen von tierexperimentellen Vorversuchen verschiedene MRT-Kontrastmittel und unterschiedliche MRT-Techniken für eine optimale Erfolgskontrolle nach LITT zu evaluieren. Anschließend wurde die Untersuchungsmethode klinisch erprobt.

5.1 Material und Methoden

5.1.1 Tierexperimentelle Vorversuche

Im Rahmen der Vorversuche wurden folgende Fragestellungen erörtert:

5.1.1.1 Vorversuch 1: Histopathologische Korrelation

Ziel: Histopathogische Verifizierung kontrastmittelgestützter T1-w und T2-w Aufnahmen frischer thermisch induzierter Nekrosen im Tierversuch.


Methode: Bei fünf weiblichen Hausschweinen (Körpergewicht: 30.2 ± 4.5 kg) wurden mittels LITT Nekrosen im Lebergewebe induziert. Die Interventionen und Untersuchungen wurden in Vollnarkose unter Anwesenheit eines Tierarztes durchgeführt.


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Nach Intubation und bei adäquater Anästhesie wurden die Laserapplikatoren perkutan unter computertomographischer Kontrolle in die Leber eingebracht (Somatom plus; Siemens, Erlangen, Deutschland).


Nach Umlagern der Versuchstiere in den MR Tomographen (Magnetom SP 63; Siemens, Erlangen, Deutschland) erfolgte die LITT mit dem Nd:YAG Laser (Medilas Fibertom 5100, Dornier Med Tech, Wessling, D.) unter kontinuierlicher Prozesskontrolle mit der thermosensitiven Gradientenechosequenz (thermoFLASH, TR/TE: 102/8, Flipwinkel: 70°, Schichtdicke: 5 mm, Akquisitionszeit: 17 Sekunden).


Die Laserstrahlen wurden kontinuierlich über 20 Minuten appliziert. Insgesamt wurden sieben Läsionen bei unterschiedlichen Wattzahlen induziert (4.8 W, 5 W, 6 W, 8 W, 15 W, 20 W, 25 W). Bei zwei Versuchstieren mit jeweils zwei intrahepatisch platzierten Applikatoren erfolgte eine simultane Laserung.


Direkt im Anschluß an die Laserung erfolgten Kontroll-MRT mit üblichen T1-gewichteten Gradientenechosequenzen in transversaler Orientierung (FLASH, TR/TE= 105/4.8 ,Flipwinkel 75°, eine Akquisition, Schichtdicke: 5-8 mm, Matrix: 192 - 220 x 256, FOV: 200 - 350 mm2) und T2-gewichteten Spinechosequenzen (TR/TE=2000/90, eine Akquisition, Schichtdicke: 7 - 8 mm, Matrix: 192 x 256, FOV: 350 - 400 mm2). Zusätzlich wurden FLASH-Aufnahmen parallel und lotrecht zur Richtung des Applikators akquiriert. Um eine Untersuchung in Atemanhaltetechnik zu simulieren, wurde der Respirator während der Durchführung der FLASH-Sequenzen angehalten. Nach der intravenösen Bolusinjektion von 0.1 - 0.3 mmol /kg eines Gadolinium-haltigen extrazellulären Kontrastmittels (Gd-DPTA (Magnevist®) bzw. Gadovist® 1molar, Schering, Berlin, Deutschland) wurden die T1-w Sequenzen wiederholt.


Weitere Kontroll-MRT, jeweils in erneuter Vollnarkose, erfolgten 6 - 18 h nach LITT bei 2 Tieren mit 4 Läsionen; bei drei Tieren (je eine Läsion) wurde 7 Tage nach der Intervention eine MRT durchgeführt.


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Unmittelbar im Anschluß an die letzte MRT erfolgte die tierschutzgerechte Tötung der Versuchstiere mittels einer intravenösen Überdosis von Pentobarbital. Bei der anschließenden Sektion wurde der maximale Durchmesser lotrecht zur Richtung des Applikators der visuell erkennbaren thermisch induzierten Nekrose bestimmt.


Ergebnisse:
Der Durchmesser der thermisch induzierten Nekrosen variierte in Abhängigkeit von der applizierten Energie zwischen 1.5 cm und 3.9 cm. Die mikroskopischen Präparate zeigten einen uniformen, zielscheibenförmigen Aufbau der induzierten Nekrosezonen. Die Grenzen zwischen Nekrose, Granulationsgewebe und normalem Leberparenchym waren scharf abgrenzbar (Abbildung 31)


Die Breite des Areales mit Granulationsgewebes variierte in Abhängigkeit vom Zeitpunkt der Tötung der Versuchstiere nach LITT. 24 Stunden nach LITT betrug die maximale Breite des Granulationsgewebes 3 mm, mikroskopisch waren wenige Makrophagen und vereinzelt Lymphozyten zwischen der Nekrose und dem Leberparenchym erkennbar (4 Läsionen). Der Granulationssaum der Tiere, die 7 Tage nach LITT getötet wurden, enthielt Granulozyten, Lymphozyten, Kapillaren und Fibroblasten (3 Läsionen). Die Breite des Saumes betrug 3 - 6 mm. Die Zentren der Laser-induzierten Nekrosen waren hypointens oder isointens in den T2-w Aufnahmen im Vergleich mit dem normalen Lebergewebe (Abbildung 32). Ein das Granulationsgewebe repräsentierender hyperintenser Rand war gut sichtbar bei den nach 7 Tagen getöteten Tieren, nach 24 h war der Rand hingegen nicht oder nur angedeutet erkennbar (). Der mittlere Duchmesser der Läsionen in den T2-w Aufnahmen war signifikant größer als die dargestellten Läsionen in den T1-gewichteten Aufnahmen nach Bolusinjektion von Gadobutrol (0.4 ± 0.2 cm, p< 0.05).


94

Abbildung 31: In vivo Experiment: Nekrose 7 Tage nach LITT einer Schweineleber.

Oben: Das Makropräparat zeigt nach Fixierung in Formalin eine bräunliche Nekrosezone umgeben von einem hellen bizarr konfigurierten Areal mit durch Gefäßthrombosen induzierter Leberverfettung und Infarzierungen. (Fotomontage der Histologie in die Abbildung).

Unten: Die Hematoxylin-Eosin Färbung (Vergrößerung 10: 1) zeigt einen typischen Zielscheiben-förmigen Aufbau mit normalem Lebergewebe (L), einem schmalen Rand mit Granulationsgewebe (G) und zentraler Nekrose (N).


95

Abbildung 32: MRT und histopathologische Korrelation der induzierten Nekrose in einer Schweineleber 7 Tage nach LITT (in vivo Experiment). Schnittführung lotrecht zum Applikatorverlauf.
Oben: Die T2-w Aufnahmen zeigen einen hyperintensen Rand der Läsion aufgrund einer höhereren Konzentration wassergebundener Protonen in der Zone mit Granulationsgewebe und Begleitödem. Fotomontage der Histologie in die Abbildung.
Unten: Auf der kontrastmittelgestützten T1-w Aufnahme (FLASH) 60 Sekunden p.i. ist die Läsion hypointens und kleiner (3,1 cm vs. 2,4 cm).


96

Tabelle 6: Vergleich der MRT mit den histopathologischen Befunden bei thermisch induzierten Nekrosen nach LITT im Tierexperiment.

L

ä

s

i

o

n

 

Lei-stung

(W)

Tag

nach

LITT

Durchmesser der thermisch

induzierten Läsionen (cm)

Durchmesser des Randes

(cm)

T2w

T1w

post KM

Patho.*

Differenz

T2w -

T1w post KM

Differenz

T1w post KM -

Patho.

T2w

Breite des Granulations-saums*

1

4.8

1

1.8

1.3

1.6

0.5

-0.3

kein Rand

0.2

2

5

1

2.5

2.1

2.1

0.4

0.0

angedeutet

0.2

3

6

1

1.7

1.7

2.2

0.0

-0.5

kein Rand

0.3

4

8

1

2.9

2.7

2.6

0.2

+0.1

0.3

0.2

5

15

7

2.7

2.0

2.2

0.7

-0.2

0.7

0.6

6

20

7

3.1

2.4

2.6

0.7

-0.2

0.8

0.4

7

25

7

4.7

4.6

3.9

0.1

+0.7

0.5

0.2

Mittelwert ±

SD

2.8±0.4

2.4±

0.3

2.5 ±

0.3

0.4±

0.2

-0.1±

0.4

0.5±

0.2

0.3±

0.1

* Die Abweichung der histopathologischen Werte und der MRT-Messung erklärt sich u.a. durch Abweichung der Orientierungen, Gewebeschrumpfung und Deformation der Leber.


Die thermisch induzierten Nekrosen waren auf den nativen T1-w Aufnahmen nicht oder unzureichend kontrastiert, hingegen durchgehend hypointens auf den frühen kontrastmittelgestützten Aufnahmen. Das Granulationsgewebe und das anliegende Lebergewebe zeigte hier eine höhere Signalintensität als entfernter lokalisiertes Lebergewebe. Diese hyperintense Zone war nach zentripetal hin scharf von der hypointensen Nekrosezone abgegrenzt, die zentrifugale Begrenzung zu entfernten Leberarealen war bizarr konfiguriert. Die Breite des hyperintensen Saumes aus Granulationsgewebe und anliegendem Lebergewebe war variabel (0.2 - 3 cm). Bei der histopathologischen Untersuchung der Präparate zeigten sich partielle Thrombosen kleinerer Gefäße, z.T. bis zu 30 mm von der Nekrosezone entfernt gelegen, Infarktareale und Areale mit fokaler Steatosis.


Fazit: Im Tierversuch stellen sich thermisch induzierte Läsionen der Leber 1 - 7 Tage nach LITT histologisch schießscheibenartig dar mit zentraler Nekrose und einem variabel breiten Saum mit Granulationsgewebe.


97

Hypothese: Morphologisches Korrelat der Läsionen auf den T2-w Aufnahmen bilden Nekrose und Granulationsgewebe, während hypointense Läsionen auf den kontrastmittelgestützten Aufnahmen die tatsächliche Devitalisierung ohne Granulationssaum exakter darstellen.

5.1.1.2 Vorversuch 2: Gadolinium-Mesoporphyrin (Gd-MP)

Ziel: Orientierende Untersuchung des Potenzials von Gadolinium-Mesoporphyrin (Gd-MP) in vivo zur positiven Kontrastierung der Nekrosen im Lebergewebe des Hausschweines.


Methode: Bei einem Versuchstier (weibliches Läuferschwein, 25, 6 kg) wurde die thermische Induktion einer 2.8 x 2.5 x 3.3 cm3 messenden Nekrose mittels LITT (15 Watt über 20 min) in der Leber durchgeführt. Die postinterventionelle Bildgebung erfolgte mit den oben angegebenen Sequenzen (FLASH, T2-w SE und T1-w SE) vor und nach i.v. Administration von 0.05 mmol/ kg Gadoporphyrin (Schering, Forschungslabore). Achtzehn Stunden nach der Injektion wurde die MRT wiederholt.


Ergebnis:
Abbildung 33 zeigt die FLASH-Aufnahme 18 Stunden post injectionem mit einer hyperintensen thermisch induzierten Läsion.


98

Abbildung 33

Frische Laser-induzierte Nekrose in der Leber nach Administration von Gadolinium-Mesoporphyrin (in vivo Tierexperiment).

Abb. 33a: Positive Kontrastierung der induzierten Nekrose (weißer Pfeil) zum gesunden Lebergewebe 18 Stunden p.i. auf T1-w Aufnahmen (transversale FLASH). Die Läsion ist angedeutet zielscheibenartig, im Zentrum und am medialen Rand besteht ein weniger ausgeprägtes Enhancement (schwarzer Pfeil).

Abb. 33b: Die Fotographie des Präparates zeigt eine thermisch induzierte Läsion mit einer zentral hellbraunen Koagulationszone und peripher rötlicher, offenbar perfundierter Areale.


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Das Kontrast-zu-Rausch-Verhältnis (CNR) zwischen Läsion und Leber wurde in allen Schichten bestimmt und wie folgt berechnet: CNR = (SILäsion - SILeber)/SIRauschen. Das CNR betrug 4.0 ± 0.9 für den hyperintensen Rand und 2. 4 ± 1.2 für die gesamte Läsion.


Fazit:
Mit einer Konzentration von 0.05 mmol/kg eines Metalloporphyrin (Gadolinium-Mesoporphyrin) wurde eine positive Kontrastierung der frischen thermisch induzierten Nekrose im Dosisbereich einer eventuellen klinischen Zulassung erreicht.

5.1.1.3 Vorversuch 3: Hochdosiertes Gadobutrol (Gadovist®)

Ziel: Evaluation eines hochdosierten extrazellulären Kontrastmittels für die positive Kontrastierung thermisch induzierter Nekrosen.


Methode:
Bei zwei Versuchstieren aus der obigen Versuchsgruppe mit insgesamt drei thermisch induzierten Leberläsionen erfolgte nach LITT mit 5 - 20 Watt direkt postinterventionell die Bolusinjektion von 0.3 mmol /kg Gadobutrol (Gadovist® 1molar). Die MRT des Oberbauches wurde in der im Vorversuch 1 angegebenen Art und Weise (FLASH, T2-w SE) durchgeführt. Anschließend wurden die Tiere extubiert. 6 bzw. 18 Stunden später erfolgte die Reintubation und eine Wiederholung der MRT. Die Berechnung des CNR erfolgte gemäß der Formel: CNR = (SILäsion - SILeber)/SIRauschen.


Ergebnis:
Die Kontroll-Aufnahmen 6 - 18 h nach Bolusinjektion des Kontrastmittels Gadobutrol (T1-w Spätaufnahmen) zeigten jeweils hyperintense thermisch induzierte Läsionen im Vergleich mit dem umliegenden und entfernter gelegenen Lebergewebe. Der maximale Durchmesser der Läsionen war identisch mit dem Wert der frühen T1-w Bildgebung (0.0 cm ± 0.2 cm) (Abbildung 34).


100

Abbildung 34: MRT in transversaler Orientierung (T1-w) während simultaner LITT einer Leber in vivo im Tierexperiment (Schwein) sowie postinterventionelle Gadobutrol-gestützte Aufnahmen (5 min und 6 h p.i.).
Links: Während der LITT zeigt sich angedeutet ein Thermoeffekt auf den thermoFLASH Aufnahmen bei 5 W (ventraler Applikator) und eine deutliche Signalreduktion bei 8 W (dorsaler Applikator). Mitte: Unmittelbar nach Bolusinjektion von Gadobutrol stellen sich die induzierten Läsionen hypointens in den T1-w Aufnahmen (FLASH) dar, während sie auf den Spätaufnahmen (18 h p.i.) hyperintens sind (rechts).


101

Auf den Spätaufnahmen war die Läsion, die mittels niedriger Leistung induziert wurden (5 W), homogen. Im Gegensatz dazu imponierten die Nekrosen nach Applikation von 8 -20 W zielscheibenartig mit isointensem Zentrum und hyperintensem Rand (Abbildung 35).


Die CNR der Läsionen betrugen für die FLASH Aufnahmen 6.4 ± 1.2 im Randbereich und 4,3 ± 2,0 für die gesamte Läsion (T1-w SE(Rand): 7.0 ± 1.9; T1-w SE (gesamte Läsion): 4.8 ± 2.5; T2-w SE (Rand): 3.9 ±2.5; T2-w SE (gesamte Läsion): 2.1 ± 2.0).

Abbildung 35: T1-w Aufnahmen (FLASH) der Leber nach LITT mit 20 W.
In den nativen Aufnahmen (rechts) ist die Läsion nur angedeutet erkennbar. Homogen hypointense Läsion 3 min. nach Gadobutrol (Mitte). Zielscheiben-artige positive Kontrastierung des Randes in den Spätaufnahmen 6 h p.i. bei residualem Enhancement der Leber (links).


102

Fazit: Die Injektion einer Dosierung von 0.3 mmol/ kg des extrazellulären Kontrastmittels Gadobutrol führte zu einem adäquaten positiven Kontrast zwischen thermisch induzierter Nekrose und Leber auf Spätaufnahmen 6 h und 18 h post applicationem.

5.1.1.4 Vorversuch 4: Gadobutrol und Ferucarbotran (Resovist®)


Ziel:
Zusätzliche Anhebung des Kontrastes nach Gadobutrol zwischen Lebergewebe und Nekrose durch Ferucarbotran (Resovist®, Schering, Berlin, Deutschland). Ausschluß einer meßbaren Anreicherung von Ferucarbotran in der Nekrose.


Methode:
Bei einem Tier (weibliches Läuferschwein) erfolgte nach der Induktion zweier Läsionen in der Leber (5 W/ 8W) zusätzlich nach LITT und postinterventioneller Applikation von 0.3 mmol/kg Gadobutrol 18 Stunden später die i.v. Injektion von Ferucarbotran (10µmol Fe/ kg). T1-w SE, FLASH und T2-w SE Aufnahmen wurden in der in den vorherigen Versuchen angegebenen Art und Weise vor der Gabe von Ferucarbotran und 60 Minuten post injectionem gemessen. Als Referenzgewebe für die Untersuchung einer möglichen Aufnahme der thermisch induzierten Läsion der Eisenpartikel diente die Rückenmuskulatur.


Ergebnis:
Durch die Administration des eisenhaltigen Kontrastmittels erfolgte eine Reduktion der Signalintensität auf T1- und T2-gewichteten Aufnahmen der gesunden Leber. Hingegen erfolgte keine meßbare Aufnahme von Ferucarbotran in den induzierten Läsionen (Abbildung 36). Der erzielte Kontrast zwischen thermisch induzierter Läsion und Leberparenchym wurde durch die kombinierte Gabe von Gadobutrol und Ferucarbotran gegenüber der alleinigen Gabe von Gadobutrol verbessert. Dies war sowohl auf den T1-w als auch T2-w Aufnahmen der Fall (T1-w SE(Rand):12.3 ± 2.9; T1-w SE (gesamte Läsion):6.8 ± 2.7; FLASH (Rand): 11. 5 ± 4.0; FLASH (gesamte Läsion): 5.9 ± 2.8, T2-w SE (Rand): 4.9 ± 2.0; T2-w SE (gesamte Läsion): 3.1 ± 1.8).


103

Es ergaben sich keine Anhaltspunkte für eine Ferucarbotran-Aufnahme der thermisch induzierten Läsion sowohl im Zentrum als auch im Randbereich (CNR zwischen Läsion und Rückenmuskulatur: T1w-SE (Rand): 8.4 ± 1.6 vor Ferucarbotran, 8.9 ± 2.9 nach Ferucarbotran).

Abbildung 36: Zusätzliche Kontrastanhebung zweier thermisch induzierter Nekrosen der Leber (durch weiße Pfeile markiert) durch Resovist.
Transversale T1-w Sequenz (FLASH) vor (links) und 60 min. nach (rechts) Ferucarbotran: Die Abbildung links zeigt die bereits durch eine vorangegangene i.v. Administration von hochdosiertem Gadobutrol (s. Vorversuch 2.2.) positiv kontrastierten Nekrosen. Nach zusätzlicher Gabe von Ferucarbotran besteht eine Verbesserung des Kontrastes aufgrund der physiologischen Speicherung des Kontrastmittels in der Leber bei Aussparung der LITT-Nekrose. Der schwarze Pfeil zeigt eine Lebervene als repräsentatives Gefäß für die paradoxe Wirkung von Ferucarbotran in Blutgefäßen (dort SI Anstieg). In den Nekrosen ergab sich analog zu den Referenzgeweben (z. B. Fettgewebe der Bauchhaut) keine Aufnahme der Eisenpartikel.


104

Fazit: Die zusätzliche Administration von Ferucarbotran nach bereits erfolgter positiver Kontrastierung der Nekrose durch Gadobutrol führt zu einer weiteren Anhebung des Kontrasts zwischen Leber und Nekrose. Es erfolgt eine meßbare Aufnahme von Ferucarbotran im Zentrum und im Randbereich der thermisch induzierten Nekrose.

5.1.2 Klinische Evaluation von Gadobutrol


Patienten

Die in den tierexperimentell erprobten Ergebnisse für die Visualisierung thermisch induzierter Nekrosen aus den Vorversuchen wurden bei Patienten mit Lebertumoren evaluiert. Für die Patientenstudie wurde ein positives Votum der lokalen Ethikkommision eingeholt. Insgesamt wurden zwölf Patienten (45 Jahre - 81 Jahre, mittleres Alter: 63 Jahre) mit primären oder sekundären malignen Lebertumoren untersucht (Tabelle 7). Bei allen Patienten lag eine ausschließlich hepatische Manifestation der Grunderkrankung vor. Die Indikation zur LITT wurde nach einem interdisziplinären Konsil unter Beteiligung des chirurgischen Onkologen und des onkologischen Internisten gestellt.

Tabelle 7: Patientendaten

Patient Nr.

Alter (Jahre)

Ge-schlecht

Diagnose

Anzahl der Läsionen

1

65

F

Kolorektales Karzinom

2

2

62

M

Hepatozelluläres Karzinom

1

3

55

M

Hepatozelluläres Karzinom

1

4

62

M

Carc. of unknown primary

2

5

74

F

Kolorektales Karzinom

1

6

81

M

Kolorektales Karzinom

2

7

55

M

Kolorektales Karzinom

3

8

53

F

Kolorektales Karzinom

1

9

58

F

Kolorektales Karzinom

2

10

72

M

Hepatozelluläres Karzinom

1

11

45

M

Kolorektales Karzinom

1

12

64

M

Hepatozelluläres Karzinom

1


105

Die LITT wurde nach CT-gestützter Positionierung von 1 - 4 intern wassergekühlten 9 F Applikatoren (Somatom plus bzw. Somatom 4 plus, Siemens, Erlangen, Deutschland) durchgeführt. Nach Positionierung erfolgte die MRT-gestützte (alternativ sonographisch gestützte) Laserablation der Läsionen mittels 8.3 - 10 Watt / cm über 15 Minuten. Bei mehreren positionierten Kathetern wurde ein simultaner Laserbetrieb mit bis zu vier Nd-YAG-Lasern durchgeführt.


Magnetresonanztomographie

Die postinterventionelle MRT erfolgte 1-5 Tage nach LITT an einem 1.0 T Tomographen (Magnetom Expert, Siemens, Erlangen, Deutschland) unter Verwendung der Oberbauchspule. Es wurden transversale T1-w Spinechosequenzen (TR/TE: 442/14, zwei Akquisitionen, Schichtdicke: 5 mm, Matrix: 256 x 256), T1-w Gradientenechosequenzen (FLASH-Sequenz, TR/TE: 105/4.8, eine Akquisition, Flipwinkel 75°, Matrix: 256 x 256, Atemanhaltetechnik) und fettsupprimierende T2-w turbo-Spinechosequenzen (TR/TE: 3729/99, eine Akquisition, Schichtdicke: 8 mm, Turbofaktor: 4, Matrix: 192 x 256) durchgeführt. Zusätzliche FLASH-Sequenzen wurden lotrecht und parallel zum Verlauf der Applikatoren durchgeführt. Nach Bolusinjektion von 0.3 ml /kg Gadobutrol (Gadovist® 1molar, Schering, Berlin, Deutschland) wurden die FLASH-Aufnahmen 1 min. (alle Pat.), 3 min. (alle Pat.), 10 min. (alle Pat.), 1 h (5 Pat.), 2 h (4 Pat.), 4 h. (4 Pat.), 6 h (alle Pat.) und 24 h (6 Pat.) wiederholt, die T1-w Spinechosequenzen erfolgten im Anschluß an die FLASH-Aufnahmen 3 min. und 6 h p.i..


Definition:

Prinzipiell wurden Abbildungen 1 - 10 min. nach Bolusinjektion des Kontrastmittels als Frühaufnahmen, Abbildungen 1 - 24 h nach KM als Spätaufnahmen bezeichnet. Für die Gegenüberstellung der Phänomene auf T1-w-Aufnahmen wurden, falls nicht anders angegeben, die Signalintensitäten auf den Frühaufnahmen 3 min. p.i. und Spätaufnahmen 6 h p.i.ausgewertet.


106

Auswertung der MRT / Statistik

Die MRT wurden qualitativ und quantitativ ausgewertet. Für die qualitative Auswertung wurde die Signalintensität (SI) der thermisch induzierten Nekrosen visuell mit der SI des normalen umgebenden Gewebes durch zwei MRT-Radiologen im Konsens verglichen und als hyperintens, isointens oder hypointens beschrieben.


Die quantitative Bestimmung der Signalintensität der untersuchten Gewebe (normales Gewebe, Tumoren, Nekrosen) erfolgte über die Definition von Regions-of-Interest (ROI).


Der Kontrast zwischen einer Läsion (z.B. Metastase oder thermisch induzierte Läsion) und dem gesunden Gewebe wurde über das Kontrast-zu-Rausch-Verhältnis (contrast-to-noise-ratio(CNR)) beschrieben nach folgender Gleichung:


CNR = SILäsion - SILeber/SIBildrauschen.


Ergaben sich inhomogene Läsionen, z.B. Läsionen mit einem signaldifferenten Rand im Vergleich zum Zentrum, wurde ggf. der Rand und das Zentrum der Läsion separat ausgewertet. Für alle qualitativen Auswertungen wurde eine maximal große ROI bestimmt, die minimale Ausdehnung einer ROI betrug 3 Pixel in beiden Ausrichtungen.

Die statistischen Auswertungen wurden bei angenommenen Normalverteilungen nach dem Student-T-Test durchgeführt, in den übrigen Fällen erfolgte die Berechnung über den Rangsummentest nach Wilcoxon. Ergebnisse mit einer Irrtumswahrscheinlichkeit p < 0.05 wurden als signifikant, Korrelationen nach Durchführung einer linearen Regressionsanalyse mit dem Korrelationskoeffizienten r (1.0 = r = -1.0) beschrieben.


107

5.2 Ergebnisse der klinischen Evaluation


Fünfzig Prozent der 18 thermisch induzierten Läsionen waren zielscheibenartig auf den T2-w Aufnahmen. Im Vergleich mit dem normalen Lebergewebe variierte die zentrale Signalintensität der Läsionen zwischen hypointens (16.7%), isointens (50%) und hyperintens (33.3%). Hingegen war der Rand der Läsionen regelmäßig hyperintens (CNR 4.9 ± 3.0). Die thermisch induzierten Läsionen (TIL) waren schlecht kontrastiert auf den nativen T1-w Aufnahmen (T1-w SE, FLASH) aufgrund der ähnlichen SI zum normalen Lebergewebe (Tabelle 8). Der mittlere Durchmesser der Laser-induzierten Läsionen betrug 3.8 cm (2.3 cm - 5.2 cm). Das Zielscheiben-Phänomen trat nicht auf den frühen T1-w Aufnahmen auf, hier war die Mehrheit der Läsionen homogen (72.2%). Für beide T1-w Aufnahmetechniken wurden hohe CNR gemessen (FLASH: 11.3 ± 2.9 (MW ± SD), T1-w SE: 10.3 ± 2.4, s. Tabelle 9).


108

Tabelle 8: Charakteristik und Signalintensität (SI) der thermisch induzierten Läsionen (n=18) in der MRT bei Patienten mit malignen Lebertumoren

Thermisch induzierte Läsionen (TIL)

MRT Sequenz

T2-w

T1-w

nativ

T1-w

post KM

(früh)

T1-w

post KM

(spät)

SI TILRand/ Leber

Hyperintens

10

(55.6%)

8

(44.4%)

-

18

(100%)

isointens

8

(44.4%)

9

(50%)

-

-

hypointens

-

1

(5.6%)

18

(100%)

-

SI TILZentrum/Leber

hyperintens

6

(33.3%)

7

(38.9%)

-

12

(66.7%)

isointens

9

(50%)

7

(38.9%)

-

6

(33.3%)

hypointens

3

(16.7%)

4

(22.2%)

18

(100%)

-

Morphologie:Rand/ zielscheibenartig

SI TILRand/ Leber

9

(50%)

alle hyperintens

6

(33.3%)

5 hyperintens

1 hypointens

-

13

(72.2%)

alle hyperintens

homogen

6

(33.3%)

10

(55.6%)

13

(72.2%)

5

(27.8%)

anders

3

(16.7%)

2

(11.1%)

5

(27.8%)

-

Tabelle 9: Kontrast-zu-Rausch-Verhältnis (CNR) des Zentrums und des Randes der thermisch induzierten Läsionen (TIL) bei 12 Pat. mit Lebertumoren

MRT- Sequenz

CNR ± SD

SI TILZentrumzu SI LeberMW ± SD

SI TILRandzu SI LeberMW ± SD

T2-w TSE

1.1 ± 2.6

4.9 ± 3.0

FLASH (nativ)

1.4 ± 2.2

-

T1-w SE (nativ)

0.9 ± 1.9

-

FLASH (post KM, früh)

11.3 ± 2.9

-

T1-w SE (post KM, früh)

10.3 ± 2.4

-

FLASH (post KM, spät)

2.2 ± 2.7

7.2 ± 1.9

T1-w SE (post KM, spät)

1.9 ± 2.5

6.1 ± 2.8


109

Abbildung 37: Verlauf des CNR zwischen normalem Lebergewebe und der thermisch induzierten Läsion (TIL) nach Gadobutrol. Das Signalverhalten von Zentrum und Rand der TIL divergierte ab der 4. Stunde post injectionem.


Das CNR der frühen post-KM-Aufnahmen (3 min. p.i.) war signifikant höher als das CNR für die nativen T1-w und T2-w Aufnahmen (p < 0.05). Auf den späten T1-w Aufnahmen (6 h p.i.) zeigten alle thermisch induzierten Läsionen ein verzögertes Enhancement. Die SI der Ränder der TIL war bei allen Läsionen höher als das umgebende Lebergewebe (p < 0.001). Das mittlere CNR aus SI TILRand zu SI Leber betrug 7.2 ± 1.9 (MW± SD).


Das CNR zwischen Läsion und Leber auf den Spätaufnahmen in FLASH-Technik war signifikant höher als das CNR auf den nativen FLASH und auf den T2-w Aufnahmen (jeweils p < 0.05). Ebenso war das CNR auf den späten T1-w SE höher als auf den nativen T1-w SE, aber nicht signifikant unterschiedlich zu den T2-w SE.


110

Eine komplette Ablation der Leberläsionen, verifiziert durch MRT-Verlaufskontrollen (3 - 11 Monate), wurde bei 16/18 Läsionen erreicht (Abbildungen 38, 39). Die Läsionen waren nach LITT hypointens oder isointens zum Lebergewebe auf den T2-w Aufnahmen und die Ausdehnung der hypointensen Nekrosezone übertraf die prätherapeutische Ausdehnung der Läsionen in allen Dimensionen. Bei 2/18 Läsionen wurde post interventionem Residualtumor beobachtet mit einem Enhancement innerhalb des initial dokumentierten Tumors. In beiden Fällen erfolgte eine sofortige weitere Therapie (Reintervention - Kolorektales Karzinom, Chemoembolisation - HCC). In beiden Fällen war der Kontrast auf den konventionellen post-KM Aufnahmen (Frühaufnahmen) zwischen dem Residualtumor und dem gesunden Lebergewebe gering, während die Spätaufnahmen die drei Zonen: Nekrose-Residualtumor-Lebergewebe kontrastreich visualisierten (Abbildung 40).


111

Abbildung 38: Früh- und Spätaufnahmen (FLASH) nach LITT eines erneuten Rezidives einer metachronen Leberfilia bei einem Patienten (55 J) mit kolorektalem Karzinom und vorangegangener Hemihepatektomie linksseitig.
Die Schnittführung ist parallel zu dem Applikatorverlauf (parasagittal). Zeichen einer kompletten Ablation der Filia im Segment 8.
Links: Auf den nativen Aufnahmen (T1 plain) stellt sich die Läsion annähernd isointens dar.
Mitte: Auf den Frühaufnahmen (T1 early) zeigt sich die hypointense Nekrose (geschlossene Linie) mit reaktiver Hyperperfusion (hyperintense Zone, gestrichelte Linie).
Rechts: Hyperintense Nekrosezone auf den Spätaufnahmen (T1 late), die deckungsgleich ist mit der Nekrosezone in der Frühphase.


112

Abbildung 39: 81-jähriger Patient mit kolorektalem Karzinom und zweier Rezidiv-Leberfiliae (blaue Pfeile) nach atypischer Leberresektion.
Typisches MRT zweier abladierter Metastasen (grüne Sterne) 24 h nach LITT und nach Bolusinjektion von Gadobutrol. Links: Auf den frühen FLASH-Aufnahmen besteht ein breiter hyperintenser Saum (blaue Pfeile) um das abladierte, signalarme Gewebe, vorrangig bedingt durch reaktive Hyperperfusion, jedoch kann hier eventuelles residuales Tumorgewebe nicht ausgeschlossen werden. Rechts: 6 Stunden p.i. verzögertes Enhancement der Ablationszone bei Normalisierung der Signalintensität des umliegenden Lebergewebes ohne Anhalt für residuales Tumorgewebe. (Violetter Stern: Suszeptibilitätsartefakte durch Metallclips).


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Abbildung 40

Patient (72 J) mit inkompletter Ablation eines Rezidives eines hepatozellulären Karzinoms nach inferiorer Leberteilresektion.

Abb. 40a: FLASH-Aufnahmen. Nach Bolusinjektion ist die hypointense Nekrose auf den Frühaufnahmen (oberes Bild) gut abgrenzbar, der Residualtumor (Pfeil) ist jedoch isointens zum gesunden Lebergewebe. Auf den Spätaufnahmen ist die Nekrose kontrastreich abgebildet zu der mäßig signalgebenden Leber und dem hypointensen Residualtumor.

Abb. 40b: Die anchließende superselektive Chemoembolisation belegt aufgrund der spezifischen Einlagerung des Lipiodolhaltigen in den Tumorgefäßen das Vorliegen eines Residualtumors.


114

5.3 Diskussion


Präzision der MRT mit herkömmlichen Kontrastmitteln

Bei Thermoablation mit den verwendeten Nd-YAG Lasern ist bei den verwendeten Parametern (kontinuierliche Applikation von 5-25 Watt über 15 Minuten) davon auszugehen, dass eine zentrifugale Ausbreitung der Gewebeehitzung bis zur 10. Minute stattfindet und dann eine angenäherte konstante Temperaturverteilung („steady-state“) besteht. Gemäß dem von Krizek, Hoopes und Steenburg beschriebenen Modells besteht deshalb nach weiteren 5 Minuten Applikation der Laserenergie oberhalb der Isothermen von 50°C eine letale Zellschädigung. Die Breite des Gewebesaumes, der zwischen 40°C und 50° C erhitzt wird, beträgt wenige Millimeter und reagiert auf den subletalen thermischen Schaden mit Enzyminduktion, Ödemausbildung, Membranauflockerung und partiell mit einem protrahierten Zelltod (38, 49, 56). Die genaue Grenze zwischen dem letalen thermischen Schaden und reversibler Gewebeeffekte histologisch unmittelbar postinterventionell aufzuzeigen ist technisch wesentlich aufwendiger als die indirekte Bestimmung der induzierten Nekrose durch den in der HE-Färbung einfach zu visualisierenden Saum des Granulationsgewebes Stunden bis Tage nach der LITT.


In letzter Zeit wurde die Präzision verschiedener MR Sequenzen zur Abbildung umschriebener Nekrosen von einigen Autoren untersucht (9, 40, 79, 81, 87, 109). Choi und Mitarbeiter verglichen die Ergebnisse der MRT mit der Histopathologie in einem Tierexperiment nach Induktion von Myokardinfarkten (20). Die Ausdehnung der visualisierten Myokardnekrosen war identisch in den T2-w Aufnahmen und in den frühen (vaskulär-interstitiellen) Kontrastmittel-gestützten Aufnahmen. Choi und Mitarbeiter kamen zu dem Schluß, dass sowohl in den T2-w Aufnahmen (mit Betonung wassergebundener Protonen) als auch in der vaskulär-interstitiellen Phase nach KM-Gabe (die Rückschlüsse auf die Gewebeperfusion erlaubt) sowohl Myokardnekrose als auch das Umfeld der Nekrose abgebildet wird.


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Aschoff et al. (9) beobachteten bei 89.5% der Patienten, die eine erfolgreiche Radiofrequenzablation von Lebertumoren erhalten hatten, einen hyperintensen Saum in den T2-w Aufnahmen und postulierten, dass mittels ausschließlicher Verwendung von T2-w Aufnahmen eine verlässliche Therapiekontrolle möglich sei. Allerdings sind Lebermetastasen im Regelfall von einer Zone mit Kapillargefäßen mit gesteigerter Permeabilität und konsekutivem Ödem umgeben (88). Folgerichtig zeigten Kuszyk und Mitarbeiter in ihrer Arbeit am Tiermodell mit experimentell induzierten Lebertumoren, dass nach thermischer Intervention (hier Kryotherapie) sowohl Residualtumor als auch induzierte Nekrose und Granulationsgewebe eine hohe Signalintensität in den T2-w Aufnahmen vorweisen (79).


Unsere tierexperimentellen Untersuchungen ergaben tendenziell eine Abhängigkeit zwischen Auftreten und Breite des hyperintensen Saumes in den T2-w Aufnahmen und dem Zeitintervall bis zur MRT-Untersuchung nach LITT, bedingt durch die unterschiedlichen Stadien der Entwicklung von Granulationsgewebe in der Resorptionszone. Da unbeabsichtig nicht abladiertes Tumorgewebe ebenfalls signalreich auf den T2-w Aufnahmen abgebildet wird, sollten demnach T2-w Aufnahmen ausschließlich innerhalb der ersten 24 h nach LITT und allenfalls orientierend zur Beurteilung des Therapieerfolges herangezogen werden.


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Die T1-w Aufnahmen nach Applikation des extrazellulären Kontrastmittels in früher Phase (1 - 10 Minuten p.i.) ergaben hingegen eine exzellente Korrelation mit den histopathologischen Ergebnissen im Tierversuch. Das gute Ergebnis im Tierversuch kann zufällig sein aufgrund der kleinen Fallzahl. In der Zusammenschau aus den Ergebnissen des Tierexperimentes und den klinischen Daten sprechen unsere Daten jedoch dafür, dass die T1-w Aufnahmen in früher (d.h. in vaskulär-interstitieller) Phase die tatsächlich induzierte Nekrose präziser dokumentieren als die T2-w Aufnahmen.


Darüber hinaus bestand in Korrelation zu den Ergebnissen anderer Autoren mit ähnlichen extrazellulären Kontrastmitteln (z.B. Gd-DTPA) ein signifikant besseres Kontrast-zu-Rausch-Verhältnis (CNR) in den frühen kontrastmittelgestützten T1-w Aufnahmen gegenüber den T2-w Aufnahmen (9, 40, 62, 172), so dass die Zusammenschau impliziert, daß der Einsatz KM-gestützter T1-w MRT-Sequenzen für die suffiziente Erfolgsbeurteilung der LITT förderlich ist.


Gegen die Anwendung des einfachen Algorithmus:


Hypointense Zone nach KM in arteriell-interstitieller Phase = Zone ohne Enhancement = Zone ohne Perfusion = Komplett avitales Tumorgewebe


zur Erfolgsbeurteilung einer Thermoablation im klinischen Einsatz sprechen jedoch eine Reihe von potentiellen Störfaktoren (hypovaskularisiertes Tumorgewebe, in Frühphase mit gesundem Lebergewebe isointenser Resttumor (HCC), Interventions-bedingte Ursachen wie Einbringung von Lokalanästhetika oder Fibrinkleber, kleine Hämatome oder Galleleckagen) in praxi (142).


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Zudem wurde bereits durch eine vergleichende Studie zwischen der Kontrastmittel-gestützten MRT und der Positronenemissionstomographie nach LITT von Lebermetastasen gezeigt, dass bei der Erfolgskontrolle mit der MRT sowohl falsch negative als auch inkonklusive Befunde erhoben werden können (5, 64, 157). Insbesondere in Hinblick auf den potentiellen Einsatz minimal invasiver Ablationen in anderen Organen wie dem Pankreas, bei Lymphknoten oder dem ZNS wird ersichtlich, dass die Entwicklung einer spezifischeren Methode hinsichtlich der Darstellung induzierter Nekrosen von klinischem Nutzen wäre.


Metalloporphyrine (z.B. Gadolinium-Mesoporphyrin (Gd-MP))

Porphyrinderivate stehen seit den 80er Jahren im Mittelpunkt intensiver Forschungen hinsichtlich ihres Einsatzes für die onkologische Diagnostik und Therapie aufgrund ihrer selektiven Anreicherung in einer Reihe von Tumoren (119). Neben therapeutischer Einsätze bei der Photodynamischen Therapie wurden Gadolinium-haltige Porphyrinderivate als mögliche tumorspezifische Kontrastmittel an einer Reihe von humanen Tumoren am Mausmodell erprobt (58, 60, 114). Bei Untersuchungen der Mechanismen eines tumorselektiven Enhancement am Tiermodell beim hepatozellulären Karzinom demonstrierte die subtilere histopathologische Korrelation, dass die Metalloporphyrine vor allem in nekrotischen Tumoranteilen in hoher Konzentration vorlagen (106). Ni und Mitarbeiter zeigten 1997 (107) bei Laborratten nach gezielter Induktion von kleinen Nekrosen in der Leber auf unterschiedliche Art mittels induzierter Leberinfarkt, cholestatisch induzierter Infarkt, Alkoholinjektion und einer „Mini-LITT“ (3 Watt über 60 Sekunden) sowie an der Skelettmuskulatur und an der Niere für eine Reihe von Metalloporphyrinen (Gd-Mesoporphyrin, Mn-Tetrephenylporphyrin, Mn-Methylpyrroporphyrin-Gd-DTPA und Mn-tetra(4-sulfonatophenyl)-Porphyrin) bei der Dosierung von 0.05 mmol/ kg jeweils ein selektives Enhancement unabhängig von der Art und Topographie der induzierten Nekrose nach 3 - 24 h.


118

Ebenso wurde ein selektives Enhancement von Gd-Mesopophyrin (Gd-MP) beim Myokardinfarkt bei Laborratten beschrieben (94).


Die in der Arbeit von Ni et al. (107) angegebene Dosierung von 0.05 mmol /kg Gd-MP wurde für die Vorversuche in dieser Studie übernommen. In dieser Arbeit wurde am Hausschwein gezeigt, dass auch eine therapeutisch relevante Nekrose von 2.8 cm x 2.5 cm Durchmesser ein selektives Enhancement zeigt, so daß Gd-Porphyrine eine interessante Option für die positive Kontrastierung von Nekrosen sein könnten. Die induzierte Nekrose in dieser Studie war relativ inhomogen und angedeutet schießscheibenartig. Ni und Mitarbeiter beobachteten bei der histologischen Aufarbeitung, dass Nekrosen mit kompletter Destruktion der Blutgefäße keine oder ein geringes Enhancement der Metalloporphyrine zeigten, während z.B. eine homogene Läsion mit maximaler Kontrastanhebung bei der cholestatisch induzierte Lebernekrose mit typischerweise erhaltener Perfusion beobachtet wurde (107). Nach LITT mit höheren Leistungen besteht eine unterschiedliche Ausprägung der Destruktion der lokalen Lebergefäße, von zentral nach peripher abnehmend. Zusätzlich besteht im Randbereich der Nekrose eine Hyperperfusion sowie eine erhöhte Gefäßpermeabilität zur Unterstützung der einsetzenden Resorptionsprozesse, die die regional unterschiedliche Verteilung der Porphyrine erklären könnten.


Die Mechanismen der Nekrose-spezifischen Anreicherung der Metalloporphyrine sind nicht hinreichend bekannt. Ebenso ist ungeklärt, ob die selektive Anreicherung der Metalloporphyrine in diversen Tumoren tatsächlich ausschließlich als Epiphänomen der tumor-assoziierten Nekrosen zu werten sind (107). Klinische Studien zur Diagnostik des Myokardinfarktes oder bei malignen Tumoren mit Metalloporphyrinen liegen nicht vor.


119

Spätaufnahmen nach Injektion eines hochdosierten Kontrastmittels (Gadobutrol)

Die Pharmakokinetik von Gadobutrol (Gadovist®) ist die anderer extrazellulären Kontrastmittel wie Gd-DTPA sehr ähnlich, jedoch ist die Gadolinium-Konzentration doppelt so hoch (147, 176). Bei Gadovist® handelt es sich um ein derzeit für die MRT-Diagnostik von ZNS-Erkrankungen zugelassenes Diagnostikum (1, 73, 86, 165), für diese Studie wurde ein positives Ethikvotum eingeholt. Erste Ergebnisse zur Diagnostik des Schlaganfalles, des Myokardinfarktes und bei Lebertumoren zeigten erwartungsgemäß, dass die Verwendung des hochdosierten Gadoliniumpräparates (0.2 - 0.3 mmol/kg) zu einer Anhebung des Kontrastes im Vergleich zur konventionell dosierten Applikation von 0.1 ml Gd-DTPA/ kg führt. Ob mit den extrazellulären Kontrastmitteln Gd- DTPA oder Gadobutrol eine treffsichere Vitalitätsbeurteilung des Myokard nach einem Infarkt möglich ist, kann noch nicht abschließend beurteilt werden (16, 20, 100, 109).


Die in dieser Arbeit verwendete Konzentration von 0.3 mmol/kg Gadolinium war ausreichend, um einen hinreichenden Kontrast zwischen dem gesunden Lebergewebe und der induzierten Nekrose sowohl in der frühen (vaskulär-interstitiellen Phase) als auch in der Spätphase (6-18 h nach Applikation) zu erhalten. Die Mechanismen, die zu einer verzögerten Anhebung der Relaxivität des devitalisierten Gewebes nach Gabe von extrazellulären Kontrastmitteln wie Gadobutrol führen, sind unklar. Unmittelbar nach der Administration der extrazellulären Kontrastmittel erfolgt im Rahmen der inflammatorischen Reaktion auf die thermische Schädigung eine lokale Hypervaskularisation und eine durch Zytokine hervorgerufene Hyperpermeabilität der Kapillaren, die zu einer passageren Anhebung der Konzentration der gängigen extrazellulären Kontrastmittel vor Ort führen.


120

Dieser Mechanismus ist jedoch passiv, so daß nach Absinken des intravaskulären Kontrastmittelspiegels infolge der renalen Elimination im Regelfall eine kontinuierliche Auswaschung („Washout“) des Kontrastmittels beobachtet wird (32-34, 40, 52, 53, 108).


Allerdings gibt es seit längerem Beobachtungen über einen verzögerten „Washout“-Effekt bei Tumoren, die mit der Bildung von Nekrosen einhergehen (23, 143). Analog zu der Hypothese über die Aufnahme der Metalloporphyrine in Nekrosen könnte durch den Verlust der Integrität der Zellmembranen nach thermischer Schädigung Gadobutrol in Interaktion mit denaturierten Proteinen, Nukleotiden oder Kalzium-Präzipitaten treten und gebunden werden (107, 108). Als Resultat dieser Proteinbindung könnte eine über Tage anhaltenden länger konstant erhöhte Konzentration an Gadolinium-Atomen bestehen.


Darüber hinaus ist auch eine Steigerung der Relaxivität durch die Proteinbindung möglich. Bei einer Reihe von anderen Gadolinium-haltigen Kontrastmitteln wurde bereits gezeigt, dass durch eine makromolekulare Bindung die Relaxivität bis um den Faktor 20 gesteigert werden kann (82). Für die Metalloporphyrine wurde versucht, die Ursache der Steigerung der Relaxivität auf zellulärer Ebene subtil zu lokalisieren. In einem vorher histopathologisch definierten Gewebeabschnitt wurden spektroskopische Untersuchungen durchgeführt (ICP-AES, Inductively Coupled Plasma-Atomic Emission Spectroscopy). Intrahepatisch fand sich jedoch trotz eines sichtbaren Kontrastes zwischen den Nekrosen und der Leber eine annähernd gleiche Verteilung der Gadoliniumatome, die die These einer durch Proteinbindung erhöhten Relaxivität der intraläsionalen Gadoliniumatome stützt (106). Analoge Versuche mit extrazellulären Kontrastmitteln (Gd-DTPA, Gadobutrol) sind bisher nicht publiziert worden.


121

Die beiden folgenden Abbildungen 41 und 42 fassen die in dieser Arbeit beschriebenen Charakteristika der T2 gewichteten und der Gadobutrol-gestützten T1 gewichteten Aufnahmen sowie (hypothetisch) das histopathologische Korrelat zusammen.

Abbildung 41: Hypothese zur histopathologischen Lokalisation des protrahierten Enhancements in thermisch induzierten Nekrosen mit Fotomontage der am Rand der Läsion angenommenen histologischen Architektur.
Die postulierte Zuordnung der verschiedenen histologischen Zonen zu der Lokalisation des Enhancements auf der Gadobutrol-Spätaufnahme (T1-w) ergibt sich indirekt aus dem Vergleich mit den T2-w und den frühen KM-gestützten Aufnahmen.


122

Abbildung 42

Schema der Morphologie Laser-induzierten Nekrosen der Leber in verschiedenen MRT-Sequenzen

Abb. 42a: Auf den T2-w Aufnahmen sind die Nekrosen isointens zu Lebergewebe, das Granulationsgewebe stellt sich wahrscheinlich aufgrund des erhöhten Anteiles an wassergebundenen Protonen (Granulozyten und Begleitödem) signalreich dar.

Abb. 42b: Auf den T1-w Spätaufnahmen wird die Nekrose homogen signalreich oder zielscheibenartig mit hyperintensem Rand abgebildet.

Abb. 42c: Die Bildüberlagerung der T2-w Aufnahme und der T1-w Spätaufnahme zeigt, dass die Laser-induzierte Läsion auf den T2-w Aufnahmen etwas größer ist.


123

Fortsetzung Abbildung 42

Abb. 42d: Während die Nekrose auf den T1-w Frühaufnahmen (vaskulär-interstitielle Phase) hypointens ist, stellt sich das umliegende Lebergewebe aufgrund der Anreicherung partiell thrombosierter Gefäße und einer reaktiven Hyperperfusion hyperintens mit bizarr konfigurierter Begrenzung zum entfernteren Gewebe dar.

Abb. 42e: Abbildung der T1-w Spätaufnahme (identisch zu (b)) zur Veranschauung der identischen Größe der Läsionen in den T1-w Früh- und Spätaufnahmen

Abb. 42f: Fusion aus T2-w und T1-Früh- und Spätaufnahmen (T2-w > T1-w früh und T1-w spät)


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In dieser Studie wurden auf den Spätaufnahmen einerseits homogene Läsionen mit gleichmäßigem Enhancement, andererseits zielscheibenartig konfigurierte Läsionen mit hyperintensem Rand und geringerem zentralem Enhancement beobachtet. Plausibel wären unterschiedliche Mechanismen der KM-Aufnahme in Abhängigkeit der verschiedenen Stufen der letalen Zellschädigung (Proteindenaturierung, Kollagendenaturierung, Karbonisation).


Eine ausreichende Kontrastierung zu einem früheren Zeitpunkt als 6 h p.i. war in dieser Studie nicht zu erreichen. Obwohl prinzipiell ein ausreichender Kontrast auch noch bis zu 24 h p.i. besteht, sprechen vor allem organisatorische und betriebswirtschaftliche Gründe für einen möglichst frühen Zeitpunkt der Untersuchung.


Dosierung

Die Dosierung von 0.3 mmol / kg Gadobutrol zeigte sich als ausreichend für einen positiven Kontrast in den Spätaufnahmen und liegt im oberen Bereich der Zulassung des Präparates (155, 176). In den tierexperimentellen Vorversuchen dieser Studie wurden in etwa gleiche CNR Werte für thermisch induzierte Nekrosen auf den Spätaufnahmen nach der Administration von 0.3 mmol/kg Gadobutrol sowie 0.05 mmol/kg Gd-Mesoporphyrin erreicht. Dies spricht für eine höhere Nekrose-Affinität von Gd-MP. Eine Verdoppelung der Dosis von Gd-MP auf 0.1 mmol/kg ergab im Tierexperiment zur Darstellung frischer Myokardnekrosen keine weitere Verbesserung, so dass von einer Sättigung der chemischen Bindung der Metalloporphyrine bei 0.05 mmol/kg ausgegangen werden kann (94).


Für extrazelluläre Kontrastmittel wurde hingegen ein Dosis-abhängiges Enhancement in Myokardnekrosen zwischen 0.1 - 0.5 mmol/kg Gadolinium beobachtet, so dass derzeit nicht abschließend beurteilt werden kann, ob mit einer weiteren Dosissteigerung über das bisher für klinische Anwendungen geltende Limit von 0.3 mmol/ KG limitierte hinaus (im Falle einer Zulassung) eine Anhebung des CNR zwischen Nekrose und gesundem Gewebe erreicht werden kann (130).


125

Klinische Aspekte und Ausblick (neue Kontrastmittel)

In dieser Studie wurde an ersten klinischen Beispielen demonstriert, dass durch die Spätaufnahmen eine Verbesserung der Kontrastierung zwischen induzierter Nekrose und Residualtumor erreicht werden kann. Die Treffsicherheit einer positiven Kontrastierung der induzierten Nekrose für die postinterventionelle Kontrolle und deren Wertigkeit für das weitere Therapiemanagement muß in weiteren Studien geklärt werden.


Eine weiter zu prüfende Option ist auch der Einsatz einer Kombination zweier unterschiedlicher Kontrastmittel, wie es in dieser Arbeit exemplarisch mit der Kombination Gadobutrol / Ferucarbotran gezeigt wurde. Ferucarbotran (SH-U-555A, Resovist®) in ein Kontrastmittel aus der Gruppe der SPIO (superparamagnetic iron oxide, superparamagnetische Eisenoxide). Das Kontrastmittel ist seit November 2001 in Deutschland klinisch eingeführt und enthält SPIO Mikropartikel mit einer Hülle aus Carboxydextran. Ferucarbotran ist ein kombiniertes T1 und T2-Kontrastmittel (124-126). In Abhängigkeit von der Partikelgröße werden SPIO im Retikuloendothelialen System (RES), d. h. in der Leber, der Milz und dem Knochenmark aufgenommen (30, 51, 76, 77, 168).


In dieser Arbeit wurde exemplarisch am Tiermodell gezeigt, dass erwartungsgemäß bei Laser-induzierten Nekrosen durch eine Destruktion aller Zellen, somit auch der Kupffer-Sternzellen, keine Aufnahme des RES-Markers Ferucarbotran erfolgt.


Analoge Beobachtungen erfolgten durch Muramaki et al., die eine Reduktion der Aufnahme von SPIO im Abhängigkeit eines experimentell induzierten Leberparenchymschadens kürzlich demonstrierten (105). Ebenso ergaben klinische Studien, dass nach Radiatio der Leber die SPIO-Aufnahme ebenfalls reduziert ist (186).


126

Durch die Verdrängung des RES durch bösartige Neoplasien der Leber erfolgt ebenso bei den meisten hepatozellulären Karzinomen sowie bei Lebermetastasen (51, 53, 168) keine SPIO-Aufnahme, so dass durch die Gabe der SPIO eine Kontrastanhebung zwischen gesundem Lebergewebe einerseits und Nekrose und eventuellem Resttumor andererseits in den T1-w und T2-w Aufnahmen erfolgt.


Dies ist insbesondere beim hepatozellulären Karzinom und bei hypervaskularisierten Lebermetastasen von Vorteil, da hier Früh-Aufnahmen mit extrazellulären Kontrastmitteln wie Gd-DTPA oder Gadobutrol häufiger nicht kontrastreich zwischen Tumor / gesunder Leber differenzieren (53, 181). Eine Differenzierung zwischen Nekrose und Resttumor wäre dann auf den Spätaufnahmen nach Administration von hochdosierten Gadoliumpräparaten wie Gadobutrol möglich. Ebenso gilt es zu prüfen, ob hepatotrope positive Kontrastmittel wie die Gadolinium- oder Mangan-haltigen Substanzen Gd-BOPTA, Gd-EOB oder Mn-DPDP oder Blood-pool-Marker kontrastreicher als Gd-DTPA minimal perfundiertes residuales Tumorgewebe von Nekrosen differenzieren können (75, 80, 101, 108).


Zusammenfassend ergeben sich durch die in letzter Zeit klinisch etablierten oder derzeit klinisch erprobten Kontrastmittel eine Reihe interessanter Optionen, mit denen entweder über ein spezifisches Enhancement in den Kompartimenten gesundes Lebergewebe, Nekrose oder Residualtumor oder über eine verbesserte Kontrastierung zwischen perfundiertem und nicht perfundiertem Gewebe eine optimierte Erfolgskontrolle realisierbar ist.


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