Theres, Heinz Peter: KARDIALES MONITORING MIT HILFE IMPLANTIERBARER SYSTEME

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Kapitel 9. Diskussion

Die Erfassung von Parametern der Herz-Kreislauffunktion stellt heute im klinischen Alltag, aber auch im Bereich der intensivmedizinischen Überwachung, eine Selbstverständlichkeit dar. Dies geschieht routinemäßig mit Hilfe von externen oder invasiven Messsystemen. Diesem Monitoring kommt eine zentrale Bedeutung zu, da mit einer gravierenden Verschlechterung oder Sistieren der Herzleistung eine unmittelbare Gefährdung des Patienten einhergeht. Eine genaue und unmittelbare Erfassung ist umso wichtiger, da heute eine Vielzahl an Therapiemöglichkeiten besteht, welche - bei zeitgerechter Anwendung - ein ansonsten deletäres Ereignis abwenden können. Dazu zählen: die temporäre und/oder permanente Herzschrittmachertherapie, die Defibrillation, die Reanimation, die Wiedereröffnung verschlossener Koronargefäße mit Lysetherapie und/oder katheterinterventioneller Methoden sowie Herzunterstützungssysteme.

Wenn ein Patient als herzkrank identifiziert wurde und ein hohes Risiko für eine neuerliche Verschlechterung der hämodynamischen Situation besteht, ist eine sehr engmaschige Überwachung, auch außerhalb der Intensivstation oder des Krankenhauses, wünschenswert. Ein Monitoring wichtiger Parameter mittels eines implantierbaren Systems, eventuell gekoppelt mit Therapieoptionen, würde eine deutliche Verbesserung der Patientensituation ermöglichen. Akut eintretende Veränderungen könnten ebenso wie langsame aber stetig bedrohlicher werdende hämodynamische Entgleisungen erfasst und rechtzeitig therapiert werden. Dafür ist die Entwicklung und Erprobung implantierbarer kardialer Sensoren, eine effiziente Signalverarbeitung und die Steuerung von Therapiemaßnahmen mit Hilfe von Algorithmen wichtig.

Beispielhaft hat sich diese Entwicklung im Bereich der Herzschrittmacher und Defibrillatortherapie vollzogen. Die in der vorliegenden Arbeit vorgestellten Untersuchungen beschäftigen sich einerseits mit Sensoren welche zur Anpassung der Stimulationsfrequenz entwickelt wurden. Hierzu zählen die zentralvenöse Bluttemperatur, die körperliche Aktivität und die Atmung. Dies stellte jedoch nur den Beginn weitreichender Entwicklungen dar, welche generell das Feld der implantierbaren kardialen Sensoren betreffen. Auch in anderen Bereichen der Herzschrittmachertherapie wurde an der Verbesserung der kardialen Sensorik gearbeitet. Hier ist insbesondere die Detektion von R-Zacken im Vorhof-EKG zu nennen. Die Bedeutung implantierbaren Monitorings wird sofort klar bei der Betrachtung kardialer Ischämien. Sie stellen eine unmittelbare Bedrohung für den Patienten dar. Ihre automatische


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Erfassung durch eine implantiertes Monitoringsystem hätte somit weit reichende Konsequenzen für Therapie und Prognose des Patienten.

Technische Aspekte

Die Reduktion des Energieverbrauches stellt unverändert eine zentrale Forderung an implantierbare Systeme dar. Algorithmen welche unter Verwendung von Chronaxie und Rheobase den Energieverbrauch für die Stimulation optimieren, ohne eine Einbuße an Stimulationssicherheit, sind mittlerweile im Bereich der Herzschrittmacher- und Defibrillatortherapie etabliert.

Zentralvenöse Bluttemperatur

Die zentralvenöse Bluttemperatur stellt eine sehr eng kontrollierte und stark regulierte, physiologische Größe dar. Wesentlicher Einflussfaktor ist die muskuläre Wärmeproduktion unter körperlicher Belastung. An Hunden konnte Griffin den Zusammenhang zwischen Laufbandbelastung und Anstieg der zentralvenösen Bluttemperatur demonstrieren. In der vorliegenden Arbeit wurde das Verhalten der zentralvenösen Bluttemperatur unter Laufband- und Ergometerbelastung bei Probanden mit Hilfe einer Thermistorelektrode im rechten Ventrikel untersucht . Es zeigte sich ein adäquater Anstieg unter beiden Belastungsarten. In einem nächsten Schritt wurde ein Algorithmus zur Berechnung der Herzschrittmacherstimulationsfrequenz vorgestellt. Unter Verwendung der Anstiegsgeschwindigkeit wird zwischen einem schnellen, durch eine körperliche Belastung bedingten, Anstieg der zentralvenösen Bluttemperatur und einem langsamen, durch Fieber bedingten, Anstieg unterschieden. Auch der Einfluss der Atmung auf die zentralvenöse Bluttemperatur wurde im Weiteren untersucht . Dabei zeigten sich bei zeitlich hochaufgelöster Erfassung der zentralvenösen Bluttemperatur atmungsbedingte Schwankungen, welche jedoch durch eine entsprechende Mittelung herausgefiltert werden können. Anschließend wurde ein externes System aufgebaut und getestet . Dabei wurden erstmals Patienten entsprechend einer aus der zentralvenösen Bluttemperatur errechneten Frequenz unter Belastung stimuliert, was eine deutliche, belastungsadäquate Zunahme der Stimulationsfrequenz bewirkte. In einer klinischen Studie mit einem implantierbaren System konnte die korrekte Funktionsweise unter spiroergometrischer Kontrolle nachgewiesen werden . Weitere Arbeitsgruppen realisierten ebenfalls eine solche Steuerung und konnten in klinischen Studien die belastungsadäquate Steigerung der Stimulationsfrequenz nachweisen . Probleme mit der Langzeitstabilität des Temperatursensors, welche sich insbesondere in einer


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Sensordrift äußerten, und die Notwendigkeit einer Spezialelektrode führten dazu, dass sich temperaturgesteuerte, frequenzvariable Herzschrittmacher bisher nicht etablieren konnten.

Körperliche Aktivität

In der vorliegenden Arbeit werden grundlegende Untersuchungen zur Erfassung der körperlichen Aktivität dargestellt. Dieser Parameter wurde erstmals von Humen im Zusammenhang mit einem frequenzadaptativen System beschrieben. Dabei handelt es sich um ein Signal, welches nicht direkt mit der hämodynamischen Situation gekoppelt ist, jedoch durch körperliche Bewegung beeinflusst wird. Ein Piezoelement an der Rückseite des Herzschrittmachergehäuses dient zur Registrierung der Körperbewegung. Durch Biegung hervorgerufen generiert dieses Element eine Spannung, deren Stärke als Maß für die körperliche Aktivität dient. Durch die Lokalisation an der Gehäuserückseite ist einerseits eine enge Kopplung an die Körperaktivität gegeben, andererseits ist damit die Flexibilität während der Implantation eingeschränkt. Deshalb verglichen wir in einer multizentrischen Studie das Frequenzverhalten eines auswärts gerichteten Sensors mit dem Standard des einwärts gerichteten Sensors . Es fand sich bei körperlicher Belastung ein vergleichbares Frequenzverhalten zwischen den Herzschrittmachern, welche mit dem Sensor nach auswärts gerichtet waren und den nach einwärts gerichteten Sensoren. Allerdings wurde bei den Herzschrittmachern, welche den Sensor nach auswärts gerichtet hatten, eine höhere Programmierung der frequenzadaptiven Parameter erforderlich. Die spricht indirekt für eine geringere, aber noch ausreichende Kopplung an die Körperbewegung. Als Nachteil der Piezoelemente im Bereich der Frequenzadaptation von Herzschrittmachern gilt weiterhin ihre Beeinflussbarkeit durch externe Störungen sowie ihre nur schlechte Korrelation mit der Belastungshöhe . Wir untersuchten deshalb mit Hilfe frequenzlinearer, in drei Ebenen angeordneter Akzelerometer erstmals systematisch die bei körperlicher Belastung auftretenden Beschleunigungssignale . Dieses System aus Beschleunigungsaufnehmern war am Thorax fixiert während Probanden und Patienten sich unterschiedlichen Belastungen (Laufbandbelastung, Fahrradergometrie, täglichen Aktivitäten) unterzogen. Auch mögliche Störbeeinflussungen wurden aufgezeichnet. Anschließend wurden Signalamplitude und Frequenzgehalt bestimmt. Es fand sich ein Maximum im Frequenzbereich von 1-4 Hz während Störsignale überwiegend im Bereich von 8 Hz lagen. Von den drei analysierten Ebenen zeigte sich ein Maximum in der vertikal ausgerichteten Ebene. Durch die Verwendung eines frequenzlinearen Beschleunigungsaufnehmers anstelle eines Piezoelementes und der zusätzlichen Verwendung eines Tiefpassfilters lässt sich somit das Signal-


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Rausch-Verhältnis deutlich verbessern. Diese Ergebnisse wurden durch eine Studie von Lau bestätigt. Heute sind Beschleunigungsaufnehmer die meist verwendeten Sensoren zur Frequenzanpassung von Herzschrittmachern.

Bei der Steuerung der Stimulationsfrequenz eines Herzschrittmachers mit Hilfe der Körperaktivität verbleibt jedoch das Problem der mangelnden Korrelation mit der Belastungshöhe. So findet sich zum Beispiel kein Unterschied zwischen der Stimulationsfrequenz während dem Aufwärtssteigen oder Abwärtsgehen einer Treppe. Deshalb stellte sich die Frage, ob die Kontrolle durch zwei - sich in ihrer Charakteristik ergänzende - Sensoren dieses Problem lösen könnte. Die Kombination der zentralvenösen Bluttemperatur und der Körperaktivität bot sich dafür an: Während die zentralvenöse Bluttemperatur zu Belastungsbeginn eher verzögert reagiert zeigt die Beschleunigung unmittelbar den Belastungsbeginn an. Im Verlauf längerdauernder Belastungen ist die zentralvenöse Bluttemperatur eng an die Belastungshöhe gekoppelt, was nur bedingt für die Beschleunigung gilt. Wir untersuchten an 5 Probanden ein externes System, welches als Eingangsvariablen die zentralvenöse Bluttemperatur, gemessen über einen rechtsventrikulären Thermistorkatheter, und die Beschleunigung, gemessen über frequenzlineare Beschleunigungsaufnehmer, verwendete. Dabei zeigte sich ein sofortiger Anstieg der Stimulationsfrequenz bei Belastungsbeginn, aber auch eine Anpassung an unterschiedliche Belastungshöhen, insbesondere bei zu- und abnehmender Belastung am Laufband.

Eine weitere Alternative zu den Piezoelementen stellt die Verwendung eines Multikontaktschalters dar. In einem Gehäuse mit 10 Kontakten an den Kapselwänden befindet sich eine frei bewegliche Quecksilberkugel. Diese zeigt durch die Zahl ihrer Kontaktschließungen pro Zeitintervall das Ausmaß der körperlichen Aktivität an. Darüber hinaus können jedoch auch unterschiedliche Körperpositionen erfasst werden. Eine Anpassung der Stimulationsfrequenz zur Vermeidung von Orthostasereaktionen ist damit denkbar. Eine vereinfachte Variante mit nur einem Mittenkontakt wurde in einem Herzschrittmachersystem realisiert. Sowohl in ersten Untersuchungen an Probanden als auch bei Holteraufzeichnungen zeigte sich ein belastungsadäquates Frequenzprofil.


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Atmung

Über den Sauerstoffverbrauch gekoppelt findet sich eine sehr enge Verknüpfung zwischen Atmungsparametern und der Herzfrequenz. Treese zeigte durch detaillierte Analysen bei Probanden unter Belastung eine enge Korrelation zwischen Herzfrequenz, Sauerstoffaufnahme und Atemminutenvolumen. Durch Rossi wurde erstmals die Atemfrequenz als Parameter zur Steuerung eines frequenzadaptiven Herzschrittmachers eingeführt. Als Basis diente eine Impedanzmessung, welche über eine im thorakalen Subkutangewebe implantierte Zusatzelektrode erfolgte. In einem nächsten Schritt wurde die transthorakale Impedanzmessung über die bipolare Stimulationselektrode eingesetzt . Hier wurde nicht nur die Atemfrequenz, deren Korrelation mit der Herzfrequenz sich als unzureichend erwiesen hatte verwendet, sondern zusätzlich auch die Atemtiefe. Erfasst wurde das transthorakale Impedanzsignal zwischen der Elektrodenspitze im rechten Ventrikel und dem Herzschrittmachergehäuse. Klinische Studien zeigten eine gute Anpassung der Stimulationsfrequenz unter Belastung. In der vorliegenden Arbeit stellten wir weiter gehende Analysen zur Impedanzmessung im rechten Ventrikel an. Bekanntermaßen sind die Volumenschwankungen im rechten Ventrikel durch die Herzleistung sowie atmungsbedingte Schwankungen moduliert. Durch eine entsprechende Signalanalyse konnten aus der rechtsventrikulären Impedanz sowohl die Veränderungen der Atemfrequenz als auch der Atemtiefe und damit das Atemminutenvolumen abgeleitet werden. Weiterhin ist bekannt, dass auch die Herzlage im Thorax sich im Atemzyklus verändert. Dies bedingt im Oberflächen-EKG aber auch im intrakardial abgeleiteten Elektrogramm atemsynchrone Amplitudenschwankungen . Anhand dieser Schwankungen ist es ebenfalls möglich Atemfrequenz und Atemtiefe abzuleiten.

Die Erfassung von Änderungen des Atemminutenvolumens über Impedanzmessung stellt, aufgrund der einfachen Technologie und der guten Korrelation zur physiologischen Herzfrequenz, neben der Körperaktivität einen wichtigen Parameter zur Frequenzadaptation dar . Darüber hinaus wird die Impedanzmessung auch in anderen Bereichen erfolgreich angewendet. Dazu zählt das Monitoring von Patienten nach Herztransplantation. Hier gelang es mit Hilfe der intramyokardialen Impedanzmessung ein implantierbares, telefonisch abrufbares Monitoringsystem für die Früherkennung von Abstoßungsreaktionen zu etablieren .


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Atriale Warnehmungsfunktion

Die Funktion von Herzschrittmachern und Defibrillatoren basiert wesentlich auf der korrekten Wahrnehmung von P-Wellen und R-Zacken in den abgeleiteten intrakardialen Elektrogrammen. Insbesondere zur Erkennung tachykarder Vorhofarrhythmien und physiologisch bedingter hoher Vorhoffrequenzen ist eine hohe Empfindlichkeit, aber auch eine kurze postventrikuläre atriale Blankingperiode, erforderlich. Dies führt häufig auch zur Wahrnehmung ventrikulärer Aktivierungen im Vorhofkanal. Dieses Problem ist auch bei Verwendung bipolarer Elektroden, wie eine Arbeit von Fröhlig zeigt, nicht auszuschließen. So fand sich bei einer atrialen Sensitivität von 0,5mV in 56% der Zweikammerschrittmacher eine Wahrnehmung der R-Zacke im Vorhofkanal, welche vom System falsch als P-Welle interpretiert wird („Far Field R-Wave Sensing“). Auch Brandt zeigte die Bedeutung dieses Problems für die korrekte Funktion von Herzschrittmachern und Defibrillatoren auf. Unter ventrikulärer Stimulation zeigte sich bei einer Empfindlichkeit von 0,3mV eine QRS-Wahrnehmung in 15 von 30 Fällen. In einem Fall war eine QRS-Wahrnehmung auch noch bei einer Empfindlichkeit von 1,5mV gegeben. In der vorliegenden Arbeit untersuchten wir deshalb zwei verschiedene Verfahren zur Erkennung von QRS-Komplexen im Vorhofkanal. Einmal handelt es sich dabei um ein stochastisches Modell , das zweite Verfahren benutzt einen adaptiven Filter und eine nachgeschaltete Morphologieanalyse . Letzteres wurde in Echtzeit mittels einer Implementierung in einem digitalen Signalprozessor (DSP) erprobt. Bei 13 Patienten wurden dazu während einer Herzschrittmacherimplantation oder einer elektrophysiologischen Untersuchung intrakardiale EKG abgeleitet. Mittels des DSP Systems wurde eine sofortige Schlag-für-Schlag-Analyse durchgeführt. Es fand sich eine Sensitivität von 91,0% und ein positiv prädiktiver Wert von 97,1% für die Wahrnehmung von R-Zacken im Vorhof-EKG. Mit Hilfe dieses Verfahrens wurde somit erstmals nachgewiesen, dass eine Detektion von R-Zacken im Vorhofkanal im Rahmen einer Echtzeitverarbeitung möglich ist. Zur Umsetzung in ein implantierbares System bedarf es der Realisierung eines DSP-Systems mit sehr niedrigem Energieverbrauch und hoher Speicherkapazität für die Morphologieanalyse.

Herzschrittmachertaschen-EKG

Herzschrittmacher und Defibrillatoren sind in der Lage intrakardiale Elektrogramme zu erfassen und abzuspeichern. Diese haben jedoch bezüglich der Morphologieanalyse und des intrakardialen Erregungsablaufes nur eine eingeschränkte Aussagekraft im Vergleich zum Oberflächen-EKG. Zur Synkopendiagnostik wurde erstmals ein implantierbares System


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vorgestellt, welches EKG im Bereich eines Gehäuses ableitet . Es zeigte sich eine hohe Anwendungssicherheit und ein erheblicher diagnostischer Zugewinn. Wir untersuchten erstmals in der vorliegenden Arbeit diese Möglichkeit auch für Herzschrittmacher und Defibrillatoren. Dazu evaluierten wir zunächst im Bereich der Herzschrittmachertasche, während einer Schrittmachererstimplantation bzw. eines -wechsels, mit Hilfe einer temporär eingebrachten Herzschrittmachernachbildung, die Qualität solcher EKG. Dazu befanden sich am Gehäuse der Herzschrittmachernachbildung 4 Ableitelektroden. Es zeigte sich, dass die Amplitude der EKG zwar geringer war im Vergleich zu den Oberflächen-EKG, jedoch war ihre Konfiguration ähnlich. Eine differenzierte Beurteilung von P-Wellen und R-Zacken ist in diesen EKG möglich. Ebenso war das Signal-Rausch Verhältnis ausreichend. Mit Hilfe einer Nachbildung eines Implantierbaren Cardioverter Defibrillator untersuchten wir dies auch für ICD-Patienten . Hier fand sich ebenfalls eine hohe diagnostische Aussagekraft der am Defibrillatorgehäuse abgeleiteten EKG.

Ischämiedetektion

Die Wahrnehmung transienter, auch klinisch stummer, myokardialer Ischämien ist von hoher klinischer Relevanz. So zeigten Untersuchungen von Deedwania , dass insbesondere die stumme, über Langzeit-EKG erfasste Ischämie einen unabhängigen Risikoprädiktor für den kardialen Tod darstellt. Desweiteren zeigte sich die kontinuierliche Aufzeichnung (24 Stunden EKG) einer einmaligen EKG Registrierung bei Patienten mit instabiler Angina pectoris im Hinblick auf die Prognose als überlegen . Zehender hatte erstmals die Ischämiedetektion bei Patienten mit ICD vorgeschlagen. In den vorliegenden Untersuchungen wurden erstmals unterschiedliche Elektrodenkonfigurationen wie auch eine Wahrnehmung von EKG am Herzschrittmachergehäuse untersucht. Dabei wurden in tierexperimentellen wie auch in humanen Untersuchungen die elektrokardiographischen Auswirkungen einer myokardialen Ischämie sowohl bei Eigenrhythmus als auch während Ventrikelstimulation verglichen. Es zeigte sich eine weit gehende Übereinstimmung im Ausmaß der ST-Streckenveränderungen zwischen den Oberflächenableitungen und den Herzschrittmachergehäuseableitungen. Die intrakardialen Ableitungen waren in ihrer Sensitivität gering eingeschränkt. Darüber hinaus fanden sich, neben den bekannten Veränderungen bei Eigenrhythmus, auch während ventrikulärer Stimulation ischämiebedingte ST-Streckenabweichungen. Diese konnten mit vergleichbarer Sensitivität sowohl im Bereich der Oberflächen als auch der Herzschrittmachergehäuseableitungen wahrgenommen werden. Barold und Rosner hatten typische ST-Streckenveränderungen unter


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rechtsventrikulärer Stimulation während eines Myokardinfarktes beschrieben. Dies kann durch unsere systematischen Untersuchungen bestätigt werden. Die Koronarangioplastie ist als Modell für transiente Ischämien etabliert. Dennoch muss einschränkend angemerkt werden, dass als Zielstellung die Ischämiedetektion mittels des implantierten Systems während alltäglicher Bedingungen anzusehen ist. Hier sind sowohl psychische Belastungen als auch körperliche Belastungen als Ursache der myokardialen Ischämie anzusehen. Weitere Untersuchungen müssen den Einfluss von Bewegung auf die Spezifität der Ischämiedetektion klären. Letztlich muss ebenfalls in einer prospektiven humanen Untersuchung der Stellenwert transienter - mittels eines implantierbaren Systems detektierter - Ischämien im Hinblick auf kardiale Ereignisse festgestellt werden.

Ausblick

Die Möglichkeiten des implantierbaren kardialen Monitorings sind bereits heute vielfältig. Dennoch sind auch in der nächsten Zukunft erhebliche Anstrengungen erforderlich um die Realisierung umfassender, langzeitstabiler Überwachungssysteme voranzutreiben.

Absehbar ist die Umsetzung der EKG-Ableitungen am Herzschrittmachergehäuse. Hier ist in den nächsten Jahren mit der Verfügbarkeit von Implantaten zu rechnen. Damit wird insbesondere auch die Langzeiterfassung der ST-Segmentveränderungen im Rahmen der myokardialen Ischämie etabliert werden. Erstmals wird sich auch die Möglichkeit bieten, die Effekte neuer antiischämischer Medikamente über einen sehr langen Zeitraum zu verfolgen.

Weiterhin vorgesehen sind Untersuchungen bezüglich alternativer Methoden der myokardialen Ischämiedetektion. Dazu zählt die Aufzeichnung intrakardialer Beschleunigungssignale mittels eines Akzelerometer, welcher integriert ist in eine rechtsventrikulär positionierte Elektrode, im Rahmen einer Koronarintervention. Die Korrelation der intrakardialen Beschleunigungssignale mit der linksventrikulären Kontraktilität wurde bereits hinreichend untersucht . Es ist wahrscheinlich, dass eine myokardiale Ischämie und die damit verbundene, vorübergehende Einbuße an kontrahierendem Myokard ebenfalls auf diesem Wege detektierbar sind.

Bereits im Stadium der klinischen Studien befinden sich Systeme zur permanenten rechtsventrikulären Drucküberwachung bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz. Hier sind Patienten in entsprechende Untersuchungen eingeschlossen worden. Erste Daten sind vielversprechend .


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Ergänzt werden müssen die Implantate durch eine entsprechende telemedizinische Komponente. Dazu zählt die Möglichkeit der Fernabfrage und der sofortigen Alarmierung im Notfall. Erste Telemetrieanlagen, welche zumindest in geschlossenen Räumen mit einem implantierten System kommunizieren können ohne dass sich der Telemetriekopf auf dem Implantat befindet, wurden bereits vorgestellt.

Auch die Verknüpfung des Monitorings mit therapeutischen Maßnahmen ist anzustreben. Dazu zählen unter anderem Systeme zur Medikamentenapplikation wie auch die biventrikuläre Stimulation. Die Effektivität von Therapiemaßnahmen könnte damit fortlaufend überprüft werden.

Letzlich sollen diese Bestrebungen in der kompletten rhythmologischen und hämodynamischen Überwachung des schwerkranken kardialen Patienten durch ein implantierbares System münden. Kombiniert werden soll dies mit therapeutischen Maßnahmen (z.B.: biventrikuläre Stimulation) sowie der Möglichkeit einer telemedizinischen Überwachung.


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Tue Feb 11 17:18:46 2003