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Zusammenfassung

Die Homöostase des Knochengewebes wird durch das Zusammenspiel von Ossifikation und Resorption gewährleistet. Eine in Relation zur Resorption zu starke Ossifikation führt zur Modellierungsstörung, Hyperostose und Sklerose. Knochenerkrankungen mit diesen Merkmalen werden als Sklerosierende Skelettdysplasien erfasst. Die Aufklärung der genetischen Grundlagen und der Pathomechanismen dieser seltenen monogen bedingten Erkrankungen trägt zum Verständnis des Knochenstoffwechsels und der Homöostase bei.

Gegenstand der vorliegenden Arbeit sind fünf Skelettdysplasien aus dem Formenkreis der Sklerosierenden Skelettdysplasien. Diese werden auf unterschiedlichen pathogenetischen Ebenen charakterisiert, die zwischen klinischer Analyse und Aufklärung der molekulargenetischen Grundlage liegen.

Bei der autosomal dominanten Craniometaphysären Dysplasie gelang es, ausgehend von der klinischen Charakterisierung und Patientenerfassung, das verantwortliche Gen (ANKH) zu lokalisieren und zu identifizieren. Welche funktionelle Relevanz den nachgewiesenen Mutationen des ANKH -Gens zukommt, ist Gegenstand weiterer Untersuchungen. Aufgrund der bekannten Transportfunktion des ANKH-Proteins für anorganisches Pyrophosphat (PPi ) wird ein pathogenetischer Zusammenhang mit veränderten PPi -Konzentrationen vermutet.

Die autosomal dominante Metaphysäre Dysplasie Typ Braun-Tinschert wurde anhand der Befunde einer Familie mit 18 lebenden Merkmalsträgern als Entität definiert, indem sie insbesondere gegenüber der mit Ähnlichkeiten behafteten Metaphysären Dysplasie Pyle und der Craniometaphysären Dysplasie klinisch, radiologisch und genetisch abgegrenzt wurde. Die Untersuchungen zur ätiologischen Aufklärung sind nicht abgeschlossen und werden fortgeführt.

Die antenatale Form des Caffey-Syndroms wurde im Zusammenhang mit einer eigenen Beobachtung einer kritischen Analyse unterzogen. Anhand von 44 Fallberichten ließen sich entgegen der in der Literatur vertretenen Auffassung, dass der klinische Verlauf des Antenatalen Caffey-Syndroms immer schwerwiegend ist, zwei Phänotypen unterscheiden - eine schwere Verlaufsform mit hoher Letalität und eine milde Form. Während sich anhand der Literaturdaten ein autosomal rezessiver Erbgang nicht sicher belegen lässt, kann eine autosomal dominante Vererbung in einigen Fällen mit Antenatalem Caffey-Syndrom als gesichert angesehen werden.


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Das McCune-Albright-Syndrom wurde bei einem Patienten mit Hochwuchs diagnostiziert. Ähnlich wie in acht Patientenberichten aus der Literatur lagen bei ihm eine STH-Überproduktion (STH: somatotropes Hormon ) und eine Prolaktinämie vor. Das beim McCune-Albright-Syndrom seltene Symptom Großwuchs wird durch den Mosaikcharakter der GNAS1 -Mutationen einerseits und die Einflüsse der zahlreichen möglichen endokrinen Störungen auf das Knochenwachstum andererseits bestimmt. Durch quantitative Untersuchungen an fibrösen Nativgewebeproben wurde belegt, dass selbst homogen dysplastisch erscheinendes Gewebe aus einem Zellmosaik besteht, in dem die mutationstragenden Zellen unterrepräsentiert sind. Des Weiteren wurde demonstriert, dass Untersuchungen an Zellkulturen keine Aussagen über den Anteil mutationstragender Zellen im dysplastischen Ausgangsmaterial zulassen.

Eine Melorheostose wurde bei einem Patienten in ungewöhnlicher Kombination mit einem ipsilateralen Naevus sebaceus beobachtet. Das genetische Konzept der „twin spots“ (Zwillingsflecken) wurde vorgeschlagen, da es die Koexistenz zweier umschriebener Phänotypen, die jeweils Mosaike darstellen, schlüssig erklärt. Durch die Patientenbeobachtung wird die in der Literatur vertretene Theorie einer postzygotischen Mutation als Ursache der Melorheostose unterstützt.

Die vorliegende Arbeit gliedert sich ein in die Reihe von Bemühungen, zum molekularen Verständnis von Erkrankungen des Skelettsystems beizutragen.


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17.03.2004