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3  Schlussbemerkungen und Ausblick

Genetisch bedingte Skeletterkrankungen bilden eine klinisch und genetisch heterogene Krankheitsgruppe mit mehr als 200 nosologischen Entitäten [Superti-Furga, 2001]. Die aktuelle Version der „International Nosology and Classification of Constitutional Disorders of Bone (2001)“ [Hall, 2002] enthält etwa 50 Entitäten, bei denen der Knochenumbau, das dynamische Gleichgewicht zwischen Knochenbildung und –abbau, gestört ist. In etwas mehr als 2/3 der Fälle überwiegt die Ossifikation. Diese Erkrankungen mit den morphologischen Kennzeichen Modellierungsstörung, Hyperostose und Sklerose werden überwiegend als Sklerosierende Skeletterkrankungen erfasst und nach Störungen der endochondralen und der intramembranösen Ossifikation unterschieden [Greenspan, 1991; Vanhoenacker et al., 2000]. Die Art der Ossifikationsstörung ergibt sich dabei aus der Lokalisation der radiologisch sichtbaren Veränderungen. Eine diesen Prinzipien entsprechende Klassifizierung der in vorliegender Arbeit untersuchten Skelett-erkrankungen ist in Tabelle 4 zusammengefasst.

Tab. 4: Klassifizierung der untersuchten Skelettdysplasien nach der Art der zugrunde liegenden Ossifikationsstörung(en) mit Angabe der Hauptmanifestationsorte

 

Ossifikationsstörung

Skeletterkrankung

intramembanös

endochondral

Craniometaphysäre Dysplasie

Schädelkalotte,

meta-diaphysäre Übergänge

Schädelbasis, Metaphysen

Metaphysäre Dysplasie Typ

Braun-Tinschert

 

Metaphysen

Caffey-Syndrom

Kortex

 

McCune-Albright-Syndrom

Schädelkalotte

Schädelbasis

Melorheostose

Kortex

Epiphysen

Im Gegensatz zu früheren Arbeiten [Beighton und Hamersma, 1980] wird das Caffey-Syndrom in neueren Zusammenstellungen der Sklerosierenden Skelettdysplasien nicht mehr aufgeführt [Greenberg et al., 1991; Vanhoenacker et al., 2000]. Das durch periostale kortikale Hyperostosen charakterisierte Caffey-Syndrom gehört jedoch ebenso zum Formenkreis der Sklerosierenden Skelettdysplasien wie das McCune-Albright-Syndrom, bei dem Hyperostosen und Sklerosen des Schädels beträchtliche Ausmaße einnehmen können [Fries, 1957; Uehlinger, 1979; Tinschert et al., 1999]. In gleicher Weise ist die Metaphysäre Dysplasie Typ Braun-Tinschert, die durch Modellierungsstörungen analog zur Craniometaphysären Dysplasie und Metaphysären Dysplasie Pyle gekennzeichnet ist [Seite 32↓] [Braun et al., 2001], nach unserer Auffassung der Gruppe der Sklerosierenden Skelettdysplasien zuzuordnen.

Einige Erkrankungen mit den Merkmalen Modellierungsstörung, Hyperostose und Sklerose gehen mit starken Beeinträchtigungen oder, wie die „neonatalen schweren osteosklerotischen Dysplasien“, mit einer hohen Letalität einher. Andere führen demgegenüber zu keinen oder nur geringen gesundheitlichen Problemen, und die Diagnose ist häufig ein Zufallsbefund. Jede einzelne der Erkrankungen kommt generell selten vor. Aus den genannten Gründen sind Diagnosestellung, Patientenrekrutierung und Kopplungsuntersuchungen zur Positionsklonierung erschwert.

Während bis einschließlich 1995 die verantwortlichen Gene lediglich dreier Erkrankungen, der autosomal rezessiven Osteopetrose mit tubulärer Azidose und zerebralen Verkalkungen [Sly et al, 1985], des McCune-Albright-Syndroms [Weinstein et al., 1991; Schwindinger et al., 1992] und der Pyknodysostose [Polymeropoulos, 1995] identifiziert waren, konnten in den letzten Jahren die molekularen Grundlagen einer beträchtlichen Zahl von Krankheiten aus dem Formenkreis Sklerosierender Skelettdysplasien aufgeklärt werden [Übersicht bei: Janssens und Van Hul, 2002]. Die darüber hinaus gewonnenen Erkenntnisse zur Funktionsweise der Genveränderungen dieser seltenen monogenen Erkrankungen haben wesentlich zum Verständnis des Knochenstoffwechsels beigetragen [Übersichten bei: Van Hul, 2001; Janssens und Van Hul, 2002].

Es gelang uns, ausgehend von einer klinischen Charakterisierung und umfassenden Stammbaumerhebung, für die autosomal dominante Craniometaphysäre Dysplasie (siehe Abschnitt 2.1 ) die chromosomale Region des verantwortlichen Gens zu bestimmen und schließlich Mutationen im ANKH -Gen als ursächlich zu identifizieren [Nürnberg et al., 1997; Tinschert et al., 1998; Chandler et al., 2001; Nürnberg et al., 2001]. In welcher Weise die Mutationen im ANKH -Gen bei der Craniometaphysären Dysplasie den Knochenstoffwechsel mit dem Ergebnis der Hyperostose und Modellierungsstörung beeinflussen, ist noch unklar und wird kontrovers diskutiert [Nürnberg et al., 2001, Reichenberger et al., 2001]. Gegenwärtig führen wir in Kooperation mit der Arbeitsgruppe Robert A. Terkeltaub, University of California, San Diego, funktionelle Testungen von ANKH -Mutationen in zellulären Systemen durch, um deren vermutete Auswirkung auf den Transmembrantransport von anorganischem Pyrophosphat (PPi ) zu klären. Nachdem gezeigt werden konnte, dass Mutationen im ANKH-Gen ursächlich für die autosomal dominante Craniometaphysäre Dysplasie sind [Nürnberg et al., 2001; Reichenberger et al., [Seite 33↓]2001], konnten auch bei Patienten mit Chondrocalcinose 2 Mutationen im ANKH-Gen detektiert werden [ Pendleton et al., 2002; Williams et al., 2002].

Dass verschiedene Mutationen eines Gens zu phänotypisch sehr unterschiedlichen Störungen führen können, ist auch für das GNAS1-Gen, der Ursache des hier behandelten McCune-Albright-Syndroms bekannt. Während aktivierende postzygotische Mutationen im GNAS1-Gen zum McCune-Albright-Syndrom (siehe Abschnitt 2.4) führen [Weinstein et al., 1991; Schwindinger et al., 1992], sind inaktivierende konstitutionelle Mutationen Ursache der Osteodystrophia hereditaria Albright (OHA) [Patten et al., 1990] mit (PHPIA: P seudo h ypo p arathyreodismus Typ IA ) oder ohne (PPHP: P seudo p seudo h ypo p ara-thyreodismus) Resistenzen gegenüber PTH (Parathormon) und anderen Hormonen. Da aktivierende und inaktivierende Mutationen im GNAS1-Genden cAMP-Spiegel gegensätzlich beeinflussen, resultieren autonome Hormonüberproduktionen im ersten und Hormonresistenzen im zweiten Fall. Hinsichtlich der Osteoblastendifferenzierung wirken aktivierende Mutationen hemmend und führen zur fibrösen Dysplasie, inaktivierende Mutationen dagegen wirken stimulierend, wodurch sich die ektopen Ossifikationen erklären lassen [Weinstein et al., 2001].

Erkrankungen mit Mosaikcharakter entziehen sich aufgrund ihres sporadischen Auftretens der Analyse mittels konventioneller Kopplungsuntersuchungen. Zur Aufklärung der molekularen Ursache dieser Erkrankungen müssen funktionell plausible Gene systematisch in Mutationsanalysen überprüft werden. Dabei ist zu beachten, dass der Anteil an Zellen mit mutiertem Allel selbst im betroffenen Gewebe zu niedrig sein kann, als dass er mit herkömmlichen Methoden zur Mutationsdetektion erfasst werden kann (siehe Abschnitt 2.4).

Bei einer weiteren Erkrankung mit Mosaikcharakter, der Melorheostose (siehe Abschnitt 2.5 ), erhielten Kim und Mitarbeiter [2000] durch Expressionsuntersuchungen den Hinweis auf eine verminderte Expression mehrerer Gene, die für Zelladhäsionsproteine kodieren. Darunter war das durch TGF- β (t ransforming g rowth f actor β ) induzierbare Gen TGBI am stärksten betroffen. Über Mutationsuntersuchungen gibt es keine Berichte. Von dem in der vorliegenden Arbeit berichteten Patienten, der zusätzlich zur Melorheostose einen ipsilateralen Naevus sebaceus aufwies, wurden ein Knochenbioptat und exzidierte Naevusproben für gezielte Mut ationsanalysen asserviert.

Beim Antenaten Caffey-Syndrom (siehe Abschnitt 2.3 ) führen wir derzeit eine Mutationsanalyse in einem funktionellen Kandidatengen durch.


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Bei der Metaphysären Dysplasie Braun-Tinschert (siehe Abschnitt 2.2 ) ist eine genomweite Kopplungsanalyse zur Genkartierung in Arbeit.

Die Veröffentlichung der nahezu vollständigen Sequenz des menschlichen Erbgutes [Venter et al., 2001; McPherson et al., 2001] hat zu einem schnellen Voranschreiten bei der Indentifizierung krankheitsverursachender Gene geführt. Die Anstrengungen des Human Genome Project sind jetzt vor allem auch auf das Verständnis der Funktionsweise der Gene gerichtet. Es ist zu erwarten, dass in der nächsten Zeit immer mehr Gene identifiziert werden, deren Funktionsanalyse mosaiksteinartig zum Verständnis des Knochenstoffwechsels beitragen wird. Ob, wie vielfach angenommen wird, die häufigeren Varianten von Genen, deren Mutationen zu seltenen monogenen Erkrankungen führen, wesentliche Modifikatoren der Knochendichte in der allgemeinen Bevölkerung darstellen, bleibt zu prüfen [Janssens und Van Hul, 2002].

Der zu erwartende Wissens- und Datenzuwachs verlangt eine molekulargenetisch wie pathophysiologisch schlüssige Gruppierung. Die „International Nosology and Classification of Constitutional Disorders of Bone (2001)“ [Hall, 2002], die auf klinischen (Manifestationsalter), (radio)morphologischen (Knochenform), pathogenetischen (Art der betroffenen Zellen) und molekularen Ordnungsprinzipien (Gen, Genprodukt) beruht, ist durch getrennte Klassifikationen zu ersetzen. Während Klassifikationen der Skeletterkrankungen auf der Grundlage klinischer und radiologischer Kriterien ihren praktischen Wert für die Diagnosefindung behalten werden [Savarirayan und Rimoin, 2002], dient eine molekularpathogenetische Klassifikation vor allem der weiteren wissenschaftlichen Aufklärung, siehe Superti-Furga und Mitarbeiter [2001]. Konzepte für eine molekularpathogenetische Klassifikation [Superti-Furga et al., 2001; Savarirayan und Rimoin, 2002] und eine Klassifikation nach klinischen und radiologischen Gesichtspunkten [Savarirayan und Rimoin, 2002] liegen vor.


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17.03.2004