Tullius, Stefan Günther: Die chronische Transplantatschädigung -Mechanismen, Risikofaktoren, Therapie-

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Kapitel 1. Einleitung

Mit grosser Geschwindigkeit hat sich die Organtransplantation als Therapie der Wahl für den Ersatz irreversibel geschädigter Organe etabliert.

Die moderne Entwicklung der Organtransplantation begann 1954 mit der ersten erfolgreichen Nierentransplantation, die durch Joseph Murray in Boston, U.S.A. zwischen identischen Zwillingen durchgeführt wurde. Ein Ereignis, das eine Reihe erfolgreicher klinischer Transplantationsversuche nach sich zog, stimulierend auf eine grosse Anzahl bedeutender experimenteller Untersuchungen wirkte, und annähernd 30 Jahre später mit dem Nobelpreis für Medizin belohnt wurde. Innerhalb dieser 30 Jahre vollzog sich eine rasante Entwicklung der modernen Transplantationsmedizin.

Nierenallotransplantate wurden erstmals 1958 erfolgreich zwischen nicht-identischen Geschwistern unter dem Einsatz einer Ganzkörperbestrahlung übertragen. Nur einer von zwölf Patienten überlebte das aggressive Therapieschema, dies allerdings 25 Jahre lang.

Die erste erfolgreiche humane Lebertransplantation wurde 1967 durch Thomas Starzl in Denver durchgeführt, während im gleichen Jahr die erste erfolgreiche Herztransplantation durch Christian Bernard in Kapstadt erfolgte.

Entscheidenden Einfluss für den weiteren Fortschritt hatten, neben verbesserten operativen und perioperativen Behandlungskonzepten, besonders das zunehmende Verständnis transplantationsimmunologischer Prozesse sowie die Einführung neuer Immunsuppressiva.

Azathioprin wurde erstmals in den 60er Jahren eingesetzt und mit Kortikosteroiden kombiniert, deren anti-inflammatorische Eigenschaften bereits in den 50er Jahren entdeckt wurden. Anfang der 60er Jahre kamen Anti-Lymphozytensera erstmals zur Anwendung. In den 70er und 80er Jahren folgte dann die klinische Applikation von Cyclosporin A und FK 506 (Tacrolimus). Aktuell befinden sich weitere interessante Immunsuppressiva wie RS 61443 (CellCept), Rapamycin (Sirolimus) sowie eine Reihe monoklonaler Antikörper in vielversprechenden experimentellen und klinischen Untersuchungen oder bereits in klinischer Anwendung.

Alle diese Fortschritte trugen zu einer kontinuierlichen Verbesserung der Transplantat-funktion in der frühen Phase bei und lenkten gleichzeitig vermehrt das Interesse auf die noch unbefriedigenden Langzeitergebnisse.

Der zunehmende Verlust von Organtransplantaten nach Monaten bis Jahren, für den in erster Linie die chronische Transplantatdysfunktion verantwortlich gemacht wird, stellt eines der herausragenden aktuellen Probleme der Transplantationsmedizin dar.

Während einerseits die morphologischen und funktionellen Charakteristika dieses Prozesses sehr wohl bekannt sind, herrscht über die pathophysiologischen Mechanismen noch weitestgehend Unklarheit ( 1 - 4 ).


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1.1 Merkmale des chronischen Transplantatschadens:

Eine progrediente Funktionseinschränkung, die Monate bis Jahre nach der Transplantation auftritt und schliesslich zum Funktionsverlust des Transplantates führt, wird üblicherweise als chronische Abstossung bezeichnet. Hierbei zeigen sich organübergreifende morphologische Veränderungen im Sinne einer progredienten Destruktion luminärer Strukturen, die organspezifisch im Bereich von Gefässen, Glomeruli, Gallengängen oder Bronchiolen dominieren ( 1 - 5 , Tab.1).

Tab. 1: Morphologische Charakteristika der chronischen Transplantat-dysfunktion

Herz

Niere

Leber

Lunge

Mediaproliferation

Glomerulosklerose

"Vanishing bile duct" -Syndrom

Bronchiolitis obliterans

Arteriosklerose

Arteriosklerose

Arteriosklerose

 

Fibrose

Tubuläre Atrophie

 

 

Hierbei handelt es sich nicht um das Auftreten einer neuen Entität, vielmehr ist das chronische Transplantatversagen bereits seit vielen Jahren bekannt.

Bereits 1955 berichtete Hume über arteriosklerotische Veränderungen einhergehend mit einer progredienten Dysfunktion bei einem 6 Monate alten Empfänger eines Nierentransplantates ( 6 ). Zahlreiche Berichte über vergleichbare morphologische Veränderungen folgten bei der Langzeitbeobachtung von Nieren- ( 7 - 11 ), Herz- ( 12 - 15 ), Leber- ( 16 - 19 ) und Lungentransplantaten ( 20 , 21 ).

Morphologisch lassen sich klare Unterscheidungskriterien für akute und chronische Transplantatabstossungen definieren: Während ausgeprägte zelluläre Infiltrate sowie ödematöse und nekrotische Veränderungen als morphologisches Korrelat akuter Abstossungsreaktionen charakterisiert werden können, lassen sich die morphologischen Merkmale der chronischen Transplantatabstossung eher als proliferative Veränderungen beschreiben. Eine persistierende, zunächst gering ausgeprägte zelluläre Infiltration verbunden mit einer Expression von Adhäsionsmolekülen auf Endothelzellen und der Bildung chemotaktischer Faktoren führt zu einer zunehmenden zellulären Infiltration. Die Freisetzung von Zytokinen und Wachstumsfaktoren verstärkt die Endothel- und Fibroblastenaktivierung, die schliesslich zu den organspezifischen Veränderungen führt ( 1 - 4 ).

Im folgenden werden die charakteristischen Veränderungen sowie Inzidenzen für die einzelnen Organe beschrieben.

Niere: Während eine kontinuierliche Verbesserung der 1-Jahresfunktion von Nierenallo-transplantaten zu beobachten ist, zeigt sich gleichzeitig nur eine geringe Verbesserung der Langzeitfunktion. Aktuell werden 1-Jahresfunktionen von 87% erreicht ( 22 ). Die Hälfte der Nierentransplantate, die im Zeitraum von 1966-1975 durchgeführt wurden, stellten nach ca. 7.5 Jahren ihre Funktion ein ( 23 ). Hochrechnungen für Nierentransplantate, die


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zwischen 1990 - 1993 durchgeführt wurden, zeigen eine mittlere Funktionsdauer von 9.4 Jahren ( 22 , 24 ).

Eine Analyse der Ursachen des späten Transplantatverlustes während der letzten 3 Jahrzehnte scheint von Bedeutung. Während in diesem Zeitraum Infektionen als Ursache des Transplantatverlustes an Einfluss verloren, nahm das Risiko kardiovaskulärer Komplikationen an Bedeutung zu ( 25 ). Diese Entwicklung ist möglicherweise mit einer besser angepassten Immunsuppression sowie einem veränderten Empfängerkollektiv zu erklären. Darüber hinaus steigt das Risiko für das Auftreten einer chronischen Transplantatdysfunktion nach einem ausreichend langen Beobachtungszeitraum, wenn andere Risikofaktoren als Grund für den Transplantatverlust wegfallen ( 26 ).

Definiert wird die chronische Transplantatdysfunktion der Niere anhand funktioneller und morphologischer Kriterien: Als charakteristische funktionelle Veränderungen werden eine Abnahme der glomerulären Filtrationsrate sowie des renalen Plasmaflusses neben einem Anstieg der Nierenretentionswerte und einer zunehmende Proteinurie beschrieben. Charakteristische morphologische Veränderungen, die in erster Linie neben der Funktionseinschränkung zur Diagnose herangezogen werden, umfassen konzentrische Stenosierungen der Nierenarterien unabhängig von der Kalibergrösse, eine progrediente Glomerulosklerose, tubuläre Atrophie sowie interstitielle Fibrose. Nur wenig Informationen liegen bisher über die Wertigkeit der Sonographie, Dopplersonographie sowie Szintigraphie vor, die im Rahmen der akuten Abstossung zur Diagnose genutzt werden.

Herz: Bis zu 50% der Herztransplantate entwickeln innerhalb von 7 Jahren charakteristische Zeichen der chronischen Transplantatdysfunktion, einhergehend mit einer Letalität von 25%. Wurde das Patientenüberleben nach unterschiedlichen Zeiträumen ausgewertet, zeigte sich zwar im Zeitraum von 1988-1993 eine signifikante Verbesserung gegenüber dem Beobachtungszeitraum von 1982-1987, wobei gleichzeitig jedoch in diesen Zeiträumen ein progredienter Transplantatverlust beobachtet wurde ( 27 ).

Histologisches Charakteristikum ist die sogenannte Transplantatvaskulopathie. Hierbei sind neben den für die chronische Transplantatdysfunktion klassischen konzentrischen arteriosklerotischen Veränderungen auch fokale Intima-Plaques im Sinne der typischen Ausprägung der Arteriosklerose zu finden. Als Folge sind sekundäre Myokardischämien oder -infarzierungen, Kardiomegalie, Herzinsuffizienz und ventrikulären Arrhythmien mit der möglichen Folge eines plötzlichen Herztodes zu beobachten ( 27 , 28 ). Der pektanginöse Schmerz fällt als klinisches Zeichen der Myokardischämie zumeist infolge der Denervierung des transplantierten Herzens aus. Zur Diagnosestellung steht die Koronarangiographie im Vordergrund. Endomyokardbiopsien, die im Rahmen der akuten Abstossung eine hohe diagnostische Wertigkeit haben, können bei der chronischen Dysfunktion nur eingeschränkt verwertet werden. Ebenso sind serologische Tests, wie z.B. die Troponin-T Bestimmung bei der akuten Abstossung, für die chronische Transplantatschädigung bisher nicht beschrieben worden.

Leber: Angaben über die Inzidenz von chronischen Abstossungen nach Lebertransplantation variieren erheblich, wobei Häufigkeiten zwischen 1.8 und 16.8% beschrieben werden ( 29 , 30 ). Diese Angaben beruhen nicht nur auf unterschiedlichen Verläufen, sondern scheinen sowohl Ausdruck einer nicht ganz eindeutigen Definition, als auch einer häufig schwierigen morphologischen Zuordnung zu sein. Offenbar ist aber die Inzidenz chronischer Abstossungsreaktionen bei Lebertransplantaten geringer als bei Herz- oder Nierentransplantaten. Eine geringere Immunogenität des Lebertransplantates


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könnte in diesem Zusammenhang neben einem ausgeprägtem Regenerationsvermögen eine Rolle spielen. Als charakteristisches Zeichen findet sich ein progredienter Anstieg der Cholestase-Parameter sowie der Transaminasen. Morphologisches Korrelat ist neben arteriosklerotischen Veränderungen das sogenannte 'vanishing bile duct syndrome' oder die 'duktopenische Form' der Abstossung mit bevorzugter Lokalisation im Bereich der kleineren interlobulären Gallengänge ( 30 ).

Lunge, Pankreas, Dünndarm: Über chronische Transplantatverluste dieser Organe ist bisher nur wenig bekannt. Bei Lungentransplantaten finden sich unspezifische Zeichen wie eine progrediente Kurzatmigkeit sowie eine abnehmende Leistungskapazität. Zur Beschreibung der morphologischen Veränderungen wurde der Begriff 'Bronchiolitis obliterans' geprägt, der die charakteristische diffuse Obstruktion der terminalen Bronchiolen beschreibt ( 31 ).

Pankreastransplantate, insbesondere in Kombination mit Nierentransplantaten zeigen zunehmend verbesserte 1-Jahres Funktionsraten (ca. 75%), jedoch gibt es nur wenig Informationen bezüglich der Langzeitfunktion ( 32 ). Neben einer zunehmenden Funktionseinschränkung werden als morphologische Kriterien arteriosklerotische Veränderungen, Infarktareale sowie Fibrosierungen beschrieben ( 33 ).

Ebenso liegen bisher nur wenig Informationen über den Langzeitverlauf von Dünndarmtransplantaten vor. In klinischen und experimentellen Untersuchungen wird eine prolongierte Diarrhoe einhergehend mit einer Anorexie beschrieben. Morphologisch zeigt sich eine progrediente Zerstörung der Peyer'schen Plaques mit Infiltration und Arteriosklerose der Mesenterialgefässe ( 34 , 35 ).

1.2 Pathophysiologie

Traditionell wurde die chronische Transplantatabstossung als humoral vermittelter Prozess verstanden, da insbesondere Immunglobulin-Ablagerungen mit den beobachteten morphologischen Veränderungen der Arterio-, bzw. Glomerulosklerose assoziiert waren ( 1 - 4 ). Es bleibt aber unklar, ob es sich dabei um einen spezifischen gegen das Alloantigen gerichteten Prozess oder aber um eine unspezifische Reaktion handelt, die möglicherweise nur eine veränderte Gefässpermeabilität repräsentiert. In einigen experimentellen Untersuchungen wurde der Einfluss von gegen den Empfänger gerichteten Antikörpern durch Transfer Experimente gezeigt ( 36 - 38 ). In eigenen Untersuchungen konnten zum Zeitpunkt der stärksten Ausprägung funktioneller und morphologischer Veränderungen keine signifikant erhöhten Antikörperkonzentrationen gemessen werden ( 39 ).

Es ist davon auszugehen, dass ein multifaktorielles Geschehen der chronischen Transplantatdysfunktion zu Grunde liegt. Hierbei scheinen Alloantigen-abhängige und eine Vielzahl Alloantigen-unabhängiger Risikofaktoren eine Rolle zu spielen.

Pathophysiologisch scheint die Aktivierung von Adhäsionsmolekülen mit einer Infiltration zirkulierender Monozyten und Lymphozyten eine Rolle zu spielen. Die Freisetzung verschiedener Zytokine könnte einerseits proliferierend auf die infiltrierenden Zellen wirken und zum anderen einen mitogenen Einfluss auf Zellen der glatten Muskulatur haben.


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1.3 Risikofaktoren

Die Qualität des Transplantates wird bereits vor der Organentnahme u.a. durch Spenderkriterien, Intensivtherapie und -dauer sowie noch ungeklärte Vorgänge des Hirntodes beeinflusst. Ein sich der Organexplantation anschliessender Ischämie-/Reperfusionsschaden und die Dauer der kalten und warmen Ischämie tragen zu einer weiteren Schädigung bei. Hierbei kann postuliert werden, dass das 'vorgeschädigte' Organ zum Zeitpunkt der Transplantation bereits immunologisch aktiviert ist. Nach der Transplantation erlangen insbesondere spezifische Alloantigen-abhängige Faktoren eine zunehmende Bedeutung, wobei Zusammenhänge zwischen immunologisch spezifischen und unspezifischen Risikofaktoren zu postulieren sind (Abb. 1).


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Abb. 1: Risikofaktoren des chronischen Transplantatversagens

*Risikofaktoren, die in experimentellen Untersuchungen als Teil dieser Habilitationsschrift untersucht wurden.
**Der Einfluss von Spenderkriterien wird in aktuellen Untersuchungen, die nicht Teil dieser Habilitationssschrift sind, verfolgt.


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Im folgenden werden die Einflüsse der einzelnen Risikofaktoren insbesondere im Bezug auf die durchgeführten Untersuchungen beschrieben.

1.3.1 Alloantigen-unabhängige Faktoren

Zahlreiche klinische und experimentelle Untersuchungen belegen den Einfluss Alloantigen-unabhängiger Faktoren, wobei ein akzelerierender, bzw. synergistischer Zusammenhang mit Alloantigen-abhängigen Faktoren vermutet werden kann.

Das Auftreten charakteristischer Zeichen der chronischen Transplantatabstossung wurde zuvor in der Situation der humanen Nierentransplantation zwischen identischen Zwillingen beobachtet ( 40 ). Bei klinischen Untersuchungen zeigte sich, dass ca. 40% der Nierentransplantate zwischen eineiigen Zwillingen nach 10 Jahren ihre Funktion einstellten. Diese Beobachtungen versuchte man einerseits mit einem Wiederauftreten der Grunderkrankung, andererseits jedoch auch mit einer nicht näher beschriebenen Schädigung durch die Transplantation per se zu erklären ( 41 , 42 ).

Beeinflussung der Qualität des Spenderorganes

Der Einfluss des Spenderalters auf die Qualität des Transplantates wurde in zahlreichen klinischen Untersuchungen belegt (43- 51 ). Die für die klinische Spenderauswahl bestehenden Altersgrenzen beruhen hierbei auf empirischen Angaben, wobei Zusammenhänge zwischen Spenderalter und weiteren Risikofaktoren (Ischämie-/Reperfusionsschaden) oder besonderen Spender-/Empfängerkonstellationen unklar bleiben. Aktuelle Untersuchungen bestätigen die bedeutende Rolle des Spenderalters für die Langzeitprognose ( 52 ). Als Ursache wird u.a. ein inadäquates Verhältnis zwischen Transplantatmasse und Körpergewicht des Empfängers diskutiert. ( 53 , 54 ). Neben dem Spenderalter spielt das Empfängeralter eine Rolle für die Langzeitprognose. Interessanterweise scheinen irreversible akute Abstossungen bei älteren Empfängern eine geringere Häufigkeit zu haben ( 55 ).

Aktuelle klinische Untersuchungen, in denen Organe älterer Spender an ältere Empfänger im lokalen Bereich vermittelt werden, versuchen diesen Analysen Rechnung zu tragen.

Einfluss der Anzahl funktionierender Nephrone

Viele der charakteristischen Zeichen der chronischen Transplantatabstossung werden auch bei anderen Krankheitsbildern mit einer Reduktion der Organmasse gefunden. So werden vergleichbare Veränderungen auch bei Patienten mit Diabetes mellitus, Glykogen Speicher Krankheit (Typ I), Sichelzell-Anämie und unilateraler renaler Agenesie beobachtet ( 56 ). Nach chirurgischer Resektion von mehr als 50% der Nierenmasse wurden eine erhöhte Proteinurie, eine arterielle Hypertension sowie eine progrediente Glomerulosklerose beobachtet ( 57 ). In einer Langzeituntersuchung von Nierenspendern mit einer verbliebenen Einzelniere wurde zwar kein progredienter Funktionsverlust beobachtet, jedoch zeigten einige Spender eine Proteinurie sowie eine arterielle Hypertonie ( 58 ).

Nierentransplantate sehr junger (< 3 Jahre) oder älterer (> 60 Jahre) Spender zeigen ebenso wie Nieren weiblicher Organspender in einigen, wenn auch nicht in allen, Untersuchungen schlechtere Langzeitergebnisse ( 56 , 59 ).


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Als pathophysiologische Grundlage des Einflusses der Nierenmasse auf den Langzeitverlauf des tranplantatierten Organes wird eine progrediente Hyperfiltration der reduzierten Nephronenzahl postuliert ( 56 ). Eine chronische Hyperfiltration könnte dann zu einer weiteren glomerulären Schädigung führen und so einen Circulus virtiosus unterhalten.

Eine bereits prae-transplantationem bestehende, bzw. post-transplantationem wiederauf-tretende arterielle Hypertonie konnte als Risikofaktor nachgewiesen werden ( 59 ). Es bleibt in diesem Zusammenhang jedoch unklar, ob es sich hier um ein Wiederauftreten der Grunderkrankung handelt oder ob eine durch den chronischen Transplantationsschaden hervorgerufene Arteriosklerose als ursächlich anzusehen ist.

Hirntod

In jüngster Zeit werden über die bereits diskutierten Einflussgrössen hinaus, Auswirkungen des Hirntodes auf die Transplantatqualität beschrieben. Die Folgen dieses Ereignisses auf die Transplantatfunktion sind in einem jüngsten Übersichtsartikel beschrieben ( 60 ). Insbesondere endokrinologische Veränderungen mit einer Ausschüttung hypophysärer Hormone sowie einer Reduzierung von Cortisol, Insulin und Schilddrüsenhormonen werden als relevante Einflussgrössen diskutiert. In diesem Zusammenhang scheint insbesondere die Unterbrechung der Hypothalamus-Hypophysen Achse von Bedeutung zu sein ( 61 - 67 ). Daneben wurden kardiologische Veränderungen sowie mononukleäre Zellinfiltrationen als Folge des Hirntodes beschrieben ( 60 , 68 ). Erste experimentelle Untersuchungen zeigen eine erhöhte Anzahl akuter Abstossungsreaktionen im Vergleich zu Lebendspendern sowie eine Aktivierung pro-inflammatorischer Gene als Folgen des Hirntodes ( 69 , 70 ).

Interessanterweise zeigten Herztransplantate, die von nicht-hirntoten Pavianen entnommen wurden, nach einer verlängerten Ischämiezeit eine sofortige Transplantatfunktion, während Herztransplantate in experimentellen und klinischen Untersuchungen nach Eintreten des Hirntodes bei vergleichbarer Ischämiedauer eine verzögerte Transplantatfunktion aufwiesen ( 71 - 73 ). In einer experimentellen Untersuchung zeigten Nierentransplantate hirntoter Ratten eine reduzierte Langzeitfunktion ( 74 ). Folgen des Hirntodes könnten, neben den bereits diskutierten Faktoren, für eine weitere Reduzierung der Transplantatqualität verantwortlich sein.

Ischämie und Reperfusionsschaden

Der Einfluss des Ischämie- und Reperfusionsschadens auf die Transplantatfunktion wurde in zahlreichen klinischen und experimentellen Arbeiten beschrieben (Übersicht in: 75 ). Pathophysiologisch wird hierbei die Aktivierung einer Kaskade von Adhäsionsmolekülen, Zytokinen/Chemokinen und Wachstumsfaktoren angenommen. Experimentelle Studien konnten zeigen, dass es in Folge des Ischämie-/Reperfusionsschadens zu einer verstärkten Expression von Adhäsionsmolekülen sowie pro-inflammatorischen Zytokinen mit der Folge einer Infiltration von Granulozyten, Monozyten/Makrophagen sowie T-Lymphozyten kommt. Diese Vorgänge scheinen sowohl mit der Dauer der ischämischen Schädigung, als auch mit der zur Verfügung stehenden Organmasse in Zusammenhang zu stehen ( 76 - 79 ).

Klinisch und experimentell ist der Einfluss einer verlängerten Ischämie auf die initiale Transplantatfunktion sowie auf die Langzeitfunktion des Transplantates beschrieben ( 43 , 44 , 49 , 50 , 80 , 81 ). Die Zusammenhänge zwischen einer verlängerten Ischämiezeit und


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weiteren unspezifischen Schädigungen bei Leichennierentransplantaten wurden in einer klinischen Untersuchung gezeigt. Diese Studie demonstrierte eine verbesserte Langzeitfunktion von Transplantaten nicht-verwandter Lebendspender gegenüber Transplantaten hirntoder Spender bei vergleichbarer HLA-Inkompatibilität ( 82 ).

Es ist vorstellbar, dass die Dauer des Ischämie-/Reperfusionsschadens insbesondere bei vorgeschädigten Transplantaten von Bedeutung ist.

Einfluss der Immunsuppression

Der Einfluss der immunsuppressiven Therapie auf die Entwicklung einer chronischen Abstossung wird kontrovers diskutiert. Sowohl Cyclosporin A als auch FK 506 haben eine nephrotoxische Wirkung. Eine zu niedrige, inadäquate Immunsuppression stellt jedoch andererseits einen Risikofaktor dar und führt möglicherweise zu subklinischen Abstossungsreaktionen ( 83 ). Nieren herztransplantierter Patienten zeigten eine durch Cyclosporin induzierte Schädigung mit nachfolgenden glomerulosklerotischen Veränderungen und einer progredienten Funktionseinschränkung ( 84 ). Experimentelle und klinische Untersuchungen legen ebenso den Schluss nahe, dass eine Cyclosporin Therapie arteriosklerotische Veränderungen bewirken kann ( 85 ). Jedoch wurde in der klinischen Situation eine progrediente Sklerosierung der Koronararterien herztransplantierter Patienten unabhängig von einer Immunsuppression mit Cyclosporin gefunden ( 28 ). Welche Mechanismen für eine potentielle Rolle von Cyclosporin auf die Entwicklung einer Arteriosklerose verantwortlich sind, bleibt dabei unklar.

Zusätzlich könnten Nebenwirkungen der Langzeitgabe von Steroiden, wie die Entstehung eines Diabetes mellitus, Lipid Anomalien sowie eine Hypercholesterinämie zu den chronischen Funktionseinschränkungen beitragen.

Einfluss einer Protein- und Lipidrestriktion

Es konnte gezeigt werden, dass eine dietätische Proteinrestriktion zu einer verbesserten Langzeitfunktion von Nierentranplantaten führt ( 86 ). Ebenso wurde eine Hyperlipidämie mit dem Auftreten einer Transplantationsarteriosklerose bei Herztransplantaten in Zusammenhang gebracht ( 28 ). Es ist bekannt, dass eine Hypercholesterinämie zu Endothelschädigungen, Thrombozytenaggregation und Lipideinlagerungen führen kann. Tierexperimentelle Untersuchungen, bei denen Empfängern von Herztransplantaten eine cholesterinreiche Nahrung gefüttert wurde, zeigten jedoch keine signifikante Zunahme der Arteriosklerose ( 87 ).

Infektionen

Es ist vorstellbar, dass Abstossungsreaktionen durch bakterielle oder virale Infekte aktiviert oder beschleunigt werden können.

Cytomegalie-Virus Infektionen sind verantwortlich für eine nicht unbedeutende Anzahl von Komplikationen nach der Organtransplantation. Eine mögliche Rolle dieser Infektion wird auch im Zusammenhang mit der chronischen Transplantatabstossung diskutiert ( 88 , 89 ). Untersuchungen von Myokardbiopsien herztransplantierter Patienten zeigten eine durch Cytomegalie-Viren hervorgerufene Immunaktivierung und Entzündung des Endothels, die einen potentiellen Zusammenhang zum Auftreten einer Transplantationsarteriosklerose darstellen könnten ( 90 ). Die Induktion eines Glykoproteins mit Homologie des MHC I Antigens sowie die Expression des Adhäsionsmoleküles VCAM-1 auf Endothelzellen könnten pathophysiologisch in diesem Zusammenhang von Bedeutung sein ( 90 , 91 ).


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1.3.2 Alloantigen-abhängige Faktoren

Als stärkstes Argument für diese Hypothese spricht das frühere und stärkere Auftreten der charakteristischen Zeichen der chronischen Abstossung bei Allotransplantaten im Vergleich zu Isotransplantaten. Unter den potentiellen Risikofaktoren scheinen akute Abstossungsreaktionen eine herausragende Rolle zu spielen ( 83 , 92 , 93 ). So korrelierte die Anzahl akuter Abstossungsreaktionen bei nierentransplantierten Patienten mit dem Risiko einer chronischen Dysfunktion. Diese Korrelation bleibt auch nach scheinbar erfolgreicher Therapie der akuten Abstossungsperioden bestehen ( 93 ).

Es ist denkbar, dass akute Abstossungsreaktionen trotz vermeintlich ausreichender Immunsuppression auf einem "subklinischen" Niveau persistieren und so eine chronische Transplantatdysfunktion bewirken.

Ebenso ist es jedoch vorstellbar, dass das funktionierende Nierenparenchym in Folge wiederholter Abstossungsepisoden derart reduziert wird, dass eine Arbeitsüberlastung im Sinne eines Alloantigen-unabhängigen Prozesses resultiert.

Der Grad der Übereinstimmung der HLA-Merkmale scheint einen Einfluss auf die Langzeitfunktion zu haben. So zeigen Nierentransplantate von verwandten Spendern weniger häufig chronische Abstossungsreaktionen ( 94 , 95 ). Aktuelle Untersuchungen zeigen eine signifikant verbesserte Langzeitfunktion bei HLA-kompatiblen Spender/Empfängerpaaren ( 52 ). Jedoch könnte in diesem Zusammenhang auch ein optimiertes perioperatives Management einen Einfluss haben. Nieren mit chronischer Transplantatschädigung zeigten neben gehäuften akuten Abstossungsreaktionen auch eine verlängerte Ischämiezeit ( 96 ).

1.3.3 Zusammenhänge zwischen Alloantigen-abhängigen und -unabhängigen Faktoren

Bei der Analyse der Risikofaktoren der chronischen Transplantatdysfunktion kann davon ausgegangen werden, dass das Spenderorgan bereits vor der Entnahme einer nicht unerheblichen Anzahl von Vorschädigungen ausgesetzt ist.

Den verschiedenen Risikofaktoren kann sowohl ein isolierter Einfluss, als auch ein sich gegenseitig beeinflussender addititiver oder synergistischer Effekt zukommen. Es kann angenommen werden, dass insbesondere Organe reduzierter Qualität zum Zeitpunkt der Transplantation neben einer Funktionseinbusse unspezifisch aktiviert sind (Endothelaktivierung; Aktivierung lokaler Entzündungszellen wie Makrophagen, Mastzellen; hohe Beanspruchung des Parenchyms). Weitere Alloantigen-unabhängige Schädigungen während der Organentnahme sowie Alloantigen-abhängige und -unabhängige Vorgänge nach der Transplantation können dann zu einer Reduzierung der Langzeitfunktion beitragen (Abb. 2).

So konnte gezeigt werden, dass eine verlängerte Ischämiezeit sowohl mit einer erhöhten Rate initialer Nicht-Funktionen als auch mit einer erhöhten Rate akuter Abstossungsreaktionen assoziiert war ( 97 - 99 ).


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Abb. 2: Einfluss der Transplantatqualität

1.4 Therapie des chronischen Transplantatversagens

Aktuell steht keine erfolgreiche, etablierte Therapie des chronischen Transplantatversagens zur Verfügung, wenngleich über einige interessante experimentelle Untersuchungen berichtet wurde. Als Konzepte bieten sich eine Reduzierung der durch Alloantigen-unabhängige Faktoren bedingten unspezifischen Schädigungen, neben einer erfolgreichen Therapie akuter Abstossungen an. Von Bedeutung erscheint in diesem Zusammenhang eine Korrelation zwischen der Anzahl akuter und chronischer Abstossungsreaktionen ( 83 , 92 , 93 ). Während einerseits diese Korrelation nach scheinbarer erfolgreicher Therapie bestehen blieb , zeigt eine andere Untersuchung, daß der Erfolg der Therapie akuter Abstossungsreaktionen gemessen an der Verbesserung der Funktionsparameter, zu einer verbesserten Langzeitfunktion führt ( 100 ). In diesem Zusammenhang ist auch die erfolgreiche Therapie spät auftretender akuter Abstossungsreaktionen, die mit Corticosteroiden und Anti-Thymozyten-Globulin (ATG) beherrscht werden konnten, zu erwähnen ( 101 ).

Weitere theoretische Therapieoptionen bieten die Beeinflussung Alloantigen-unabhängiger Prozesse, wie eine Behandlung des Ischämie-/Reperfusionsschadens oder eine Therapie des Spenders zur Reduzierung unspezifischer inflammatorischer Vorgänge im Transplantat vor der Organentnahme.

In experimentellen Modellen konnte mit den Immunsuppressiva Rapamycin und Mycophenolat Mofetil eine Reduzierung Alloantigen-spezifischer und -unspezifischer Schädigungen beschrieben werden ( 102 , 103 ).


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Eine symptomlose Cytomegalievirus-Infektion konnte bei nierentransplantierten Patienten mit späten akuten Abstossungsreaktionen, die durch Steroide oder ATG nicht zu beeinflussen waren, erfolgreich mit Ganciclovir behandelt werden ( 104 )

Interessant erscheinen aktuelle experimentelle Untersuchungen mit CTLA4Ig, einem Fusionsprotein, das eine Blockierung der CD28-B7 vermittelten Ko-Stimulation bewirkt. Hier konnten in Herz- wie in Nierentransplantationsmodellen die Entwicklung einer chronischen Transplantatdysfunktion, bzw. deren Fortschreiten verhindert werden ( 105 - 107 ).

Zusammenfassend erscheint nach dem aktuellen Wissensstand eine Optimierung der Therapie akuter Abstossungen sowie eine Minimierung der Schäden in Folge Alloantigen-unspezifischer Schädigungen von Bedeutung.


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