Tullius, Stefan Günther: Die chronische Transplantatschädigung -Mechanismen, Risikofaktoren, Therapie-

Kapitel 2. Darstellung der eigenen Arbeiten

2.1 Analyse des Modells der chronischen Transplantatabstossung

Hancock WW, Whitley WD, Tullius SG, Heemann UW, Wasowska B, Baldwin WM, Tilney NL: Cytokines, adhesion molecules, and the pathogenesis of chronic rejection of rat renal allografts. Transplantation 1993; 56: 643.

Bereits 1969 wurde von White und Hilderman ein experimentelles Nierentransplantationsmodell in der Ratte beschrieben, in dem die klinisch relevanten funktionellen und strukturellen Veränderungen der chronischen Transplantatschädigung zu beobachten waren. Dieses Modell wurde von uns erneut aufgegriffen und in einer Analyse der pathophysiologischen Vorgänge beschrieben. Die beschriebene Spender-/ Empfängerkombination wird durch sogenannte schwache Histokompatibilitätsunterschiede charakterisiert. In diesem Modell ist eine initiale Gabe einer geringen Immunsuppression notwendig, um frühe akute Abstossungsreaktion zu therapieren. In unserer initialen Versuchsanordnung wurde Cyclosporin A in einer Dosierung von 5 mg/kg über einen Zeitraum von 10 Tagen verabreicht. Bei diesem Vorgehen entwickeln sich nach einem Zeitraum von ca. 3-4 Monaten charakteristische funktionelle und morphologische Veränderungen, die denen in humanen Nierentransplantaten entsprechen. In der Analyse unseres Modells konnten wir zu diesem Zeitpunkt charakteristische strukturelle Veränderungen wie Glomerulo- und Arteriosklerose, tubuläre Atrophie und interstitielle Fibrose nachweisen. Flowcytometrische Untersuchungen zeigten eine ausgeprägte humorale Immunantwort in der Frühphase mit hohen IgG und IgM Antikörper-Spiegeln. Nach 12 Wochen zeigten immunhistolgische Untersuchungen ausgeprägte zelluläre Infiltrate sowie den Nachweis zahlreicher Zytokine. Hierbei spielte insbesondere die Infiltration CD-4+ T-Lymphozyten sowie ED-1+ Monocyten/Makrophagen eine Rolle. Doppelfärbungen zeigten eine Aktivierung dieser Zellen durch eine gleichzeitige Anfärbung des IL-2 Rezeptors. Ebenso zeigte sich eine ausgeprägte Expression von TNF-a, IL-1 und IL-6. Hierbei zeigte sich die Expression von IL-6 vor allen Dingen in den Glomeruli lokalisiert. Pathophysiologisch könnte diese Beobachtung von besonderer Relevanz sein, da IL-6 einen mitogenen Effekt auf mesangiale Zellen besitzt. Gleichzeitig zeigte sich parallel zu einer erhöhten zellulären Infiltration eine Zunahme von Adhäsionsmolekülen als möglicher Vermittler der Infiltrate.


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Diese Untersuchung zeigte, daß neben den bereits früher von anderen Arbeitsgruppen diskutierten humoralen Einflüssen auch zelluläre Prozesse, die parallel zu einer Expression von Zytokinen und Adhäsionsmolekülen auftreten, eine Rolle in der Pathophysiolgie der chronischen Transplantaschädigung spielen.

2.2 Zellmigrations und -adhäsionsvorgänge in akuten und chronischen Abstossungsmodellen

Tullius SG, Heemann UW, Zeilinger K, Azuma H, Tamatami T, Miyasaka M, Tilney NL et al.: Binding of lymphocytes to acutely rejecting rat kidney allografts in vitro is guided by events in the graft itself rather than by sensitization of host lymphocytes Transplantation Immunology 1995; 3: 91.
Heemann UW, Tullius SG, Tamatami T, Miyasaka M, Milford E, Tilney NL: Infiltration patterns of macrophages and lymphocytes in chronically rejecting rat kidney allograft Transplantation International 1994; 7: 349.

Zelladhäsionen und -migrationen spielen auch in der Transplantationsmedizin eine wichtige Rolle. Eigene Arbeiten sowie die anderer Autoren konnten zeigen, daß Zellinfiltrationen parallel zu einer Expression von Adhäsionsmolekülen zu beobachten waren. Andere Arbeitsgruppen konnten durch eine Antikörpergabe gerichtet gegen die Adhäsionsmoleküle ICAM-1 und LFA-1 die Entwicklung einer Toleranz im Mausmodell zeigen.

Wir untersuchten zunächst Zelladhäsionen in einer Spender-/Empfängerkombination mit ausgeprägter Histoinkompatibilität durch ein sogenanntes 'in vitro Bindung Assay'. Dieses Assay beschreibt eine Methode bei der Zellpopulationen auf einen Organschnitt aufgetragen werden. Durch Zugabe unterschiedlicher Populationen auf Organschnitte, die sich sowohl bezüglich ihrer Aktivierung, als auch durch ihren genetischen Hintergrund unterscheiden, lassen sich Zelladäsionen unter unterschiedlichen Bedingungen betrachten. Gleichzeitig lässt eine Blockade bestimmter Adhäsionsmoleküle Rückschlüsse auf die Rolle der jeweiligen Adhäsionsmoleküle zu. In dieser Versuchsanordnung konnten wir zeigen, daß die Bindung von T-Lymphozyten an ein Nierentransplantat nicht durch die Aktivierung der Zellpopulation, sondern durch die Aktivierung des Transplantates bestimmt war. So wurde eine ausgeprägte Adhäsion von nativen Zellen auf Allotransplantaten beobachtet, während aktivierte Zellen eines Organempfängers nur zu einem geringen Ausmaß auf Isotransplanten oder auf syngenen nativen Organen adhärierten. Gleichzeitig zeigte sich eine Dynamik der Zelladhäsionen parallel zu einer zunehmenden Transplantatschädigung. Eine Gabe von Antikörpern gerichtet gegen ICAM-1 und LFA-1 zeigte eine Reduzierung der Zelladhäsion in unserem in vitro Assay. Diese Untersuchungen deuteten auf die besondere Rolle der Transplantataktivierung zur Initierung einer Zelladhäsion hin.

Zelladhäsionen wurden ebenso in dem bereits beschrieben in vitro Assay in einem chronischen Abstossungsmodell untersucht. Hierbei wurden Präparate von Nierentransplantaten zu unterschiedlichen Zeitpunkten nach der Transplantation mit Monozyten sowie Lymphozyten in Kontakt gebracht. Es zeigte sich, daß die in-vitro


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Adhäsion von Monozyten ihren Gipfel nach 12 Wochen erreichte und somit dem Gipfel der immunhistologisch nachgewiesenen Monozyten-/Makrophagen Infiltration sowie der morphologischen Veränderungen vorausging. Auch in diesem Modell konnte die zelluläre Infiltration durch die Gabe von Antikörpern gegen ICAM-1 und LFA-1 reduziert werde.

Diese Untersuchungen zeigten die bedeutende Rolle von Adhäsionsmolekülen bei der Entstehung der chronischen Transplantatabstossung. Gleichzeitig zeigte die Blockade der zellulären Bindung durch eine Antikörper Gabe eine mögliche Therapie.

2.3 Zusammenhänge Alloantigen-abhängiger und
-unabhängiger Faktoren

Tullius SG, Hancock WW, Heemann UW, Azuma H, Tilney NL.: Reversibility of chronic renal allograft rejection. Transplantation 1994; 58: 93.

Zum Zeitpunkt der Durchführung dieses Experimentes spielte die Frage, ob der chronische Transplantationsschaden durch Alloantigen-abhängige Faktoren bestimmt wird, eine bedeutende Rolle. Mittlerweile hat sich die Ansicht durchgesetzt, daß die Pathophysiolgie des chronischen Transplantationsschadens sowohl durch Alloantigen-abhängige, als auch Alloantigen-unabhängige Faktoren beeinflusst wird.

Der Einfluss Alloantigen-abhängiger Faktoren wurde durch ein Rücktransplantationsmodell überprüft. Hierbei wurden Nierentransplantate in dem bereits zuvor beschriebenen Transplantationsmodell der Spender-/ Empfängerkombination von Fischer-344 nach LEWIS durchgeführt. Diese Transplantate wiesen im weiteren Verlauf die charakteristischen Kriterien der chronischen Transplantatschädigung auf. Nierentransplantate wurden anschließend zu unterschiedlichen Zeitpunkten in ein Tier des ursprünglichen Spenderstammes 'rücktransplantiert'. Schließlich wurde durch eine Langzeitbeobachtung geprüft, ob die Zeichen der chronischen Schädigung in einem syngenen Empfängertier reversibel waren.

Tatsächlich zeigte sich eine komplette Reversibilität wenn eine Rücktransplantation bis zu einem kritischen Zeitpunkt durchgeführt wurde. Rücktransplantationen nach einem zeitlichen Intervall von ( 12 Wochen führten zu einer kompletten Reversibilität der Schädigungen in syngenen Empfängertieren. Rücktransplantation zu einem späteren Zeitpunkt konnten die bereits fortgeschrittenen Veränderungen nicht mehr beeinflussen. Darüber hinaus zeigten sich bei einer frühen Rücktransplantation, mit zunächst kompletter Reversibilität, zu einem späteren Untersuchungszeitpunkt, gering-gradige Zeichen einer chronischen Transplantatabstossung.

Die Veränderungen in rücktransplantierten und nicht-rücktransplantierten Organen wurden ausführlich durch quantifizierende histologische und immunhistologische Untersuchungen beschrieben und mit einer entsprechenden Versuchsanordnung in Isotransplantaten verglichen.

Diese, für die weiteren Untersuchungen richtungsweisenden Beobachtungen, zeigten eine bedeutende Rolle Alloantigen-abhängiger Faktoren in der Frühphase, während zu späteren Zeitpunkten der chronischen Transplantatabstossung der Einfluss Alloantigen-unabhängiger Faktoren zunahm.


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2.4 Risikofaktoren der chronischen Transplantatabstossung

2.4.1 Einfluss Alloantigen-unabhängiger Faktoren

Tullius SG, Heemann U, Azuma H, Pradham P, Tilney NL: Early ischemic injury leads to long-term functional and morphologic deterioration of naive rat kidneys and may contribute to changes of chronic allograft rejection. Transplant Proc 1994; 26: 2041.
Tullius SG, Heemann UW, Azuma H, Hancock WW, Pradham P, Tilney NL: Antigen-independent events mimic characteristic changes of chronic allograft rejection. Transplant Proc 1994; 27: 561.
Tullius SG, Heemann UW, Azuma H, Pradham P, Tilney NL: Characteristic signs of chronic allograft rejection can be observed in mechanically manipulated naive rat kidneys over the long-term. Transplant Proc 1994; 27: 2131.
Tullius SG, Heemann UW, Hancock WW, Azuma H, Tilney NL: Long-term kidney isografts develop functional and morphological changes that mimic those of chronic allograft rejection. Ann Surg 1994; 220: 425.
Mackenzie HS, Tullius SG, Heemann UW, Azuma H, Rennke H, Brenner BM, Tilney NL: Nephron supply is a major determinant of long-term renal allograft outcome in rats. J Clin Invest 1994; 94: 2148.
Heemann UW, Azuma H, Tullius SG, Mackenzie H, Brenner BM, Tilney NL: The contribution of reduced functioning kidney allograft dysfunction in rats. Transplantation 1994; 58: 1317
Azuma H, Tullius SG, Heemann UW, Tilney NL: Non-immune factors may contribute to chronic rejection of kidney transplantants. Transplant Proc 1994; 26: 2109.
Heemann UW, Tullius SG, Schmid C, Philipp T, Tilney NL: Infection-associated cellular activation accelerates chronic renal allograft rejection in rats. Transplantation International 1996; 9: 137.

In unserer früheren Untersuchungen konnten wir zeigen, daß Alloantigen-unspezifische Faktoren eine bedeutende Rolle bei der Entwicklung der chronischen Transplantationsschädigung spielen.

Gleichzeitig hatten wir die Gelegenheit histologische Präparate der frühen klinischen Bostoner Nierentransplantationen zwischen identischen Zwillingen zu evaluieren. Diese Präparate zeigten die charakteristischen Zeichen der chronischen Transplantationsschädigung. Diese Beobachtungen wurden von uns anschließend in


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einem experimentellen Isotransplantationsmodell im Rattenmodell untersucht. Tatsächlich zeigten Isotransplantate funktionelle und strukturelle Veränderungen der chronischen Transplantatschädigung. Diese Veränderungen entsprachen denen, die wir zuvor in einem Allotransplantationsmodell beschreiben konnten, wobei die Veränderungen in Isotransplanataten nach einem späteren Zeitpunkt beobachtet wurden. Ebenso zeigten immunhistologische Veränderungen zelluläre Infiltrate und Zytokinexpressionen, die denen in Allotransplantaten zu einem früheren Zeitpunkt entsprachen. Ausgehend von diesen Befunden überprüften wir verschiedene Risikofaktoren und deren Einfluss auf die Langzeitfunktion.

Hierbei zeigten experimentelle Arbeiten den bedeutenden Einfluss des initialen Ischämie-/ Reperfuionsschadens. So zeigten sich ebenso nach einer ischämischen Schädigung nativer Nieren bei einer gleichzeitigen kontralateralen Nephrektomie charakteristische Langzeitschäden, die mit den Zeichen des chronischen Transplantatschadens vergleichbar waren. Diese Untersuchung belegte neben der Rolle des Ischämie-/Reperfusionsschadens auch den Einfluss des Verhältnisses zwischen Nierenmasse und Körpergewicht.

Die Bedeutung des Verhältnisses von Nierenmasse/Körpergewicht wurde in weiteren Untersuchungen überprüft. Diese Experimente zeigten, daß eine gleichzeitig vorhandenen kontralaterale Niere des Empfängertieres zu einer wesentlichen Reduzierung der Langzeitschäden beitrug. Weiterhin zeigten sich bei eine Transplantation von Nieren mit einer reduzierten Parenchymmasse eine Steigerung der chronischen Schäden sowohl in Allo-, als auch in Isotransplantaten.

Von Bedeutung erscheint weiterhin, daß T-Zell aktivierende Prozesse nach der Transplantation zu einer Steigerung der Schäden beitragen. In einem weiteren experimentellen Modell konnten wir durch die Gabe von Lipopolysacchariden (LPS) eine Steigerung der chronischen Transplantatabstossung beobachten.

Der Einfluss Alloantigen-unabhängiger Prozesse auf den chronischen Transplantatschaden konnte in allen vorgestellten Modellen durch funktionelle, morphologische und immunhistologische Kriterien belegt werden.

2.4.2 Einfluss Alloantigen-abhängiger Faktoren

2.4.2.1 Rolle akuter Abstossungsreaktionen

Tullius SG, Nieminen-Kelhä M, Bechstein WO, Jonas S, Steinmüller T, Qun Y, Pratschke J, Graser E, Sinha P, Volk, HD, Neuhaus P: Contribution of early acute rejection episodes in a rat kidney retransplantation model. Kidney Int 1998; 53: 465.
Tullius SG, Graser E, Nieminen E,Reutzel-Selke A, Jonas S, Bechstein WO, Volk HD, Neuhaus P: Complete reversal of acute rejection episodes after syngeneic retransplantation is associated with a TH1/TH2 shift. Transplant Proc 1999; 31: 340.

Zahlreiche klinische Untersuchungen zeigen den bedeutenden Einfluss akuter Abstossungsreaktionen auf die chronische Transplantatabstossung. Hierbei gibt es keine Übereinstimmung über den Einfluss des Zeitpunktes des Auftretens der akuten


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Abstossung sowie bezüglich der histologischen Klassifizierung im Bezug auf die Langzeitschädigung.

Wir untersuchten die Auswirkungen akuter Abstossungsreaktionen auf den chronischen Transplantationsschaden in einem Rücktransplantationsmodell. In diesem Modell wurden Nierentransplantate in einer Spender-/Empfängerkombination mit ausgeprägter Histo-inkompatibilität durchgeführt. In dieser Versuchsanordnung kommt es zu einer frühen ausgeprägten akuten Abstossung mit einem Versterben der Tiere nach 14(2 Tagen. Nierentransplantate wurden zu unterschiedlichen Zeitpunkten in ein Tier des ursprünglichen Spenderstammes rücktransplantiert. Anschließend wurde eine mögliche Reversibilität der akuten Abstossung und deren Langzeitfolgen beobachtet. Es zeigte sich, daß die Schäden einer frühen akuten Abstossungsreaktion durch eine syngene Rücktransplantation vollständig umkehrbar waren. Hierbei zeigten 60% der Tiere, die 4 Tage nach der ursprünglichen Transplantation rücktransplantiert wurden, eine komplette Reversibilität der histologischen Schäden, während bei 40% der zu diesem Zeitpunkt durchgeführten Rücktransplantationen ein weiteres Fortschreiten der Schäden nicht verhindert werden konnte. Nach einer erfolgreichen Rücktransplantation konnten keine gesteigerten Langzeitschäden beobachtet werden. Diese Untersuchungen zeigten, daß die Schäden als Folge einer akuten Abstossungsreaktion nach einer kompletten Reversibilität nicht zu der Entwicklung einer chronischen Transplantschädigung beitragen.

Weiterführende Experimente in diesem Modell durch RT-PCR Untersuchungen zeigten, daß Transplantate, die nach einer Rücktransplantation eine Reversibilität der Zeichen einer akuten Abstossung zeigten, eine TH2-assoziierte Immunantwort aufwiesen. Im Vergleich dazu zeigten Transplantate mit einer akuten Abstossungsreaktion zum gleichen Zeitpunkt ein TH1-assoziiertes Zell-/ Zytokinmuster.

2.5 Therapeutische Ansätze

2.5.1 Prävention der chronischen Transplantatabstossung durch Toleranzinduktion

Tullius SG, Nieminen M, Bechstein WO, Jonas S, Steinmüller T, Pratschke J, Zeilinger K, Graser E, Volk HD, Neuhaus P: Chronically rejected rat kidney allografts induce donor-specific tolerance.Transplantation 1997; 64: 158.
Tullius SG, Nieminen M, Bechstein WO, Jonas S, Rayes N, Qun Y, Volk HD, Neuhaus P: Development of tolerance in a chronic rejection model. Transplant Proc 1998; 30: 1075.
Tullius SG, Nieminen M, Qun Y, Egermann F, Reutzel-Selke A, Jonas S, Pratschle J, Bechstein WO, Volk HD, Neuhaus P: Synergistic mechanisms of alloantigen-dependent and independent events in chronic graft rejection. Transplant Proc 1998; 30: 2411.

Als Hypothese dieser Experimente postulierten wir initial eine Steigerung der chronischen Transplantatabstossung nach einem vorausgegangenem donor-spezifischen


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Antigenkontakt. In Modellen einer akzelerierten Transplantatabstossung wird eine gesteigerte Abstossungsrate nach einem initialen Antigenkontakt für ein folgendes Organtransplantat beschrieben. In dem Nierentransplantationsmodell der Spender-/Empfängerkombination von F-344 und LEWIS Ratten führten wir Nierentransplantationen durch. Diese Transplantate wurden anschließend nach 2, 4, 8 und 12 Wochen entfernt. Zum gleichen Zeitpunkt wurde ein zweites Nierentransplant des gleichen Spenders übertragen. Überraschenderweise zeigte sich in diesem Modell keine gesteigerte Abstossungsreaktion. Vielmehr zeigten die Zweittransplantate eine Langzeitakzeptanz, wobei die typischen Kriterien der chronischen Transplantatschädigung ausblieben. Eine Immunsuppression wurde in diesem Modell nach der Zweittransplantation nicht durchgeführt. In weiteren Versuchen konnten wir zeigen, daß zusätzliche donor-spezifische Herztransplantate in einem Empfängertier eines Zweittransplantates akzeptiert wurden, während Fremdherztransplantate abgestoßen wurden. Weiterhin zeigte sich, daß die beobachtete Toleranz durch Milzzellen eines Ersttransplantatempfängers auf ein natives Tier zu übertragen war.

Diese Untersuchungen zeigten eine Allotransplantat-induzierte übertragbare Toleranz. Die Entwicklung chronischer Transplantatschäden in Nierenzweit-transplantaten wurde nicht beobachtet. In weiterführenden Untersuchungen konnten wir durch RT-PCR Analysen einen TH1/TH2 'shift' in Nierenzweittransplantaten beobachten. Als Mechanismus der Toleranzentwicklung postulieren wir die Induktion von Suppressorzellen durch das Ersttransplantat. Diese Beobachtungen deuten auf eine besondere Rolle Alloantigen-spezifischer Prozesse bei der Entwicklung der chronischen Transplantatabstossung sowie auf Zusammenhänge zwischen Alloantigen-spezifischen und -unspezifischen Einflüssen hin. Aktuell untersuchen wir die Mechanismen dieser Allotransplantat-induzierten Toleranz sowohl in einem Modell mit ausgeprägter, als auch in einem Modell mit schwacher Histoinkompatibilität.

2.5.2 Therapie akuter und chronischer Abstossungen:

Azuma H, Binder J, Heemann UW, Schmid C, Tullius SG, Tilney NL: Effects of RS 61443 on functional and morphological changes in chronically rejecting rat kidney allografts. Transplantation 1995; 59: 460.
Utku N, Heinemann T, Tullius SG, et al.: Prevention of acute allograft rejection by antibody targeting of TIRC7, a novel T-cell membrane proteine. Immunity 1998; 9: 509)

Von besonderer klinischer Relevanz ist die Abwesenheit einer etablierten Therapie für den chronischen Transplantatschaden. Für das Immunsuppressivum Mycophenolat Mofetil konnte in Untersuchungen anderer Autoren zuvor gezeigt werden, daß diese Substanz neben Alloantigen-spezifischen Schäden auch Alloantigen-unspezifische Schäden als Folge einer mechanischen Schädigung beeinflussen kann.

In einer Gruppe unseres Experimentes wurde die Therapie mit Mycophenolat Mofetil unmittelbar nach der Transplantation begonnen. In einer weiteren Gruppe begann die Therapie 8 Wochen nach der Transplantation, also zu einem Zeitpunkt zu dem erste Zeichen des chronischen Transplantatschadens zu beobachten sind. In beiden Therapiegruppen zeigte sich eine eindrucksvolle Reduzierung der chronischen


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Transplantatschäden. Die Entwicklung einer Proteinurie blieb aus, während sich die typischen strukturellen Veränderungen erheblich verbesserten. Weiterhin zeigten sich eingeschränkte Zellinfiltrate bei einer reduzierten Expression von Adhäsionsmolekülen.

In einer weiteren Untersuchung konnte durch Differential Display Untersuchungen ein neues T-Zell Membran Protein gefunden werden, das sich nur auf aktivierten T-Zellen nachweisen ließ. In-vitro Untersuchungen konnten durch Gabe eines Antikörpers gegen TIRCR7 zeigen, daß eine T-Zell Proliferation und IL-2 Sekretion verhindert wird. Wir untersuchten diesen Antikörper in einem Nieren-transplantationsmodell mit ausgeprägter Histoinkompatibiltät. Durch eine Gabe des Antikörpers von Tag 0 bis Tag 6 konnte eine signifikante Verlängerung der Transplantatfunktion (7(2 vs. 56(12 Tage) erzielt werden. Gleichzeitig zeigten histologische Untersuchungen 7 Tagen nach der Transplantation nur einzelne infiltrierende Zellen, während die unbehandelte Kontrollgruppe ausgeprägte zelluläre Infiltrate aufwies.

2.5.3 Beeinflussung des Ischämie/Reperfusionsschadens

Dragun D, Tullius SG, Park JK, Maasch C, Lukitsch I, Lippoldt A, Groß V, Luft FC, Haller H: ICAM-1 antisense oligonucleotides prevent reperfusion injury and enhance immediate graft function in renal transplantation. Kidney Int 1998; 54: 590.
Dragun D, Lukitsch I, Tullius SG, Qun Y, Park JK, Schneider W, Luft FC, Haller H: Inhibition of intercellular adhesion molecule-1 with antisense deoxynucleotides prolongs renal isograft survival in the rat. Kidney Int 1998; 54: 2113.

Die Rolle des Ischämie-/Reperfusionsschadens auf die chronische Transplantatschädigung wurde sowohl in eigenen, als auch in zahlreichen klinischen und experimentellen Untersuchungen anderer Autoren gezeigt. Während des Ischämie-/Reperfuionsschadens kommt es zu einer durch Adhäsionsmoleküle vermittelten zellulären Infiltration. In zwei Versuchsanordnungen wurde die Rolle von ICAM-1 durch Antisense Oligonukleotide beeinflusst. Diesen Versuchen konnte eine signifikante Reduzierung der ICAM-1 Expression sowie eine Reduzierung der Leukozyten-Infiltration nach Gabe der Antisense-Oligonukleotide zeigen. Gleichzeitig konnten wir sowohl in dem untersuchten Autotransplantations- als auch in einem Isotransplantationsmodell eine verbesserte Überlebenszeit, Transplantatfunktion sowie reduzierte morphologische Schädigungen nachweisen.


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