Tullius, Stefan Günther: Die chronische Transplantatschädigung -Mechanismen, Risikofaktoren, Therapie-

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Kapitel 4. Zusammenfassung

In einer rasanten Entwicklung ist die Organtransplantation von einem experimentellen Verfahren zu einem etablierten Behandlungskonzept gereift. Während kontinuierlich verbesserte 1-Jahresfunktionsraten erzielt werden konnten, rückte gleichzeitig die unbefriedigende Langzeitfunktion in den Vordergrund. Verantwortlich für diesen Prozess ist in erster Linie ein Vorgang, der als chronische Transplantatabstossung oder chronisches Transplantatversagen beschrieben wird und für die einzelnen Organsysteme auf Grund funktioneller und morpholgischer Kriterien charakterisiert wird. Eine Vielzahl von experimentellen und klinischen Untersuchungen in jüngster Zeit haben zu einem verbesserten, jedoch nach wie vor unvollständigen Verständnis dieser Vorgänge beigetragen. Pathophysiologisch zeichnet sich ein Geschehen ab, das durch eine Reihe Alloantigen-abhängiger und -unabhängiger Faktoren geprägt ist, wobei die kausalen Zusammenhänge der einzelnen Faktoren unklar bleiben. Dieses Dilemma spiegelt sich nicht zuletzt auch in einer nicht klar definierten Terminologie wider. Während die Protagonisten eines Geschehens, das durch Alloantigen-unabhängige Faktoren bestimmt ist, die Begriffe chronische Transplantat-dysfunktion oder chronisches Transplantatversagen favorisieren, wird der Begriff 'Chronische Transplantatabstossung' als Terminologie eines durch Alloantigen-abhängige Faktoren bedingten Prozesses bevorzugt. In der vorgelegten Arbeit wurden die Begriffe parallel verwandt, da es sowohl Evidenzen für ein durch Alloantigen-abhängige, als auch für ein durch Alloantigen-unabhängige Faktoren bestimmtes Geschehen gibt.

Klinisch ist der chronische Transplantatverlust von erheblicher Bedeutung. Eine erfolgreiche Therapie ist aktuell nicht in Sicht. Gleichzeitig zeigt sich eine ausgeprägte Diskrepanz zwischen einer zunehmenden Anzahl von Patienten auf den Wartelisten und zur Verfügung stehenden Organen, nicht zuletzt auch als Folge des Transplantatverlustes durch chronische Abstossung. Das Ziel einer lebenslangen Therapie eines irreversibel geschädigten Organs durch die Transplantation ist bisher nicht erreicht.

In einer Serie experimenteller Arbeiten wurden die Mechanismen, Risikofaktoren sowie Therapieoptionen der chronischen Transplantatabstossung untersucht. Diese Studien trugen wesentlich zu einem verbesserten Verständnis des Prozesses als multifaktorielles Geschehen bei.

In einer initialen Untersuchung wurden die Mechanismen in einem experimentellen Modell analysiert. In diesem System ließen sich der humanen Situation vergleichbare Schädigungen beobachten. Pathophysiologisch konnte ein Prozess postuliert werden, bei dem nach einer initialen humoralen Reaktion, eine zelluläre Infiltration mit der Expression zahlreicher Zytokine und Wachstumsfaktoren parallel zu den charakteristischen morphologischen Veränderungen beobachtet werden konnte.

Die Analyse von Zellmigrationsvorgängen im Rahmen akuter und chronischer Abstosssungsvorgänge zeigte die bedeutende Rolle von Adhäsionsmolekülen in diesem Zusammenhang. In-vitro Versuche zeigten, dass die grosse Anzahl von Lymphozyten und Makrophagen/Monozyten im Transplantat zum Zeitpunkt der morphologischen Veränderungen eher durch eine lokale Proliferation, als durch eine Migration zu erklären sind. Für die akute Abstossungsreaktion zeigte sich insbesondere die Alloreaktivität des Transplantates für die Zelladhäsion von Bedeutung und weniger eine Aktivierung infiltrierender Zellen.


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Zentraler Aspekt der eigenen Untersuchungen war die Analyse des Einflusses Alloantigen-abhängiger und -unabhängiger Faktoren auf die Langzeitfunktion.

Durch eine Rücktransplantation chronisch abgestossener Nierentransplantate in ein Tier des ursprünglichen Spenderstammes gelang es zwischen Alloantigen-abhängigen und -unabhängigen Einflüssen zu unterscheiden. Dieses immunologisch reizvolle Modell zeigte eine Reversibilität der chronischen Schäden nach einer Aufhebung der immunologischen Herausforderung durch eine syngene Rücktransplantation bis zu einem bestimmten Zeitpunkt. Wurde die immunologische Herausforderung durch eine Rücktransplantation erst zu einem späteren Zeitpunkt 'unterbrochen', waren die chronischen Schäden nicht mehr reversibel. Gleichzeitig zeigte sich bei einer Langzeitbeobachtung von Transplantaten, bei denen zunächst eine Reversibilität der chronischen Transplantatabstossung erzielt werden konnte, ein spätes Auftreten gering-gradiger chronischer Schäden. Diese Untersuchungen zeigten eine initiale Phase des chronischen Transplantatschadens, die durch Alloantigen-abhängige Einflüsse bestimmt war, und eine späte Phase, in der Alloantigen-unabhängige Einflüsse an Bedeutung zunahmen.

Der Einfluss Alloantigen-unabhängiger Vorgänge wurde in weiteren Untersuchungen isoliert und im Zusammenhang mit weiteren Risikofaktoren verfolgt.

Hierbei zeigten charakteristische Veränderungen der chronischen Transplantatdysfunktion in Isotransplantaten nach einem langen Beobachtungs-zeitraum den Einfluss Alloantigen-unspezifischer Faktoren. Diese Veränderungen ließen sich in Isotransplantaten 1 Jahr nach der Transplantation beobachten und entsprachen den Veränderungen in Allotransplanaten zu einem früheren Zeitpunkt (in unserem Modell nach 12-16 Wochen).

Als Grundlage dieser Vorgänge konnte in mehreren Arbeiten der Einfluss des Ischämie-/ Reperfusionsschadens sowie das Verhältnis von Transplantatmasse zu Körpergewicht gezeigt werden. Nach einer ischämischen Schädigung konnte bei gleichzeitiger Reduzierung der Nierenmasse durch eine kontralaterale Nephrektomie eine Langzeitschädigung, vergleichbar mit den Befunden in Isotransplantaten, beobachtet werden.

In einem Allotransplantationsmodell konnte bei gleichzeitig vorhandener kontralateraler Niere eine Reduzierung der chronischen Schäden im Vergleich zu Einzeltransplantaten gefunden werden. Die bedeutende Rolle des funktionierenden Nierenparenchyms wurde in weiteren Untersuchungen beobachtet, bei denen massenreduzierte Nierenallo-/isotransplantate oder native Nieren untersucht wurden. Hier zeigte sich eine Abhängigkeit der Schädigungen von der Masse des Transplantates bzw. eine Abhängigkeit von der Nierenmasse bei Kontrolltieren. Dabei war die Tatsache, ob es sich um ein Allo- oder Isotransplanatat handelte von geringer Bedeutung.

In einem Prozess eines multifaktoriellen Geschehens sind Zusammenhänge von Alloantigen-abhängigen und -unabhängigen Faktoren von Bedeutung. Als Alloantigen-abhängiger Einfluss spielen insbesondere akute Abstossungen für den Langzeitverlauf eine bedeutende Rolle.

In einem Konzept zur Erklärung der Pathophysiologie ist es denkbar, dass Langzeitschäden die Folge einer insuffizienten Therapie akuter Abstossungsreaktionen sind. In diesem Zusammenhang könnte eine subklinische, kontinuierliche, spezifische immunologische Auseinandersetzung als Folge einer nicht ausreichenden Immunsuppression, ebenso wie eine graduelle Abnahme funktionierenden


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Organparenchyms nach suffizienter Therapie akuter Abstossungsperioden, einflussreich sein.

Experimentell wurde diese Frage durch Rücktransplantationen nach akuten Abstossungsreaktionen und einer anschliessenden Langzeitbeobachtung in einem syngenen Wirtstier überprüft. Hierbei zeigten sich akute Abstossungsreaktionen durch Rücktransplantationen zu einem frühen Zeitpunkt komplett reversibel. Spätschäden wurden in dieser Konstellation nicht beobachtet. Fortgeschrittene akute Abstossungsreaktionen hingegen waren durch eine Rücktransplantation nicht zu beeinflussen. Die komplette Reversibilität des akuten Abstossungsprozesses ging mit einem TH2-assoziierten Zell-/Zytokinmuster einher.

Diese Untersuchungen zeigen, dass eine frühzeitige, suffiziente Therapie akuter Abstossungsreaktionen zu einer verbesserten Langzeitfunktion beitragen könnte.

Klinisch kommt aktuell eine zwar erfolgreiche, jedoch unspezifische Immunsuppression mit einer Reihe von Nebenwirkungen zur Anwendung. Die Suche nach alternativen Wegen einer spezifischen Immunsuppression ist somit ein offensichtliches Ziel der Transplantations-medizin.

Zusammenhänge zwischen Toleranz-Induktion und chronischem Transplantatversagen wurden in eigenen Untersuchungen in einem Modell einer Allotransplantat-induzierten Toleranz untersucht. In diesem Modell konnten wir eine donor-spezifische, übertragbare Toleranz mit einem Ausbleiben von Langzeitschäden nach einer initialen Transplantation, für ein donor-spezifisches Zweittransplantat, beschreiben. In diesem experimentellen Ansatz ist neben einer Untersuchung der Mechanismen der Toleranz-Induktion einmal mehr der Zusammenhang zwischen Alloantigen-abhängigen und -unabhängigen Faktoren von Interesse.

Neben Untersuchungen zur Erklärung der Pathophysiologie scheinen Therapiekonzepte zur Verbesserung der Langzeitfunktion von dringender Bedeutung.

In Kooperation wurden neue Therapiekonzepte akuter Abstossungsreaktionen, chronischer Schädigungen sowie die Behandlung des Ischämie-/ Reperfusionsschadens untersucht.

Zusammengefasst trugen unsere Untersuchungen wesentlich zu einem verbesserten Verständnis des chronischen Transplantatschadens als multifaktorielles Geschehen bei.

Wege einer klinisch anwendbaren Verbesserung der chronischen Transplantatschädigung sind aktuell vordergründig. Neue Therapiekonzepte zur Verbesserung der Organqualität, eine frühzeitige und erfolgreiche Therapie akuter Abstossungen sind neben der Minimierung Alloantigen-unabhängiger Prozesse von Bedeutung.

Aktuell werden weitere DFG-geförderte experimentelle Untersuchungen, die nicht Teil dieser Habilitationsschrift sind, durchgeführt. Im Mittelpunkt stehen hierbei Strategien zur Verbesserung der Transplantatqualität von Organen marginaler Spender sowie die Mechanismen einer Allotransplantat-induzierten Toleranz.


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