Tullius, Stefan Günther: Die chronische Transplantatschädigung -Mechanismen, Risikofaktoren, Therapie-

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Kapitel 5. Terminologie

Während die Kriterien der chronischen Transplantatabstossung für die einzelnen Organsysteme anhand funktioneller und morphologischer Kriterien klar definiert sind, gibt es zur Zeit keinen einheitlichen Terminus, der die eingeschränkte Langzeitfunktion beschreibt. Diese Situation kann als Ausdruck einer nicht eindeutigen Zuordnung dieses Prozesses im Bezug auf die nur inkomplett verstandene Pathophysiologie gewertet werden. Die Termini 'Chronische Transplantatabstossung', 'Chronisches Transplantatversagen', 'Chronische Transplantatdysfunktion', 'Chronische Nephropathie', 'Chronische Transplanatat-vaskulopathie', bzw. 'duktopenische Form der Abstossung' werden nebeneinander verwandt und spiegeln letztlich die Beteiligung Alloantigen-abhängiger und -unabhängiger Faktoren wider. In dieser Arbeit wurden die Begriffe 'Chronische Transplantatdysfunktion', 'Chronisches Transplantatversagen' bzw. 'Chronische Transplantatabstossung' nebeneineander verwandt, um den Ereignissen eines multifaktorellen Geschehens Rechnung zu tragen.

Die verschiedenen Abstossungsreaktionen werden abschliessend nochmals definiert.

5.1 Akute Abstossungen

Akute Transplantatabstossungen werden immunologisch als in erster Linie T-Zell vermittelt angesehen. Die Transplantation eines Organes oder eines Gewebes eines genetisch differenten Spenders hat eine komplexe Immunantwort innerhalb eines Zeitraumes weniger Tage zur Folge. In diesem Zusammenhang spielen eine Reihe von Faktoren, wie eine initiale Aktivierung von Adhäsionsmolekülen, die Aktivierung verschiedener Zellpopulationen, von diesen Zellen exprimierte Zytokine und Wachstumsfaktoren sowie der Einfluss einer Antikörperreaktion eine Rolle ( 219 - 221 ). Nach Gowans et al. kann die Immunantwort im Sinne eines neurologischen Regelkreises mit einer sensiblen und einer Effektorschiene verglichen werden ( 222 ). Hierbei ist die akute Transplantatabstossung mit der Expression der Zytokine IL-2, TNF-(sowie Interferon-assoziiert ( 223 ).

Eine Zunahme von IL-2 Rezeptoren sowie eine erhöhte Expression von MHC Klasse II Proteinen bewirkt eine weitere Produktion von Zytokinen und Wachstumsfaktoren mit einer folgenden Aktivierung von Effektorzellen und einer Destruktion des Transplantates ( 221 , 224 , 225 ).

Als morphologisches Korrelat lassen sich ausgeprägte zelluläre Infiltrate, in erster Linie T-Zellen und Makrophagen sowie ödematöse und nekrotische Veränderungen nachweisen.

Prognostischen Einfluss haben hierbei der Grad der genetischen Übereinstimmung, die initiale Transplantatfunktion, die Organspezifität sowie eine Sensibilisierung des Empfängers ( 226 ). Neben Alloantigen-abhängigen Faktoren scheinen für das Auftreten der akuten Abstossung auch Alloantigen-unabhängige Einflüsse von Bedeutung.

5.2 Beschleunigte/Akzelerierte Abstossungen

Das Problem der akzelierten oder beschleunigten Transplantatabstossung ist seit vielen Jahren bekannt. Bereits 1946 berichtete Medawar über eine beschleunigte Transplantatabstossung nach vorangegangener Bluttransfusion ( 227 ). Simenson


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berichtete 1953 über eine beschleunigte Abstossung eines Nierentransplantates in präsensibilisierten Empfängern in einem Hundemodell ( 228 ). Diese Form der Abstossungsreaktion beruht auf induzierten oder bereits existierenden Antikörpern gegen donor-spezifische Zellen ( 229 - 231 ). Durch ein verbessertes Cross-Match hat die akzelerierte Abstossung an Bedeutung verloren ( 232 , 233 ). Gleichzeitig findet sich jedoch nach wie vor eine grosse Anzahl sensibilisierter Patienten auf den Wartelisten. Risikofaktoren für eine Sensibilisierung stellen in erster Linie der Transplantation vorangehende Bluttransfusionen, Schwangerschaften, bzw. ein früheres Organtransplantat dar. Daneben gibt es jedoch eine kleine Anzahl von Patienten (ca. 1%), die eine erhöhte Sensibilisierung ohne vorangehende Risikofaktoren aufweist ( 234 , 235 ).

Als Mass der Sensibilisierung wird hierbei das Niveau des Antikörpersuchtestes (PRA) angegeben ( 236 , 237 ), wenn gleich der Wert dieses Parameters durch das Auftreten akzelerierter Abstossungsreaktionen bei Patienten mit negativem Cross-match und Antikörpersuchtest in Frage gestellt wurde ( 238 , 239 ).

Als charakteristische histologische Veränderungen werden endotheliale Ablagerungen von Immunglobulinen, C3, Fibrin sowie einer ausgeprägten Infiltration mit neutrophilen Granulozyten und aktivierten mononukleären Zellen beobachtet.

5.3 Hyperakute Abstossungsreaktionen

Der Vorgang einer hyperakuten Transplantatabstossung im Rahmen einer Xenotransplantation gleicht im wesentlichen den Vorgängen einer Allotransplantation unter Vernachlässigung einer Blutgruppenkompatibilität. Pathophysiologisch kommt es hierbei zu einer Reaktion zwischen Xenoantikörpern und Xenoendothel mit einer anschliessenden Aktivierung der Komplement-Kaskade über den klassischen und alternativen Weg. Dieser Vorgang ist mit einem Verlust der natürlichen Antikoagulationseigenschaften des Endothels vergesellschaftet. Auf diesem Boden resultiert eine intravaskuläre Koagulation mit einer nachfolgenden ischämischen Nekrose ( 240 , 241 ). Als natürlicher Antikörper liess sich ein humanes IgG, der sogenannte anti-Gal Antikörper, nachweisen, der sich gegen das Galactose-anti-1,3 Galactose Epitop des Xenoendothels richtet ( 242 ).

Wichtig in diesem Zusammenhang ist die Unterscheidung zwischen konkordanten und diskordanten Spender-/Empfängerkonstellationen. Hierbei bezeichnet eine konkordante Beziehung einen phylogenetisch engeren Verwandtschaftsgrad, während der Begriff diskordant ein entferntes Verwandtschaftsverhältnis beschreibt ( 243 ). Während initial von einer Abwesenheit natürlicher Antikörper in konkordanten Systemen ausgegangen wurde, zeigen neuere Untersuchungen eher eine quantitative Unterscheidung ( 244 ).

5.4 Chronische Abstossungen/Chronische Transplantatdysfunktion

Als chronische Transplantatabstossung, bzw. chronische Transplantatdysfunktion wird eine graduelle, langsam fortschreitende Einschränkung der Transplantatfunktion beschrieben. Obwohl dieser Prozess seit vielen Jahren bekannt ist ( 42 ), stieg das Interesse an der Langzeitfunktion nach Organtransplantation erst mit einem besseren immunologischen Verständnis sowie verbesserter Behandlungs-möglichkeiten akuter Abstossungsreaktionen, verbesserter Perfusions- und Konservierungsmethoden, operativer Techniken sowie reduzierter Infektionsraten.


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Die klinische Bedeutung einer eingeschränkten Langzeitfunktion ist evident. Interessant erscheint eine organspezifische Inzidenz der chronischen Transplantatdysfunktion.

Charakteristisch ist das zeitlich verzögerte Auftreten, eine Vielzahl Alloantigen-abhängiger und -unabhängiger Einflussgrössen und die morphologischen Kriterien, die einerseits ein organspezifisches Muster, andererseits als gemeinsames Merkmal eine progrediente Destruktion luminärer Strukturen zeigen.


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Mon Nov 13 10:52:06 2000