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I.  Einleitung

I.1. Sepsis

Schon Hippokrates beschrieb etwa 400 v.Chr. eine Erkrankung, die nach einer Verwundung ensteht und mit Giften der Fäulnis seinen Ursprung nimmt. Erst nachdem Bakterien als Krankheitsursache durch Robert Koch erkannt wurde postulierten Ziegler, daß bakterielle Produkte den Körper vergiften und später Schottmüller, daß Bakterien aus einem Herd in den Blutkreislauf entweichen und die Krankheitserscheinungen einer Sepsis auslösen. Noch immer ist von elementarer Bedeutung, daß bei Patienten mit einer Sepsis ein vorhandener Herd saniert werden muss (ubi pus, ibi evacua). Mit dem Beginn der Antibiotikatherapie konnte zwar eine zweite wesentliche Stütze in der Behandlung septischer Patienten erfolgen, dennoch reichen diese Prinzipien nicht aus, die Sterblichkeit genügend zu senken [514]. Vor allem Bone erkannte, daß die Interaktion mit dem Wirt die komplexe Situation einer Sepsis besser erklären kann. Daher wurde zunächst auf einer Konsensuskonferenz erst 1991 die Sepsis definiert als die systemische Reaktion auf eine Infektion [50] und nicht das Vorhandensein einer Infektion per se. Eine Bakteriämie belegt zweifelsfrei eine Infektion, geht jedoch nicht notwendigerweise mit einer systemischen Reaktion einher, die als eine Inflammationsreaktion mit dem Begriff des SIRS (systemic inflammatory response syndrome) belegt wurde. Die Sepsisdefinition weicht damit deutlich von den CDC Kriterien ab und ist so auch nicht in der ICD 10 Klassifikation vorgegeben. Die einfach zu erhebenden Kriterien (Tabelle 1) sollten helfen zu einer standardisierten Terminologie und damit zu einer homogeneren Beschreibung schwerst kranker Patienten beizutragen.


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Tabelle 1: Definition der Sepsis / Schwere Sepsis / Septischer Schock

Sepsis ist die systemische Antwort auf eine Infektion. Sie manifestiert sich anhand mindestens zwei der nachfolgenden Kriterien, die aufgrund der Infektion vorhanden sind.

 

Körpertemperatur

> 38°C,

oder < 36 °C

 

Herzfrequenz

> 90 Schläge/min.

 

Atemfrequenz

> 20 Züge/min.,

oder paO2 < 32 Torr

 

Leukozytenzahl

> 12.000/ µl,

oder < 4.000/µl,

oder >10% unreife Formen

Schwere Sepsis ist eine Sepsis mit Organdysfunktionen. Diese Dysfunktionen gehen einher mit Perfusionsabnormalitäten, die über eine Laktatazitdose, eine Oligurie, oder eine Alteration des mentalen Status erkennbar sein können.

Septischer Schock ist die sepsis-induzierte Hypotension, oder die Notwendigkeit, Vasopressoren/inotrope Substanzen zu geben, um den Blutdruck zu halten, trotz adäquater Volumensubstitution.

Nachdem diese Definition der Sepsis international anerkannt wurde, konnten Prävalenzstudien den Anteil septischer Patienten auf Intensivstationen mit nahezu 25% belegen [58]. Bei den nachgewiesenen Keimen bei Patienten mit Sepsis sind gram-positive und gram-negative Bakterien in etwa gleich verteilt [490, 59]. Eine beachtliche Anzahl von Pilzen (17 %) und zu einem sehr geringen Anteil können auch virale Erreger für eine Sepsis verantwortlich sein [490, 59].

Die Definitionen führten zu epidemiologischen Verbesserungen, trugen aber nicht zu einer Homogenisierung der Patienten bei. Zu unterschiedlich scheinen noch immer die zugrundeliegenden Mechanismen zu sein, die letztlich das klinisch einheitlichere Bild einer Sepsis hervorrufen [356]. Das Konzept der Entstehung einer [Seite 7↓]Sepsis über die Exazerbation einer Inflammationsreaktion des Patienten führte in den vergangenen zehn Jahren zu einer grossen Anzahl von therapeutischen Versuchen eine Inflammationsreaktion zu unterdrücken. Leider schlugen all diese Studien fehl [264].

Parallele vorwiegend experimentelle Untersuchungen konnten zeigen, daß eine Inflammationsreaktion prinzipiell nicht ohne eine antiinflammatorische Reaktion abläuft. Eine gleichfalls komplexe antiinflammatorische Reaktion muss also in die pathogenetischen Vorstellungen einer Sepsis integriert sein [51]. Daher wurden erneut Bemühungen gefordert, die dem Syndrom einer Sepsis über spezifischere Entitäten in Form von immunologischen oder biochemischen Charakterisierungen zu mehr Homogenität verhelfen, sodaß ergänzende mechanistische Definitionen notwendig werden [2].

Zu den klinisch auffälligsten Eigenschaften septischer Patienten zählen der Verlust des peripheren Gefäßwiderstandes mit Distributionsstörungen, das Auftreten von generalisierten Ödemen und eine Aktivierung des plasmatischen Gerinnungssystems. Diese Veränderungen kulminieren letztlich in mehreren Organdysfunktionen bis hin zum Multiorganversagen. Das sepsisbedingte Organversagen ist die häufigste Todesursache auf Intensivstationen und ist weltweit wahrscheinlich mit einer Mortalität von 30-60% [390] behaftet. Die Behandlung septischer Patienten ist daher mit einem enormen Maß an Kosten verbunden. Vasoregulatorische Störungen sind geradezu pathognomonisch bei Patienten, die eine Sepsis entwickeln und neben der Bekämpfung der zugrunde liegenden Infektion fußen die therapeutischen Bemühungen zu weiten Teilen auf der Beeinflussung einer Mikrozirkulationsstörung und der Vasoplegie. Da Endothelien alle Gefäße auskleiden und Gefäßfunktionen regulieren, liegt es nahe, gerade diesen Zelltyp für Untersuchungen heranzuziehen, bei denen eine Vaskulopathie relevant ist [84]. Zumindest theoretisch könnten alle klinisch auffälligen Veränderungen über eine endotheliale Schädigung oder Dysfunktion erklärbar sein. Endotheliale Schäden können irreversibel als Zelltod entweder onkotisch (Kapitel III) oder apoptotisch (Kapitel IV) auftreten. Endotheliale Dysfunktionen können als Änderung ihrer Permeabilitätseigenschaften (VI.3.), ihrer antikoagulatorischen Funktion (VI.4.), ihrer Gefäßtonusregulation (VI.5.) bis hin zu Änderungen ihrer Regulation des [Seite 8↓] Gewebesauerstoffverbrauchs (VI.6.) auftreten. All diese Änderungen sind eng mit der Produktion reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffderivate verbunden. Diese Verbindung soll in systematischer Weise dargestellt werden.


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I.2.  Endothelzellen

Endothelzellen sind vor allem in vitro untersucht worden. Die ersten erfolgreichen Kulturen gehen auf die frühen Siebziger Jahre zurück [234, 287]. Für gewöhnlich werden Endothelzellen aus Gewebeproben oder aus Gefäßen über unspezifische Proteasenzusätze isoliert und auf beschichteten Oberflächen kultiviert. Primäre Endothelzellen in Kultur können einige ihrer Charakteristika (pflastersteinartiges Aussehen, Expression von von Willebrandt Faktor (vWF) und flk-1, der Rezeptor für den vascular endothelial growth factor VEGF) für eine begrenzte Passagezahl behalten. Ein ganzes Arsenal anderer spezifischer Antigene kann auf Endothelzellen nachgewiesen werden. Hierzu zählen beispielsweise Lu-ECAM-1, CD31, CD34, 1F10 und MS-1 [21]. Endothelzellen können acetylierte Low-Density-Lipoproteine (ac-LDL) aufnehmen und sind zur Phagozytose fähig. Keiner dieser Marker ist für sich allein genommen ausreichend sensitiv. Deshalb benutzen die meisten Untersucher gleichzeitig mehrere Kriterien zur Identitätssicherung. Der konstitutive endotheliale Phänotyp unterliegt bereits physiologischerweise einer enormen Heterogenität. In Organen, in denen Barrierefunktionen wahrgenommen werden (Lunge, Gehirn) bilden sie dichte Verbände, wohingegen andere Organe durch endotheliale Lücken oder Fenestrierungen gekennzeichnet sind [399]. Die Oberflächen von Endothelzellen zeigen organ-, alters-, spezies- und kaliberspezifische Glykokonjugat- und Adhäsionsmolekülmuster [393]. Endothelzellen unterschiedlicher Organe und auch Isolate aus dem gleichen Organ oder gar unterschiedlicher Spezies verhalten sich unterschiedlich [542, 35, 162]. Auch in ganzen Gefäßen zeigen Endothelzellen heterogene Ca2+-Signale [219].

Im Gegensatz zu hämatopoetischen Zellen zeigen Endothelzellen die Fähigkeit zur Transdifferenzierung, das heißt, daß sie ihren Phänotyp in Abhängigkeit von den Umgebungsbedingungen ändern können. So können beispielsweise Aortenendothelzellen die antigenen Charakteristika von Lungenendothelien annehmen, wenn sie auf einer Lungenextraktmatrix kultiviert werden und Hepatozyten können die Differenzierung zu sinusoidalen Endothelzellen oder Kardiomyozyten die Expression des von Willebrandt Faktors in mikrovaskulären Herzendothelien fördern [5]. Umgekehrt verlieren Endothelzellen [Seite 10↓]in Kultur zahlreiche Eigenschaften nach wenigen Passagen. So kann in RCMEC und GCMEC bereits nach 14 Tagen in Kultur eNOS [278] oder alkalische Phosphatase [293] herunterreguliert werden, oder die Phosphodiesteraseaktivität in BAEC abnehmen [17]. Um eine Isolations- und Kulturheterogenität zu vermeiden sind in der Vergangenheit einige Endothelzellinien bekannt geworden (Tabelle 2).

Tabelle 2: Eine Auswahl charakterisierter Endothelzellinien

Herkunft

Bezeichnung

Immortalisierung

Referenz

    

Mensch,

Nabelvene

SVHUVEC

SV40

[321]

 

Ea.hy 926

Hybrid

[123]

 

ECV 304

spontan

[464]

 

ECRF 24

Papillomvirus

[146]

 

HUV-EC-C

Spontan

[208]

 

TKM-33

Spontan

[311]

Mensch,

andere

HMEC-1

SV 40

[4]

 

Cl.#5-1

SV 40

[249]

 

SK HEP-1

?

[197]

Ratte, Leber

LEC

Spontan

[395]

Ratte,

Gehirn

RBE4

E1A

[406]

 

GP8.3

SV40

[181]

Ratte,

Herz

RHEC

Spontan

[105]

Rind,

Nebenniere

EJG

?

[379]

Rind,

Pulmonalarterie

CPAE

?

[103]

 

CPA 47

Spontan

[413]

Rind,

Herz

FBHE

?

[176]

Maus

SVEC4-10

SV 40

[1]

 

SV-BEC

SV 40

[121]

 

MAEC

Spontan

[36]


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Natürlich gilt für alle Endothelzellinien ebenfalls, daß sie nur eine beschränkte Anzahl endothelialer Charakteristika stabil behalten. Untersuchungen an Einzelzellen, oder Monolayern sind daher nur bedingt und für grundsätzliche Fragestellungen interpretierbar und viele Ergebnisse sind möglicherweise niemals relevant für die medizinische Praxis. Es gehört zu den Grundproblemen der Zellkultur, daß die gewonnenen Daten oftmals nur in bestimmten Zelltypen und bei bestimmten Kulturbedingungen vorhanden sind.

Endothelzellen werden in aller Regel in Ruhebedingungen kultiviert. Dazu zählt in vielen Fällen auch die Abwesenheit von mechanischen Wirkungen des normalerweise fließenden Blutes (Schubspannung, zyklische Dehnungen und Druck). Endothelzellen reagieren sofort auf eine Schubspannungsänderung mit intrazellulären Signalkaskaden, die über Änderungen von K+, Ca2+ und pH beschrieben sind [353, 382, 213, 546]. Innerhalb von Minuten können Proteinkinaseaktivitäten ansteigen [79] und zur Aktivierung von Transkriptionsfaktoren wie bespielsweise NFκB oder AP-1 führen [336]. Spezifische schubspannungsabhängige Gene wurden dabei identifiziert [397, 471, 113]. Ganze Gefäße sind offensichtlich in der Lage, ihre Wanddicke in Abhängigkeit von der Schubspannung zu regeln und dieser Prozess ist endothelabhängig [279]. Endothelzellen zahlreicher Gefäße unterliegen physiologischerweise einer zyklischen Dehnung, die ebenfalls mit der Aktivierung von Signaltransduktionskaskaden einhergeht. Typische Dehnungen in Kultur werden um 10-20 % der Zelldurchmesser mit einem der Herzfrequenz angeglichenen Zyklusintervall durchgeführt. Dagegen sind Untersuchungen zu druckabhängigen Änderungen in Endothelzellen nur spärlich vorhanden.

Aus definierten Ruhebedingungen können Endothelzellen dann nach unterschiedlichsten Behandlungen in einen aktivierten Zustand überführt werden. Phänomenologisch kann eine Aktivierung über die vermehrte Expression von Adhäsionsmolekülen oder Stressgenen, der Sekretion von proinflammatorischen Mediatoren, oder eine prokoagulatorische Oberfläche charakterisiert werden.

Zu den am besten untersuchten Adhäsionsmolekülen zählen P- und E-Selektin, die vor allem für das Rollen neutrophiler Granulozyten verantwortlich sind. [Seite 12↓]Zumindest in der Maus scheint eine basale Expression von P-Selektin in der Lunge und im Gastrointestinaltrakt vorzuliegen, wohingegen E-Selektin nur nach einer Aktivierung nachweisbar ist [130]. Auch das intercellular-adhesion-molecule-1 (ICAM-1), das für eine feste Haftung von Leukozyten an Endothelien beteiligt ist, scheint unter Ruhebedingungen in zahlreichen Isolaten bereits vorhanden zu sein. Als Aktivierungsmerkmal kann eine Erhöhung der Expression von ICAM-1 fast regelhaft genutzt werden. Die Expression von vascular-cell-adhesion-molecule-1 (VCAM-1) scheint vor allem für die feste Interaktion mit mononukleären Zellen entscheidend zu sein und dient ebenfalls als Kennzeichen einer Aktivierung.

Wie auch andere Zelltypen können Endothelzellen nach Exposition mit unterschiedlichen Stressoren auch Stressgene, oder sogenannte “early-response-genes” aktivieren. Die mittlerweile gut charakterisierten Genprodukte, die für endotheliale Funktionen wichtige Regulatoren darstellen sind beispielsweise das early-growth-response-gene 1 (egr-1), die zur Familie der Hitzeschockproteine gehörende Hämoxygenase 1 (HO-1, hsp32) oder auch Cyclooxygenase-2 (COX-2).

Aktivierte Endothelzellen sind potente Produzenten von Zytokinen wie beispielsweise Interleukin 1 (IL-1) und Interleukin 6 (IL-6) oder einer Reihe von Chemokinen mit überlappenden Funktionen. Die hier am besten untersuchten Chemokine sind Interleukin 8 (IL-8), das neutrophile Granulozyten aktivieren kann, oder monocyte-chemoattractant-protein 1 (MCP-1), das vor allem auf Monozyten wirkt. Interessanterweise unterstützen beide Chemokine den Übergang rollender Monozyten hin zu einer festen Bindung an E-Selektin exprimierende Endothelien [163].

Näher an einer in vivo Situation können endothelabhängige Funktionen in Gefäßpräparaten untersucht werden, bei denen vergleichend das Endothel mechanisch oder enzymatisch entfernt wird [535]. Gerade solche Manipulationen führten zur Entdeckung des endothelialen Relaxationsfaktors EDRF [152], der sich später als Stickstoffmonoxid herausstellte. In den letzten Jahren konnten über intravitale Messungen vorwiegend zur Interaktion von zirkulierenden Zellen mit Endothelien enorme Fortschritte erzielt werden. Eine direkte Interaktion mit [Seite 13↓]Granulozyten, Lymphozyten, Thrombozyten und Monozyten ist einerseits notwendig, um unterschiedlichste Reparatur- und Abwehrprozesse ausserhalb von Gefäßen zu ermöglichen, andererseits kann zumindest tierexperimentell gezeigt werden, daß unter bestimmten Bedingungen eine generalisierte, oder pathologische Interaktion zu einer Erhöhung eines Organschadens führen kann. Die direkte Beobachtung der Interaktion unter pathologischen Zuständen kann mittlerweile auch bei Menschen nichtinvasiv beispielsweise an der Zunge eingesetzt werden [185]. Funktionelle Endotheluntersuchungen an Menschen beruhen allerdings vor allem auf Messungen von pharmakologischen Effekten endothelabhängiger Vasodilatation oder auf Versuchen der Quantifizierung von endothelabhängiger Permeabilität. In letzter Konsequenz werden auch Messungen zirkulierender Marker, die wahrscheinlich endothelialen Ursprungs sind, zur Beschreibung einer Endothelfunktion von zahlreichen Autoren herangezogen.


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I.3.  Reaktive Sauerstoff- und Stickstoffderivate

Reaktive Sauerstoffderivate sind Moleküle, die bei schrittweiser Reduktion von molekularem Sauerstoff entstehen. Zu den biologisch wichtigsten Molekülen zählen das Superoxidradikal (O2- . ), Wasserstoffperoxid (H2O2) und das Hydroxylradikal (HO . ). 1969 entdeckten McCord und Fridovich ein Enzym (Superoxiddismutase = SOD) [313], das in der Lage war, O2- . zu H2O2 zu dismutieren und damit den spontanen Zerfall zu H2O2 enorm zu verstärken. Die Reaktion von SOD mit O2 - . gehört damit zu den schnellsten bekannten Katalysesystemen. Sie implizierten damit, daß reaktive Sauerstoffderivate überhaupt in biologischen Systemen vorkommen und mittlerweile sind drei unterschiedliche humane SOD bekannt [315]. Unter definierbaren Ruhebedingungen werden etwa 1-5 % des molekularen O2 zu O2- . metabolisiert [40]. Neben der mitochondrialen Atmungskette scheinen vor allem Cytochrom P450 abhängige Reaktionen, NADH/NADPH Oxidasen [182, 37] oder auch NO-Synthasen [526, 527] als potente Quellen für Superoxid infrage zu kommen. Fehlt dieses Enzym beispielsweise aufgrund eines genetischen Defekts, so treten vermehrt toxische Wirkungen auf [402]. Auch lange schon ist bekannt, daß in Menschen eine potente enzymatische Quelle vor allem in neutrophilen Granulozyten vorliegt, die eine Superoxidproduktion nutzt, um pathogene Erreger abzutöten. Das Fehlen dieser Superoxidproduktion bei der chronischen Granulomatose ist mit einer erhöhten Infektanfälligkeit verbunden [436]. Eine Überproduktion reaktiver Sauerstoffderivate aus diesen Zellen kann aber auch mit Gewebeschäden in Verbindung gebracht werden [512]. Vor diesem Hintergrund werden die Wirkungen von reaktiven Sauerstoffderivaten noch immer als im wesentlichen schädigend betrachtet. Dagegen scheinen die nicht toxischen Mediatorfunktionen reaktiver Sauerstoffderivate erst in aktuelleren Untersuchungen an Bedeutung zu gewinnen [520].

H2O2 kann direkt in einigen enzymatischen Reaktionen (z.B. Glycollatoxidase, Uratoxidase, Glukoseoxidase) entstehen. Schon 1890 beschrieb Fenton, daß Eisen II mit H2O2 reagiert und das Hydroxylradikal entsteht. Dieses Molekül reagiert nahezu diffusionslimitiert mit anderen Molekülen und wird als ein möglicher entscheidender Mediator für toxische Wirkungen gesehen. Alternativ zu [Seite 15↓]OH . initiierten Reaktionen kann molekularer Sauerstoff ebenfalls mit Fe2+, oder O2 - . mit Fe3+ als z.B. Perferrylkomplex (Fe2+-O2) zu Lipidperoxidationsreaktionen führen [389]. Von Singulettsauerstoff (O1) sind vergleichsweise wenig biologische Wirkungen bekannt.

Unterschiedliche Peroxidasen, einschließlich der Katalasen gelten als die wichtigsten antioxidativen enzymatischen Schutzsysteme um schädigende Wirkungen von Peroxiden zu begrenzen [13]. Zu den wichtigsten nichtenzymatischen antioxidativen Substanzen zählt das Glutathion, das in millimolarer Konzentration in allen humanen Zellen vorhanden ist, und auch Tocopherol, das das Tocopheryl-Radikal auf Vitamin C überträgt [72]. Extrazelluläre Proteine, wie Albumin, Transferrin, Coeruloplasmin, Lactoferrin, Haemopexin und Haptoglobin haben eine antioxidative Wirkung aufgrund ihrer metallbindenden Eigenschaften und wahrscheinlich, weil sie freie SH-Gruppen tragen.

Seit der Entdeckung, daß Stickstoffmonoxid (NO . ) von Säugerzellen produziert wird, liegt eine enorme Datenmenge vor, die weit reichende biologische Funktionen dieses Radikals belegt. Eine ausschließliche Toxizität von Radikalen konnte mit der Entdeckung, daß NO . an der Regulation des Gefäßtonus beteiligt ist, widerlegt werden [359, 225]. Die gut bekannten Wirkungen von Stickstoffmonoxid reichen mittlerweile von der Regulation des Sauerstofftransports und Verbrauchs, des Zellwachstums, über Neurotransmission bis hin zur Toxizität. Gerade für dieses Molekül besteht noch immer eine Ambivalenz zwischen toxischen und schützenden Wirkungen. Endothelzellen produzieren NO . entweder über eine konstitutive Ca2+- und phosphorylierungsabhängige NO-Synthase (eNOS = Typ 3), oder über eine induzierbare Typ 2 NOS (= iNOS). Nach bisherigen Untersuchungen ist eine Typ 1 NOS (= nNOS) oder auch die Sonderform einer muskulären µNOS in Endothelien nicht vorhanden. Über das Vorhandensein und die Funktion einer speziellen mitochondrialen NOS gibt es in Endothelien noch keine Untersuchungen [164]. Direkte biochemische Interaktionen von NO . sind mit metallkomplexhaltigen Proteinen, O2 und anderen reaktiven Sauerstoffderivaten bekannt und führen in der Summe zu Oxidationen, Nitrosationen und Nitrationen. Relevante Konzentrationen in vivo wurden von nanomolar bis zu 100 µM geschätzt [444]. NO . reagiert direkt mit Oxyhämoglobin (Fe2+-O2) zu Methämoglobin (Fe3+) und Nitrat (NO3 -), dem [Seite 16↓]Hauptabbauprodukt im Blut [276]. In Lipidmembranen steigt die Löslichkeit von NO . um das 6-7fache und da auch O2 lipophil ist findet die Autooxidation über NO2 und N2O3 zu Nitrit (NO2 -) vorwiegend in Membranen statt [295, 309]. Das Intermediärprodukt N2O3 scheint hauptverantwortlich für N- oder S-Nitrosylierungen und damit für die Bildung von Nitrosaminen oder Nitrosothiolen zu sein. Nitrosothiol-addukte können als eine zirkulierende Quelle für NO . dienen [447, 446]. Ob Nitrosothiole selbst direkte Mediatoren biologischer Wirkungen sind ist nicht bekannt. Tyrosyl- und Tryptophanyl-Radikale an Proteinen können ebenfalls wichtige Zielstrukturen für NO . sein [188].

NO . hat offensichtlich noch unterschiedliche Redoxformen, die unterschiedliche biologische Wirkungen zur Folge haben. So kann das Nitroxyl-Anion (NO-), aber auch das Nitrosonium-Ion (NO+) in unterschiedlichen Zelltypen unterschiedliche Reaktionen zeigen [294, 517, 305, 246].

1990 berichteten Beckman et al. [39], daß die Anwesenheit von sowohl NO . als auch O2 - . zu Peroxynitrit (ONOO-) führt. Die Hälfte des ONOO- äquilibriert zu der konjugierten Säure ONOOH und zerfällt zu NO3 - oder NO2 - [374]. Die andere Hälfte kann zu einem dem HO . ähnlichen Radikal zerfallen. Die biologischen Effekte dieser Reaktion sind Gegenstand zahlreicher Untersuchungen seither. Eine spezielle enzymatische Quelle für die Produktion von ONOO- ist bisher noch nicht beschrieben worden, sodaß angenommen werden kann, daß die schnelle Reaktion zwischen O2 - . und NO . (~ 6 x 109 M-1 s-1) entscheidend ist. In vivo scheint ONOO- sehr schnell über eine Reaktion mit CO2 weitere Reaktionen zu bestimmen [401]. Peroxynitrit reagiert stark u.a. mit SH-Gruppen und Phospholipiden [119], auch eine Nitrosothiolbildung ist beschrieben [401]. Darüber hinaus reagiert ONOO- aber auch in mit den Radikalen aus denen es entsteht. Dabei scheinen die individuellen Produktionsraten von NO . oder O2 - . ebenfalls die Wirkungen von ONOO- zu bestimmen [184]. Die Nitration von Tyrosinresten durch Peroxynitrit wurde von einigen Autoren als hilfreicher Marker für eine ONOO- Produktion in vivo beschrieben [261, 190], anderen Autoren zufolge scheinen Nitrotyrosine wahrscheinlicher über NO2 als über ONOO- zu entstehen [375] und repräsentieren eher ein generelles Maß für Nitration [193].


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12.08.2004