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II.  Zielsetzung

Mittlerweile ist eine enorme Anzahl von Krankheitszuständen mit der Dysregulation von reaktiven Sauerstoff- und Stickstoffradikalen assoziiert. Die fast klassischen Bereiche der „Radikal“-Forschung reichen von Alterungsprozessen per se bis hin zur Karzinogenese, da sowohl reaktive Sauerstoffderivate als auch reaktive Stickstoffderivate die DNS schädigen können. Neuere Untersuchungen zeigen, daß bei nahezu allen Erkrankungen, bei denen Gefäße beteiligt sind, eine Dysregulation reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffderivate vorliegt. Eine solche Dysregulation kann für die Arteriosklerose, die Hypertonie und den Diabetes in weiten Bereichen gezeigt werden. In der vorliegenden Arbeit wird nun der Versuch unternommen die Bedeutung reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffderivate für endotheliale Funktionen, die bei der Pathogenese der Sepsis eine Rolle spielen können, zusammenzustellen.

Da beide Molekülgruppen primär als toxische Abfallprodukte betrachtet wurden werden im Teil IV.1. Untersuchungen und Mechanismen dargestellt, die nach der Exposition reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffderivate im Hinblick auf toxische Wirkungen in Endothelzellen beschrieben sind. Hierbei werden toxische Wirkungen zunächst als unspezifisch im Sinne der Onkose verstanden. Zahlreiche Tiermodelle zur Sepsis beschreiben toxische Wirkungen auf Endothelzellen. Eine Übertragung dieser Ergebnisse auf Menschen ist problematisch.

Daneben kann der Tod einer Zelle auch als eine teleologisch sinnvolle Form geregelt eintreten. Dieser sogenannte programmierte Zelltod, die Apoptose, ist Gegenstand im Teil IV.2. Aus zahlreichen anderen Zelltypen ist bekannt, daß reaktive Sauerstoff- und Stickstoffderivate Apoptose induzieren können. Andererseits weist die protektive Wirkung antioxidativer Substanzen bei anderen Induktoren der Apoptose auf eine Mediatorfunktion im Sinne eines second messenger für den Sterbeprozess hin. Auch für diesen Sterbeprozess existieren tierexperimentelle Daten, die eine Apoptose in Endothelzellen stützen. Ob eine durch Sepsis induzierte endotheliale Apoptose für Menschen vorliegt wird diskutiert.


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Unabhängig von Apoptose liegen eine ganze Reihe von Untersuchungen vor, die eine signalgebende Funktion reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffderivate belegen und als physiologisch betrachtet werden kann. Im Teil IV.3. wird hierzu eine Übersicht über signalgebende Eigenschaften in Endothelzellen gegeben, die nach exogener Zugabe reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffderivate aber auch durch eine endogene Produktion bekannt wurden und Endothelien in ihrer Funktion regeln.

Zu den speziellen biologischen Funktionen von Endothelzellen zählt die Regulation der Gerinnung, der Gefäßpermeabilität, der Interaktion mit zirkulierenden Zellen, des Gefäßtonus und des Sauerstoffverbrauchs. Von all diesen Funktionen wird vermutet, daß sie bei septischen Patienten gestört, oder aktiviert sind. Im Teil IV.4. werden daher Untersuchungen zusammengefasst, die die Hypothese einer endothelialen Dysfunktion unter dem Blickwinkel der Pathogenese der Sepsis stützen. Zunächst wird dargestellt, daß zahlreiche pathogene Erreger, oder deren Sekretions-, bzw. Abbauprodukte primär mit Endothelzellen interagieren können. Bereits diese frühen Interaktion gehen mit einer Dysregulation reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffderivate einher (IV.4.1.). Die Interaktion zirkulierender Zellen mit Endothelien ist sehr komplex. Die vermehrte Adhäsion von Leukozyten in mikrovaskulären Modelluntersuchungen läßt sich zwar regelhaft induzieren und dabei scheinen reaktive Sauerstoff- und Stickstoffderivate ebenfalls Mediatorfunktionen zu besitzen. Dennoch ist ein solcher Vorgang bei Menschen nur fragmentarisch untersucht und das klinische Bild einer Sepsis unterscheidet sich wahrscheinlich an diesem Punkt deutlich von tierexperimentellen Modellen (IV.4.2.). Patienten mit einer Sepsis zeigen eine Aktivierung der plasmatischen Gerinnung, die über ein in vitro leicht aktivierbares Endothel erklärbar sein könnte. Ob diese Vorstellung so auf den Menschen übertragbar ist, ist unklar (IV.4.3.). Vor allem im Rahmen eines früh auftretenden septischen Schocks wird eine enorm erhöhte Gefäßpermeabilität deutlich. Untersuchungen zur endothelialen Permeabilität legen zumindest in vitro eine Dysregulation reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffderivate nahe (IV.4.4.). Die Regulation des Gefäßtonus ist ganz offensichtlich bei septischen Patienten gestört. Welcher Beitrag hierfür auf eine gestörte Endothelfunktion zurückzuführen ist wurde in zahlreichen tierexperimentellen Modellen untersucht. Die Ergebnisse unterstreichen erneut den Einfluß reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffderivate auch in therapeutischer Hinsicht (IV.4.5.). Endothelzellen sind [Seite 19↓]offensichtlich in der Lage, den Sauerstoffverbrauch ganzer Organe zu regeln. Implikationen für die Pathophysiologie der Sepsis liegen also auch hier nahe (IV.4.6.). Als wesentlich für das Scheitern von antiinflammatorischen Sepsisstudien in der Vergangenheit kann die Erkenntnis angesehen werden, daß eine phasische Veränderung septischer Patienten existiert. Patienten mit Sepsis sind also nicht aufgrund der klinischen Kriterien notwendigerweise in einem hyperinflammatorischen Zustand, vielmehr kann eine Hypoinflammation mit Immunparalyse führend sein [264]. Dieser Zustand ist charakterisiert durch eine verminderte Reagibilität auf einen möglicherweise pathologischen Stimulus. Daß Endothelzellen nach einer proinflammatorischen Behandlung ebenfalls in eine Hyporeagibilität überführt werden ist Gegenstand im Teil IV.4.7.


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12.08.2004