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V.  Zusammenfassung und Ausblick

Sowohl die endogene Produktion als auch die exogene Zufuhr von reaktiven Sauerstoff- und Stickstoffderivaten hat weitreichenden Einfluß auf zahlreiche endotheliale Funktionen. Bei toxischen Wirkungen sind kooperative Einflüsse sehr komplex und von den jeweiligen Produktionsraten und Umgebungsbedingungen abhängig. Es scheint bei einer NO . induzierten Toxizität eine kooperative Wirkung mit reaktiven Sauerstoffderivaten zu geben, wohingegen eine primär durch reaktive Sauerstoffderivate induzierte Toxizität von niedrig dosiertem NO. inhibiert werden kann. Die überwiegende Anzahl der Untersuchungen zeigen eine geringe Potenz zur Induktion von Apoptose, wenn Endothelzellen exogen reaktiven Sauerstoff- oder Stickstoffderivaten ausgesetzt werden. Dagegen scheint die endogene Produktion reaktiver Sauerstoffderivate enger mit proapoptotischen Veränderungen assoziiert zu sein. Die endogene endotheliale Produktion von NO . hat in bisherigen Untersuchungen widersprüchliche Bedeutung für die Apoptose und muß weiteren Untersuchungen vorbehalten bleiben. Zirkulierende Zellfragmente und auch zirkulierende Endothelzellen konnten bei Menschen unter pathologischen Bedingungen nachgewiesen werden. Daher liegt die Vermutung nahe, daß diese Zellen entweder aufgrund toxischer Wirkungen abgelöst, oder vermehrt aus dem Knochenmark ausgeschüttet werden [292]. Bisher existieren allerdings keinerlei Daten bei Patienten mit Sepsis, die diese Vermutungen stützen könnten. Eine massive endotheliale Apoptose scheint zumindest postmortal nicht vorhanden zu sein [210]. Die klinische Relevanz dieser Untersuchungen könnte in der pharmakologischen Beeinflußbarkeit der endothelialen Sterbeprozesse liegen. Geht man etwa davon aus, daß ein onkotischer Tod mit mehr inflammatorischen Reaktionen einhergeht, so könnte das Umlenken in Apoptose (z.B. über die Bereitstellung von Energiequellen) antiinflammatorisch wirken. Allerdings weisen andere Modelle auf eine proinflammatorische Rolle der Apoptose unter den Bedingungen von Ischämie und Reperfusion hin [99]. Würde primär eine endotheliale Apoptose bei septischen Patienten vorhanden sein, können durchaus protektive Effekte mit der Inhibition von Apoptose verbunden sein [211].


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Unabhängig von toxischen Wirkungen induzieren reaktive Sauerstoff- und auch Stickstoffderivate Ca2+-Signale, die in Einzelzelluntersuchungen charakterisiert wurden. Nach bisherigen Untersuchungen sind diese Signale mit proinflammatorischen Änderungen von Endothelzellen verbunden (vermehrte Expression von Adhäsionsmolekülen und PAI-1, vermehrte Freisetzung von IL-6, IL-8, von-Willebrandt-Faktor und MCP-1).

Konzeptionelle Vorstellungen bei der Pathogenese von vaskulär bedingten Erkrankungen stützen die Vorstellung einer endothelialen Dysproduktion reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffderivate. So kennt man bei der Pathogenese der Arteriosklerose spezifische Rezeptoren (LOX-1) [415] auf der endothelialen Oberfläche für oxidiertes LDL, das als ein entscheidender Mediator für endotheliale Dysfunktionen bei arteriosklerotischen Patienten angesehen wird [251]. Zumindest in vitro und in tierexperimentellen Studien kann über oxidiertes LDL eine Dysregulation endothelialer Produktion reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffderivate nachgezeichnet werden. Kürzlich wurde auch bei Menschen, die eine Punktmutation einer NAD(P)H-Oxidasekomponente aufweisen, gezeigt, daß damit eine erhöhte Arterioskleroserate verbunden ist [64]. In Analogie mehren sich die Hinweise bei diabetischer Vasopathie, daß die glukoseinduzierte endotheliale Dysfunktion bei diesen Patienten über endotheliale Produktionsänderungen reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffderivate getragen ist [467]. Hyperglykämie kann über die Bildung von AGEs (Advanced Glycation Endproducts) einen spezifischen endothelialen Rezeptor aktivieren (RAGE) [417], der eine Mehrproduktion von reaktiven Sauerstoffderivaten und auch Apoptose in Endothelzellen induzieren kann [118].

Bei septischen Patienten ist in aller Regel ein hohes Maß an Komorbidität vorhanden, die eine endotheliale Dysfunktion erwarten lassen. Endotheliale Dysfunktionen bei septischen Patienten scheinen aufgrund tierexperimenteller Modellvorstellungen naheliegend, sind aber nur ansatzweise belegt. Mediatorkaskaden sind in aller Regel aktiviert (erhöhte Werte zirkulierender proinflammatorischer Zytokine, eine aktivierte plasmatische Gerinnung, u.v.m.) und sollten theoretisch auch endotheliale Funktionen beeinträchtigen. Mit der Aktivierung einer inflammatorischen Reaktion sind systemisch starke antiinflammatorische Reaktionen gekoppelt, die in der Summe die [Seite 87↓]Aktivierungsfähigkeit zirkulierender Zellen bei septischen Patienten eher herabsetzt. Sogar auf zellulärer Ebene werden parallel mit dem Einschalten von Aktivierungskaskaden auch Inhibitoren aktiviert, die einer unkontrollierten Überaktivierung entgegenwirken [6]. Eine geminderte ex-vivo Aktivierungsfähigkeit ist für Lymphozyten, Neutrophile und vor allem für Monozyten septischer Patienten mehrfach nachgewiesen. Die ursprüngliche Vorstellung einer ausschließlichen Hyperinflammation bei septischen Patienten ist falsch und neuere Arbeiten belegen, daß für Patienten mit Infektionen ein Überwiegen antiinflammatorischer Zytokine prognosebestimmend ist [486, 171]. Ebenso ist die Annahme einer exazerbierten Überstimulation zellulärer Systeme nicht an einfachen klinischen Parametern ablesbar, über die eine Sepsis definiert wird. Diese Erkenntnisse sind wesentliche Bausteine der zahlreichen negativ verlaufenen Studien zur Sepsis [348, 264]. Die klinisch orientierten Definitionen zur Sepsis waren nützlich in epidemiologischen Untersuchungen und genügen nach internationalem Konsens nicht dieser heterogenen Patientenpopulation [2]. So sollten sich zukünftig die Definitionen auf spezifische immunologische oder biochemische Alterationen konzentrieren. Als Konsequenz dieser Überlegungen kann für die extremen Pole der in der vorliegenden Übersicht für experimentelle endotheliale Untersuchungen auf der einen Seite und klinische Studien auf der anderen Seite gefordert werden:

(i) Hyperinflammatorische Reaktionen lassen sich in vitro an Endothelzellen nachzeichnen und belegen eine Dysbalance der Produktion reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffderivate. Die Wirkung der sehr potenten antiinflammatorischen Reaktionen in vivo ist für Endothelzellen in vitro noch unzureichend untersucht und wird wahrscheinlich auch deren Funktion beeinflussen können. Endogene Schutzsysteme können in Endothelzellen nach subletalem Stress aktiviert werden. Summarisch können diese Befunde also nicht auf die Patientenpopulation mit Sepsis übertragen werden.

(ii) Es ist unklar, welche endothelialen Funktionsdefizite bei septischen gut definierten Patienten überhaupt sicher zu quantifizieren sind, oder wie lange sie anhalten und sich über die Zeit ändern. Auch ist nicht belegt, ob lösliche Marker ein Funktionsdefizit anzeigen, oder lediglich Ausdruck einer allgemeinen Schädigung eines Organismus sind.


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(iii) Die Therapie endothelialer Dysfunktionen sollte zur Voraussetzung haben, daß eine quantifizierbare Dysfunktion bei individuellen Patienten auch vorliegt. Eine Dysbalance der Produktion reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffderivate liegt sehr wahrscheinlich vor.


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12.08.2004