Wagner, Frank-Dietrich: Therapieprinzipien zur Unterstützung der rechtsventrikulären Funktion nach Implantation eines linksventrikulären Assist Device

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Kapitel 1. Einleitung

Die Herzinsuffizienz ist mittlerweile die in westlichen Ländern am häufigsten zu einer stationären Aufnahme führende Erkrankung. Allein in den USA werden jedes Jahr ungefähr 400.000 neue Patienten mit der Diagnose Herzinsuffizienz registriert . Die Prognose der Herzinsuffizienz ist bei natürlichem Verlauf, wie die Ergebnisse der Framingham-Studie gezeigt haben, ausgesprochen schlecht und unter einer Therapie mit Digitalis und Diuretika mit einer Mortalität von ca. 50 % in den ersten 5 Jahren nach Auftreten der ersten kardialen Dekompensation assoziiert . Durch Einführung der ACE-Inhibitoren in die Herzinsuffizienz-Therapie konnte erstmals eine Verbesserung der Prognose nachgewiesen werden, wobei die Mortalität immer noch erschreckend hoch war . Eine weitere Senkung der Mortalität konnte durch neue Therapieprinzipien erreicht werden, insbesondere durch die Kombination mit hybriden ß-Blockern, die, zusätzlich zu einer Blockade der ß-Adrenozeptoren, peripher vasodilatierende Eigenschaften im Sinne einer alpha-Adrenozeptorenblockade aufweisen . Aller Fortschritte in der konservativen Therapie der Herzinsuffizienz ungeachtet sterben allein in den USA jährlich etwa 35.000 Patienten an einer Herzinsuffizienz im Endstadium . Gegenwärtig ist die orthotope Herztransplantation immer noch die effektivste Behandlung der terminalen Herzinsuffizienz mit befriedigenden Langzeitergebnissen . Nicht zuletzt aufgrund der mangelnden Bereitschaft zur Organspende in der Bevölkerung werden in fast allen westlichen Ländern rückläufige Zahlen in der Frequenz der Herztransplantation beobachtet. Der begrenzten Verfügbarkeit von Spenderorganen wurde mit einer Ausweitung der Kriterien zur Akzeptanz von Organen begegnet, die es erlaubt, bei vorsichtiger Risikostratifizierung Organe zu verpflanzen, die früher als nicht transplantabel galten . Die Möglichkeiten zur Ausweitung des Pools von Spenderorganen gelten inzwischen als weitgehend ausgereizt. Somit kann einem Großteil der Patienten mit einer terminalen Herzinsuffizienz nicht durch eine orthotope Herztransplantation geholfen werden. Darüber hinaus finden sich bei vielen Patienten Kontraindikationen für eine Organtransplantation.

Angesichts der begrenzten Ressourcen aufgrund des chronischen Mangels an Organspendern ist die Entwicklung von Alternativen zur orthotopen Herztransplantation angezeigt.

Die Konstruktion von Assist Devices zur permanenten mechanischen Unterstützung des Kreislaufs ist in den letzten Jahren durch eine stürmische Entwicklung gekennzeichnet. Ursprünglich zur passageren Überbrückung eines zirkulatorischen Schocks nach Kardiotomie konzipiert, hat sie die Möglichkeit der dauerhaften Versorgung mit einem implan


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tierbaren Assist Device in greifbare Nähe rücken lassen. Perspektivisch stellt heute die Implantation eines Assist Device eine echte Alternative zur Herztransplantation dar und ist möglicherweise zukünftig eine akzeptierte Alternative zur medikamentösen Therapie einer fortgeschrittenen Herzinsuffizienz . Es wurde geschätzt, dass sich der Bedarf an Kunstherzen in den USA im Jahr 2010 auf 70.000 Patienten belaufen wird . Inzwischen befindet sich das erste voll implantierbare System (Lion Heart, Arrow Int, Reading, PA, USA), das zur dauerhaften Unterstützung vorgesehen ist, in klinischer Erprobung.

Für die Erfordernisse einer ambulanten dauerhaften Kreislaufunterstützung sind univentrikuläre Systeme in Form des linksventrikulären Assist Device (LVAD) in besonderer Weise geeignet und zugeschnitten. Der intra- und postoperative Verlauf ist häufig durch eine rechtsventrikuläre Dysfunktion bis hin zum fulminanten Rechtsherzversagen kompliziert, der mit einer erheblichen Morbidität und Mortalität einhergeht und sich nach allgemeiner Vorstellung nicht sicher vorhersagen lässt. Im folgenden sollen therapeutische Prinzipien zur Unterstützung der rechtsventrikulären Funktion erarbeitet werden.

1.1 Ventrikuläre mechanische Unterstützungssysteme (Ventrikuläre Assist Devices)

1.1.1 Historische Entwicklung

Das ventrikuläre Assist Device ist eine heterotope mechanische Pumpe, die den Auswurf des Herzens unterstützt oder ersetzt.

Das erste Ziel zur mechanisch assistierten Kreislaufunterstützung war mit der Entwicklung des kardiopulmonalen Bypasses verwirklicht, mit dem es 1952 erstmals möglich wurde, bei kardiochirurgischen Eingriffen den Kreislauf passager aufrecht zu erhalten . In der Folge wurde der kardiopulmonale Bypass auch versuchsweise als temporäres Unterstützungssystem bei Patienten im kardiogenen Schock, beispielsweise bei akutem Myokardinfarkt und fulminanter Lungenembolie, eingesetzt . Da schnell erkennbar wurde, dass der kardiopulmonale Bypass zur längerfristigen Kreislaufunterstützung nicht geeignet ist, wurde in den sechziger Jahren die Entwicklung von eigenständigen ventrikulären Unterstützungssystemen angestoßen.


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Die Entwicklung und der spätere Einsatz von ventrikulären Assist Devices ist aus zwei unterschiedlichen klinischen Ausgangssituationen hervorgegangen.

Zum einen als Fortsetzung des kardiopulmonalen Bypasses nach Kardiotomie, um eine kurzfristige Erholung des Myokards zu ermöglichen, was 1965 mit dem Einsatz einer Rollerpumpe erstmals gezeigt werden konnte . Die Entwicklung eines Linksherzbypasses fand im klinischen Einsatz durch DeBakey erste Verwendung als implantierbarer links-atrio-aortaler Bypass bei Patienten, die nicht vom kardiopulmonalen Bypass zu weanen waren . Die Theorie der Gegenpulsation führte zur Entwicklung der intraaortalen Ballonpumpe (IABP), die durch Kantrowitz erstmals klinisch erfolgreich eingesetzt wurde und die erste mechanische Kreislaufunterstützung darstellt, die sich dauerhaft in der klinischen Praxis durchsetzen konnte .

Zum anderen wurde mit Zustimmung des Kongresses in den USA ein offizielles Programm durch das National Heart, Lung and Blood Institute aufgelegt mit dem Ziel, ein Spektrum verschiedener Unterstützungssysteme zu entwickeln; diese sollten sich dazu eignen, den Kreislauf passager bis zu einer Erholung der Myokardfunktion zu assistieren, wie ventrikuläre Assist Devices zur mittel- bis längerfristigen Unterstützung bis hin zu voll implantierbaren Kunstherzen, die als kardialer Ersatz gedacht waren . Die Entwicklung vollständiger Kunstherzen wurde aufgrund technischer Probleme und medizinischer Komplikationen inzwischen weitgehend aufgegeben. Bis zu den achtziger Jahren wurde zur Kreislaufunterstützung überwiegend die IABP eingesetzt, und über den Einsatz eines ventrikulären Assist Device nur bei unzureichender Augmentierung durch die IABP nachgedacht. Über eine erfolgreiche Unterstützung mit einem LVAD bis zur Transplantation wurde erstmals 1985 berichtet . Nach intensiver Entwicklungsarbeit stehen seit den neunziger Jahren verschiedene Assist Devices zur Verfügung, die technisch soweit ausgereift sind, dass eine langfristige Kreislaufunterstützung möglich ist. Hierbei sind die implantierbaren linksventrikulären mechanischen Unterstützungssysteme besonders hervorzuheben, da es sich um Prototypen von permanenten Assist Devices handelt, die als Alternative zur orthotopen Herztransplantation bei terminaler Herzinsuffizienz in Frage kommen.


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1.1.2 Indikationen zur Assist Device Implantation

"Rescue support"

Mechanische Kreislaufunterstützung für Stunden bis Tage, um eine rasche myokardiale Erholung zu ermöglichen.

Die Hauptindikation für die Behandlung ist der kardiogene Schock nach Kardiotomie, der ein Abgehen vom kardiopulmonalen Bypass aufgrund eines schweren Pumpversagens des linken oder rechten Ventrikels unmöglich macht. Hiervon sind 0.5-1 % der Patienten nach kardiochirurgischen Eingriffen betroffen. In der Regel kommen zunächst hochdosiert Katecholamine und eine IABP zum Einsatz. Ist der Abgang vom kardiopulmonalen Bypass auch jetzt nicht möglich, stellt sich die Frage der Assist-Implantation unter Berücksichtigung der Kontraindikationen. Ist der Abgang vom kardiopulmonalen Bypass zunächst möglich, aber im weiteren postoperativen Verlauf eine myokardiale Erholung nicht erkennbar und der Patient verbleibt im low-cardiac-output-Syndrom, so kann die Indikation zur Assist-Implantation erneut gegeben sein .

"Bridge to heart transplantation"

Mittel- bis langfristige Kreislaufunterstützung für Tage bis Monate bei Transplantationskandidaten, bis ein geeignetes Spenderorgan zugewiesen werden kann. Es wird hierbei zwischen einer notfallmäßigen und elektiven Assist-Implantation unterschieden.

Die notfallmäßige Indikation wird bei Patienten mit akuter oder chronischer terminaler Herzinsuffizienz gestellt, bei denen sich die Hämodynamik trotz maximaler inotroper Therapie und gegebenenfalls IABP-Implantation so rapide verschlechtert, dass innerhalb von Stunden oder Tagen mit dem Eintritt des Todes gerechnet werden muss. Die klinische Herausforderung besteht darin, Patienten mit drohenden ischämischen Organschäden so rechtzeitig zur Assist-Implantation auszuwählen, dass eine Intervention aufgrund irreversibler Organschäden nicht zu spät kommt.

Die mehr elektive Indikation sieht die Implantation bei Transplantationskandidaten vor, bei denen unter maximaler konservativer Therapie zwar marginale, aber noch stabile Kreislaufverhältnisse sowie eine ausreichende Organperfusion bei dauerhafter Immobilität und Hospitalisierung vorliegen und mit einer oft monatelangen Wartezeit auf der Transplanta


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tionsliste zu rechnen ist. Ob sich durch eine Assist-Implantation die Transplantationsergebnisse zusätzlich verbessern lassen, da sich die Patienten vor der Herztransplantation von ihrem Organversagen und ihrer kardialen Kachexie erholen können, bleibt abzuwarten .

“Bridge to myocardial recovery“

Bei ausgewählten Patienten kann sich unter vollständiger Entlastung durch ein Assist Device innerhalb von Wochen bis Monaten die Myokardfunktion so weitgehend erholen, dass das Assist Device erfolgreich explantiert werden kann. In erster Linie wird dies Patienten mit einer akuten Myokarditis betreffen. Eine myokardiale Erholung wurde aber auch bei Patienten mit dilatativer oder ischämischer Kardiomyopathie beschrieben, wobei bislang hierfür nur begrenzte Erfahrungen vorliegen .

“Permanent Assist Device"

Inzwischen stehen Assist Devices zur Verfügung, die auf einen dauerhaften Einsatz ausgelegt sind. Die Voraussetzung hierfür ist ein über Jahre störungsfrei arbeitendes System, das dem Patienten gleichzeitig ein Optimum an Bewegungsmöglichkeit garantiert. Zum gegenwärtigen Stand ist die permanente Implantation eines Assist Device nur für Patienten vorgesehen, bei denen Kontraindikationen für eine Herztransplantation vorliegen. Von den weiteren Erfahrungen wird abhängen, ob Assist Devices sich zu einer akzeptierten Alternative zur Herztransplantation und möglicherweise zur Therapie einer terminalen Herzinsuffizienz entwickeln.

1.1.3 Kontraindikationen für eine Assist Device-Implantation

Mit wachsender klinischer Erfahrung im Umgang mit Assist Devices haben sich auch die allgemein akzeptierten Kontraindikationen verschoben oder relativiert.

Ein manifestes biventrikuläres Versagen bei kardiogenem Schock mit weit fortgeschrittenem ischämischen Organversagen wird als Kontraindikation für eine univentrikuläre Unterstützung akzeptiert, wenngleich die Grenzen hier fließend sind.


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Generell akzeptierte Kontraindikationen für eine Assist-Implantation sind irreversible Schäden des Zentralnervensystems, eine fortgeschrittene hepatische Schädigung, ein irreversibles pulmonales Versagen, unkontrollierbare Gerinnungsstörungen, Sepsis und in der Regel eine maligne Grunderkrankung.

Relative Kontraindikationen sind ein akutes Nierenversagen, schwierige psychosoziale Verhältnisse, Infektzeichen unter antibiotischer Therapie, Koagulopathien bei hepatischen Erkrankungen, generalisierte Arteriosklerose und/oder schwere periphere Verschlusskrankheit, nach mechanischem Aortenklappenersatz und ein Alter über 70 Jahre .

Bei Patienten, die für ein „rescue support“ bei kardialem Versagen nach Kardiotomie vorgesehen sind, ist kritisch zu evaluieren, ob der kardiochirurgische Eingriff per se erfolgreich war und eine realistische Chance zur Erholung der Myokardfunktion besteht.

Bei Patienten zum „bridge to heart transplantation“ ist vor elektiven Assist-Implantationen die Transplantationsfähigkeit zu überprüfen und die Einwilligung zur Herztransplantation einzuholen. Der pulmonalvaskuläre Widerstand und transpulmonale Gradient müssen in einem für eine Transplantation akzeptablen Bereich liegen, gegebenenfalls ist die Reversibilität eines pulmonalen Hypertonus pharmakologisch auszutesten .

Bei der notfallmäßigen Indikation verbleibt in der Regel kein Entscheidungsspielraum zur Evaluierung, sodass eine rasche Entscheidung unter Berücksichtigung der vorhandenen klinischen Daten gefällt werden muss.

1.1.4 Unterstützungsformen mit Assist Devices

Prinzipiell läßt sich zwischen einer univentrikulären und einer biventrikulären Unterstützung unterscheiden.

Bei biventrikulären Unterstützungssystemen handelt es sich regelhaft um extrakorporal gelegene Devices mit einem pneumatischen pulsatilen Antrieb; es waren die ersten Assist Devices, die technisch so ausgereift waren, dass sie eine klinisch breitere Anwendung fanden. Die erforderliche Größe des pneumatischen Antriebs und die extrakorporal gelegenen Pumpen bedingen, dass die Mobilität der damit versorgten Patienten eingeschränkt ist.


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Biventrikuläre Systeme kommen heute überwiegend noch bei manifestem biventrikulärem Versagen und bei moribunden Patienten mit fortgeschrittenem Organversagen zum Einsatz, das heißt bei Patienten im kardiogenen Schock mit aufgrund der Hypoperfusion sich rasch verschlechternden Organfunktionen, wie akutem Nierenversagen, Anstieg der Transaminasen und metabolischer Azidose.

Zur univentrikulären Unterstützung stehen eine Reihe unterschiedlicher Antriebe zur Verfügung, die sich nicht in eine allgemeine Klassifikation einordnen lassen. Es wird zwischen extrakorporal gelegenen und implantierbaren Antrieben unterschieden. Univentrikuläre Assist Devices kommen überwiegend als linksventrikuläre Unterstützungssysteme zur Anwendung. Einige Antriebe sind auch zur rechtsventrikulären Unterstützung einsetzbar, wobei sich die Indikationen auf ein therapierefraktäres Rechtsherzversagen nach Herztransplantation, nach Implantation eines LVAD oder im Rahmen von Klappen- und koronarchirugischen Eingriffen beschränken.

Gedacht ist hier an eine passagere Unterstützung bis zur Erholung der Rechtsherzfunktion, die dann eine Explantation des Device vorsieht.

Implantierbare LVAD mit elektrischem Antrieb haben den großen Vorteil, dass sie dem Patienten ein großes Maß an Bewegungsfreiheit schenken und damit ein weitgehend normales Leben in ambulanter Betreuung ermöglichen. Nach wie vor kommen auch pneumatische Systeme mit extrakorporaler oder implantierbarer Pumpe zum Einsatz. Beiden ist wiederum zueigen, dass die Antriebskonsole konstruktionsbedingt schwer und groß ist. Inzwischen stehen implantierbare Antriebe klinisch zur Verfügung, die sich elektromechanischer und elektromagnetischer Verfahren bedienen. Bei fast allen Systemen handelt es sich um Pumpen mit pulsatilem Blutfluss. In klinischer Erprobung befinden sich auch drei implantierbare elektrisch angetriebene axiale Pumpen, die einen nichtpulsatilen kontinuierlichen Fluss erzeugen.

Die gegenwärtige Entwicklung konzentriert sich auf voll implantierbare elektrische Antriebe, die ihre Energiezufuhr perkutan nach dem Induktionsprinzip erhalten und dem Ideal einer permanenten Unterstützung am nächsten kommen. Das erste derartige Device befindet sich in klinischer Erprobung (Lion Heart, Arrow Int, Reading, PA, USA).


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1.2 Rechtsherzversagen nach Implantation eines linksventrikulären Assist Device

Bei Patienten mit Stauungsherzinsuffizienz stellt sich im Rahmen der Grunderkrankung häufig ein sekundärer pulmonaler Hypertonus ein. Die Widerstandserhöhung im kleinen Kreislauf kann nach Implantation eines LVAD ein Rechtsherzversagen mit konsekutivem low-cardiac-output-Syndrom auslösen und zum Kollabieren des Kreislaufs führen.

Zwar konnte gezeigt werden, dass die Implantation eines LVAD den Kreislauf von Patienten mit terminaler Herzinsuffizienz effektiv unterstützt, und dass die univentrikuläre Unterstützung auch bei der Mehrzahl der Patienten mit biventrikulärer Herzinsuffizienz erfolgreich eingesetzt werden kann ; aber selbst wenn bei der Evaluierung zur elektiven Assist-Implantation die pulmonalarteriellen Drucke und der pulmonalvaskuläre Widerstand bezüglich der Auswahl von Patienten sorgfältige Beachtung finden und diese in einem für eine Herztransplantation akzeptablen Bereich liegen, ist eine rechtsventrikuläre Dysfunktion nach LVAD-Implantation häufig und lässt sich präoperativ bezüglich des Auftretens bei einem Patienten nicht sicher vorhersagen .

Die Inzidenz eines Rechtsherzversagens nach LVAD-Implantation wird mit 20-40 % angegeben und ist mit einer erheblichen Morbidität und Mortalität verbunden . Ein manifestes Rechtsherzversagen ist häufig refraktär auf eine Therapie mit Inotropika und systemischen Vasodilatantien, sodass als letzte Interventionsmöglichkeit oft nur die zusätzliche Implantation eines rechtsventrikulären Assist Device (RVAD) übrig bleibt . Aber auch die sekundäre Implantation eines RVAD geht als invasives Vorgehen mit einer weiteren Erhöhung von Morbidität und Mortalität einher . Auch unter günstigen Voraussetzungen verlängert sich zumindest die Operationsdauer wesentlich, es ist eine erneute Zeit am kardiopulmonalen Bypass erforderlich, und es bestehen erhebliche Blutungsrisiken . Wenngleich sich durch die RVAD-Implantation ein low-cardiac-output-Syndrom effektiv behandeln läßt, so ist die Mobilisierung des Patienten eingeschränkt und nach Erholung der rechtsventrikulären Funktion ein erneutes operatives Vorgehen zur RVAD-Explantation erforderlich

Das Verhindern eines Rechtsherzversagens und die Unterstützung der rechtsventrikulären Funktion in der postoperativen Phase ist daher eine therapeutische Herausforderung, die bislang durch eine konventionelle Therapie mit Katecholaminen, Phosphodiesterase-Inhibitoren, Nitraten und die Verabreichung von Prostaglandin E1 und I2 nicht gelöst war.


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Nach Moon besteht jedoch die wesentliche Determinante, die über das Überleben nach LVAD-Implantation entscheidet, in der Fähigkeit des rechten Ventrikels, genügend Auswurf zu produzieren, um das LVAD selbst zu füllen: „The major determinant of survival after LVAD placement rests in the ability of the RV to provide sufficient output to fill the LVAD itself“ .

1.3 Physiologie und Pathophysiologie des rechten Ventrikels

Unter physiologischen Verhältnissen, in Ruhe wie unter körperlicher Belastung, ist der Druck, den der rechte Ventrikel zur Aufrechterhaltung des Herzminutenvolumens (HZV) aufbringen muss, relativ bescheiden. Frühe experimentelle Arbeiten wiesen darauf hin, dass selbst bei ausgedehnter Zerstörung der rechtsventrikulären freien Wand weder der zentralvenöse Druck ansteigt noch das HZV abfällt . Der funktionelle Beitrag, den der rechte Ventrikel zur Aufrechterhaltung des Kreislaufs erbringen muss, scheint daher minimal; der rechte Ventrikel wird als passives Conduit für den Rückstrom des Blutes zum linken Herzen angesehen. Unter den Bedingungen eines normalen pulmonalen Gefäßwiderstands bedient man sich dieses Prinzips bei der Fontan-Operation von kongenitalen Vitien erfolgreich . Lange Zeit war aufgrund dieser pathophysiologischen Vorstellungen und aufgrund der hohen Prävalenz der koronaren Herzkrankheit und der arteriellen Hypertonie das wissenschaftliche Interesse auf den linken Ventrikel fokussiert. Dies führte zu einer Unterschätzung der Bedeutung der Rechtsherzfunktion in der klinischen Medizin .

Sobald jedoch der pulmonalvaskuläre Widerstand erhöht ist, zum Beispiel bei einem Linksherzversagen oder einer pulmonalvaskulären Erkrankung, oder wenn der venöse Rückstrom reduziert ist, zum Beispiel bei einer Hypovolämie oder einem erhöhten intrapleuralen Druck, ist der rechte Ventrikel als pulsatile Pumpe von Bedeutung .

Die häufigste Ursache für ein Rechtsherzversagen ist ein Linksherzversagen. Andere Ursachen wie ausgedehnte rechtsventrikuläre Myokardinfarkte, chronisch obstruktive oder restriktive Lungenerkrankungen, chronisch rezidivierende Lungenembolien oder eine primär pulmonale Hypertonie sind selten. Die chronische pulmonalvenöse Hypertension, die mit einer chronischen Herzinsuffizienz einhergeht, lässt den pulmonalvaskulären Widerstand


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ansteigen und führt zu einer chronischen Druckbelastung des rechten Ventrikels. Die Druckarbeit des rechten Ventrikels nimmt insbesondere bei körperlicher Belastung zu, wenn der linksventrikuläre Füllungsdruck und der pulmonalvenöse Druck dramatisch ansteigen können .

Das Ausmass einer pulmonalen Hypertonie hängt unter anderem von der Funktion des rechtenVentrikels ab. Bei plötzlicher Druckbelastung, wie bei einer akuten Lungenembolie, kann der normale rechte Ventrikel beim Erwachsenen systolische Drucke von 45-50 mm Hg aufbringen und wird erst bei weiterem Druckanstieg insuffizient. Der hypertrophierte rechte Ventrikel kann hingegen Systemdrucke aufbringen. Wenn eine biventrikuläre Herzinsuffizienz vorliegt, tritt ein Rechtsherzversagen schon bei relativ niedrigen pulmonalvaskulären Drucken auf, sodass nach formalen Kriterien eine pulmonale Hypertonie gar nicht mehr vorliegen muss, obwohl der pulmonalvaskuläre Widerstand hoch ist . Auf diesen Zusammenhang wurde man bei der Evaluierung von Kandidaten zur LVAD-Implantation erst in jüngster Zeit wieder aufmerksam .

Der rechte Ventrikel ist physiologischerweise dünnwandig, von trapezförmiger Geometrie und sein Pumpverhalten wurde mit einem Blasebalg verglichen, der in Serie mit einem Niederdruckkreislauf arbeitet, im Unterschied zu der konzentrischen Kontraktion des linken Ventrikels . Da der rechte Ventrikel dünn und muskelschwach ist, ist er im Vergleich zum linken Ventrikel besser auf eine Volumen- als auf eine Druckbelastung ausgerichtet. Aus tierexperimentellen Daten ist bekannt, dass bereits eine geringe Erhöhung des pulmonalvaskulären Widerstands zu einer deutlichen Abnahme des rechtsventrikulären Schlagvolumens führt. Im Gegensatz dazu bleibt bei einem vergleichbar großen Anstieg des systemvaskulären Widerstands das linksventrikuläre Schlagvolumen unverändert . Umgekehrt ist im Hundemodell eine Erhöhung der Vorlast durch Volumengabe in den linken Vorhof linksventrikulär mit einem mehrfachen an Zunahme der Schlagarbeit verbunden, während bei einer äquivalenten Vorlasterhöhung durch Volumengabe in das rechte Atrium mit Erhöhung des Füllungsdrucks die Schlagarbeit für den rechten Ventrikel im direkten Vergleich nur unwesenlich gesteigert wird (Abbildung 1) .


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Abb. 1: Einfluß einer Erhöhung von Vorlast und Nachlast auf die rechts- und linksventrikuläre Funktion.

Die linke Abbildung zeigt das Schlagvolumen aufgetragen als Funktion einer unterschiedlich hohen Nachlast, die durch aktive Konstriktion des Pulmonalishauptstamms und der Aorta in Hunden generiert wurde. Eine geringe Zunahme des pulmonalarteriellen Drucks ist mit einer erheblichen Abnahme des rechtsventrikulären Schlagvolumens verbunden. Im Unterschied dazu erhält der linke Ventrikel das Schlagvolumen aufrecht, trotz einer beträchtlichen Zunahme des Aortendrucks.
Die rechte Abbildung zeigt den Effekt einer Erhöhung der Vorlast. Die Kurven der ventrikulären Funktion wurden durch Volumeninfusion in die Vorhöfe von Hunden generiert. Es bestehen erhebliche Unterschiede bzgl. der ventrikulären Schlagarbeit, wenn der rechts- oder linksatriale Druck erhöht werden. So erhöht sich beispielsweise bei Zunahme des Füllungsdrucks um den Faktor vier (z.B. von 5 auf 20 cm H2O) die linksventrikuläre Schlagarbeit fünfmal mehr als die rechtsventrikuläre.
(aus: Goldhaber SZ, Braunwald E. Pulmonary embolism. In: Braunwald E, ed. Heart disease. Philadelphia : Saunders, 1996: S.1582).

Die Funktion des rechten Ventrikels, betrachtet als isolierte Muskelpumpe, hängt im wesentlichen von drei Faktoren ab: zum einen von dem Druck, gegen den der Ventrikel Blut auswerfen muss, zum anderen vom Füllungsvolumen (unter anderem Frank-Starling-Mechanismus), im weiteren von der Kontraktilität des rechten Ventrikels selber.

1.4 Pathophysiologie des Rechtsherzversagens nach Implantation eines linksventrikulären Assist Device

Die genauen Mechanismen des Rechtsherzversagens generell sind bisher nicht geklärt. Eine rechtsventrikuläre Dysfunktion ist in der Regel mit einem biventrikulären Versagen assoziiert. Dennoch gibt es gelegentlich Patienten, bei denen ein isoliertes rechtsventrikuläres Problem trotz guter linksventrikulärer Funktion auftritt. Auch bleibt häufig unklar, wa


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rum manche Patienten ein Rechtsherzversagen nach LVAD-Implantation entwickeln, und andere wiederum nicht .

Die Entlastung des linken Ventrikels durch ein LVAD wurde sowohl mit günstigen als auch mit deletären Auswirkungen auf die Determinanten der rechtsventrikulären Funktion wie Vorlast, Nachlast und Kontraktilität in Verbindung gebracht.

Tierexperimentelle Studien am offenen Thorax haben teilweise gezeigt, dass unter Entlastung des linken Ventrikels durch ein Assist Device die rechtsventrikuläre Nachlast zwar abnimmt, gleichzeitig aber die rechsventrikuläre Kontraktilität um so mehr eingeschränkt wird, je stärker das LVAD den Systemkreislauf unterstützt . Unter partieller LVAD-Unterstützung fanden andere Untersucher keine Veränderung der rechsventrikulären Vorlast und Kontraktilität, was den Schluss zuließ, dass durch eine Zunahme des venösen Rückflusses eine bereits vorbestehende rechtsventrikuläre Dysfunktion demaskiert wird . Schlussendlich finden sich experimentelle und klinische Studien, die sogar von einer Verbesserung von Funktion und Auswurf des rechten Ventrikels durch eine LVAD-Unterstützung ausgehen .

Eine signifikante Beeinträchigung der rechtsventrikulären systolischen Mechanik wurde zwar beschrieben, aber ohne dass diese die Effizienz des rechten Ventrikels beeinträchtigen soll, da durch einen Abfall der rechtsventrikulären Nachlast und einen Anstieg der Vorlast die negativen Einflüsse auf die Kontraktilität ausgeglichen werden . Auch die diastolische Funktion, selbst unter den experimentellen Bedingungen einer rechtsventrikulären Ischämie, soll unter LVAD-Entlastung erhalten bleiben .

Eine Rolle wurde auch dem Shift des interventrikulären Septums nach links unter LVAD-Entlastung zugeschrieben, der zu einer Beeinträchtigung der rechtsventrikulären Funktion führen kann, insbesondere wenn eine Ischämie des interventrikulären Septums auftritt .

Trotz der Vielzahl der tierexperimentellen und klinischen Studien, um die Effekte der LVAD-Unterstützung auf die rechtsventrikuläre Funktion zu beschreiben und die Mechanismen des Rechtsherzversagens aufzuklären, sind die Ergebnisse aufgrund der unterschiedlichen pathophysiologischen und experimentellen Bedingungen, unter denen diese Studien durchgeführt wurden, uneinheitlich .


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Letztlich ist der Netto-Effekt der LVAD-Entlastung auf die globale rechtsventrikuläre Funktion unter verschiedenen pathophysiologischen Bedingungen unterschiedlich. Die zwei Ziele, die die LVAD-Implantation verfolgt, sind zum einen den systemischen Fluss aufrechtzuerhalten und zum anderen den Sauerstoffverbrauch des linken Ventrikels zu reduzieren. Die negativen Auswirkungen auf die Rechtsherzfunktion gewinnen dabei an Bedeutung, je ausgeprägter das LVAD den linken Ventrikel entlastet.

In Studien mit normaler Rechtsherzfunktion mag die Pumpleistung des rechten Ventrikels nach LVAD-Implantation unverändert sein; dies kann sich aber unter den Bedingungen eines ischämischen oder dilatierten rechten Ventrikels grundlegend ändern . Die mechanische Unterstützung von nur einem Ventrikel in einem Patienten mit biventrikulärem Versagen kann eine vorbestehende Dysfunktion des nicht unterstützten Ventrikels zum Tragen bringen, während in einem Patienten mit normaler rechtsventrikulärer Funktion und low-cardiac-output-Syndrom sich die rechtsventrikuläre Funktion nach LVAD-Implantation sogar verbessern kann .

Unter den Bedingungen einer chronischen Druckbelastung des rechten Ventrikels soll aufgrund der interventrikulären Dependanz die systolische rechtsventrikuläre Funktion in Beziehung stehen zur linksventrikulären diastolischen Funktion beziehungsweise von dieser abhängen .

Die Entlastung durch ein LVAD kann zu einer substantiellen Veränderung der normalen hämodynamischen und anatomischen mechanischen Interaktion zwischen rechtem und linkem Ventrikel führen. Die Auswirkungen auf die rechtsventrikuläre Funktion hängen zum einen von der individuellen kardiopulmonalen Situation des Patienten ab und zum anderen von den Veränderungen, die das LVAD direkt auf die Determinanten der Rechtsherzfunktion ausübt. Dabei spielt eine Rolle, dass im Gegensatz zu der normalen Schaltung der beiden Ventrikel in Serie das LVAD parallel zum linken Ventrikel pumpt und dadurch die rechtsventrikuläre Vor- und Nachlast durch Flussveränderungen und die interventrikuläre Dependanz beeinflusst (Abbildung 2) .


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Abb. 2: Die hämodynamische Interaktion zwischen dem rechten (RV) und linken Ventrikel (LV) ist dadurch bedingt, daß das rechte und das linke Herz in Serie geschaltet sind. Beide sind durch den systemischen (SVR) und pulmonalen (PVR) Gefäßwiderstand verbunden; eine mechanische Interaktion ist anatomisch durch das gemeinsame interventrikuläre Septum gegeben (A). Ein LVAD, dass parallel zum linken Ventrikel geschaltet ist (B und C), kann die rechtsventrikuläre Vorlast und Nachlast durch eine Verschiebung von Blutvolumen aus dem pulmonalvaskulären in das systemische Gefäßsystem verändern. Ein LVAD, dass den linken Ventrikel entlastet kann zu einem Shift des interventrikulären Septums nach links führen, wenn der transseptale Gradient abnimmt (B). Unter der Voraussetzung, dass der pulmonalarterielle und rechtsventrikuläre Druck gleichfalls unter dem LVAD abnehmen, können beide Ventrikel entlastet werden (C).
(aus: Farrar DJ, Compton PG, Hershon JJ, Hill JD. Right ventricular function in an operating room model of mechanical left ventricular assistance and its effects in patients with depressed left ventricular function. Circulation 1985; 72: S. 1284).

Die hohe Inzidenz des Rechtsherzversagen nach LVAD-Implantation in der klinischen Praxis spiegelt wahrscheinlich am ehesten die Tatsache wieder, dass bei Patienten, die einer mechanischen Unterstützung mit einem Assist Device bedürfen, eine biventrikuläre Herzinsuffizienz sehr viel stärker ausgeprägt ist, als dies in experimentellen Studien nachvollzogen werden kann.

Obwohl die Entlastung des linken Ventrikels die passive pulmonalvenöse Stauung beheben und so die rechtsventrikuläre Nachlast bei Patienten mit versagendem linken Ventrikel senken kann, profitieren Patienten mit erhöhtem pulmonalvaskulären Widerstand nicht von einem Abfall der linksventrikulären Füllungsdrucke. Der Anstieg des Flusses in der Pulmonalarterie, verbunden mit einer höheren rechtsventrikulären Vorlast und einem Anstieg des rechtsventrikulären Auswurfs, kann aufgrund der mangelnden Compliance der Lungenstrombahn zu einem Anstieg der rechtsventrikulären Nachlast führen und somit zu einem Versagen des rechten Ventrikels. Dies bedeutet, dass der rechte Ventrikel unter diesen


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Bedingungen aufgrund seiner eingeschränkten Pumpleistung nicht in der Lage ist, mit dem Auswurf, der durch das LVAD erreicht wird, gleichzuziehen.

Die Effekte, die das LVAD auf die rechtsventrikuläre Funktion auslöst, hängen von dem zugrundeliegenden pathophysiologischen Zustand des individuellen Patienten ab. Da die meisten Studien gezeigt haben, dass der rechte Ventrikel in besonderer Weise nachlastabhängig ist, kommt der sekundären pulmonalen Hypertonie in der Therapie nach Implantation eines LVAD besondere Bedeutung zu.

1.5 Sekundäre pulmonale Hypertonie bei Herzinsuffizienz

Der Lungenkreislauf ist physiologischerweise ein Niederdrucksystem. Der normale systolische pulmonalarterielle Druck ist le 25 mm Hg, und der pulmonalvaskuläre Widerstand beträgt weniger als ein zehntel dessen der systemischen Zirkulation . Das Gefäßbett des Lungenkreislaufs kann eine erhebliche Zunahme des Blutflusses verkraften, wie zum Beispiel unter körperlicher Belastung oder dem plötzlichen Verschluss einer Pulmonalarterie, ohne dass der pulmonalarterielle Druck wesentlich ansteigt .

Der Lungenkreislauf ist die entscheidende Größe für die rechtsventrikuläre Nachlast und somit bestimmend für den rechtsventrikulären Auswurf. Wie oben ausgeführt kann der dünnwandige, dehnbare rechte Ventrikel zwar eine erhebliche Zunahme des venösen Rückstroms ohne Anstieg des pulmonalarteriellen Drucks verkraften, aber selbst ein relativ geringer, akuter Anstieg des pulmonalvaskulären Widerstands kann ein Rechtsherzversagen auslösen. Über den Lungenkreislauf regelt sich auch der venöse Rückstrom zum linken Ventrikel und verhindert physiologisch einen überproportionalen Anstieg der linksventrikulären Vorlast. Eine sekundäre pulmonale Hypertonie, ausgelöst durch eine chronische Herzinsuffizienz, führt zu einem Anstieg der rechtsventrikulären Nachlast und linksventrikulären Vorlast und kann eine weitergehende myokardiale Dysfunktion nach sich ziehen.

Eine pulmonale Hypertonie liegt vor, wenn der systolische pulmonalarterielle Druck auf über 30 mm Hg ansteigt oder der mittlere pulmonalarterielle Druck Werte über 20 mm Hg erreicht. Bei einer chronisch linksventrikulären Dysfunktion ist der Anstieg des linksventrikulären Füllungsdrucks mit einer passiven Erhöhung des pulmonalvenösen Drucks


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infolge eines Rückstaus vor dem linken Herzen verbunden. Die pulmonalvenöse Stauung kann zu einem Anstieg des pulmonalvaskulären Widerstands führen, wodurch sich der transpulmonale Druckgradient erhöht, der sich auf den pulmonalvenösen Druck addiert. Der pulmonalarterielle Druck hängt im weiteren von der rechtsventrikulären Funktion ab. Obwohl der normale rechte Ventrikel, wie oben ausgeführt, systolische Drucke von maximal 45-50 mm Hg aufbringen kann, sind wesentlich höhere Drucke möglich, wenn eine pulmonale Hypertonie sich langsam entwickelt und der rechte Ventrikel die Fähigkeit hat zu hypertrophieren. Umgekehrt kann bei einem versagenden rechten Ventrikel der gemessene pulmonalarterielle Druck relativ gering sein, obwohl ein hoher pulmonalvaskulärer Widerstand vorliegt .

Auch wenn sie nicht bei jedem Patienten uniform zu finden sind, so sind doch eine Reihe von pathologischen Veränderungen der Lunge für eine chronische pulmonale Hypertonie, gleich welcher Ätiologie, typisch. Im Unterschied zu der normalen Gefäßauskleidung der Pulmonalarterien mit einer einreihigen Endothelzellschicht tritt eine fokale Proliferation endothelialer Zellen auf, die als „plexiforme Läsionen“ bezeichnet werden und das arterielle Gefäßlumen einengen können. Daneben kann das Gefäßlumen durch fokale lamelläre Formationen von Endothelzellen und Komponenten extrazellulärer Matrix verengt werden, die auch mit dem Ausdruck „onionskin lesions“ oder Zwiebelschalenläsionen belegt werden. Häufig tritt eine subintimale Proliferation auf, die durch das Einwandern von glatten Gefäßmuskelzellen und die Ablagerung von extrazellulärer Matrix verursacht wird. Die Media kann durch Hyperplasie von vaskulären Gefäßmuskelzellen erheblich verdickt sein. Zusammenfassend führt die pulmonale Hypertonie zu einem Remodeling der arteriellen Gefäßwand mit pathologischen Veränderungen von elastischen Fasern, intimaler Fibrose und Mediahypertrophie, die auf eine Versteifung der Gefäße und eine herabgesetzte Reaktionsfähigkeit auf Vasodilatantien hinausläuft .

Die pulmonale Hypertonie, unabhängig von der Ätiologie, ist zumindest teilweise auf einen relativen Überschuss an endogenen Vasokonstriktoren (zum Beispiel Endothelin, Angiotensin II) im Verhältnis zu endogenen Vasodilatatoren zurückzuführen (zum Beispiel Prostazyclin, Stickstoffmonoxid) . Bei vielen Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz ist die pulmonale Hypertonie durch Gabe von Vasodilatantien akut reversibel. Obwohl möglicherweise reversibel über einen längeren Zeitraum, wird eine pulmonale Hypertonie mit strukturellem Remodeling der Lungenstrombahn, die nicht auf eine akute


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pharmakologische Intervention anspricht, als „fixiert“ bezeichnet. In den Pulmonalgefäßen, ebenso wie in der systemischen Zirkulation, spielt das Gefäßendothel eine entscheidende Rolle in der lokalen Regulation des Gefäßtonus, der sich aus der balancierten, endogenen Freisetzung von Stickstoffmonoxid und Endothelin ergibt. Bei der chronischen Herzinsuffizienz tritt eine Dysregulation des pulmonalen Gefäßtonus auf, die auf Veränderungen dieser gegenregulierenden Systeme zurückgeführt werden kann (Abbildung 3) .

Abb. 3: Modellvorstellung zur Beziehung zwischen einer linksventrikulären Dysfunktion und sekundären Veränderungen, die zur Entwicklung einer pulmonalen Hypertonie beitragen können.
Ein Anstieg des Endothelins (ET) und/oder ein Abfall des endothelabhängigen NO´s im pulmonalen Gefäßsystem können pathophysiologische Veränderungen der Gefäßstruktur und -funktion auslösen, die die Langzeitmorbidität und -mortalität negativ beeinflussen.
EDP enddiastolischer Druck; LV linksventrikulär; RV rechtsventrikulär.
(aus: Moraes DL, Colluci WS, Givertz MM. Secondary hypertension in chronic heart failure. Circulation 2000; 102: S.1719).

1.5.1 Stickstoffmonoxid (NO)-vermittelte Signaltransduktion

Stickstoffmonoxid (NO) ist ein freies Radikal, das als Molekül vom Körper freigesetzt wird, und neben vielfältigen physiologischen Funktionen eine zentrale Rolle in der intra- und interzellulären Signaltransduktion spielt. Im Gefäßsystem ist NO der wichtigste Mediator der endothelabhängigen Vasodilatation. Furchgott und Zawadzki haben 1980 demonstriert, dass der vasodilatierende Effekt von Acetylcholin an ein intaktes Endothel und einen labilen „endothelium-derived relaxing factor“ (EDRF) gebunden ist . Zwei Gruppen haben 1987 gezeigt, dass NO für die biologische Aktivität des EDRF verantwort


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lich ist . Die Wirkung vieler Nitrovasodilatantien wie zum Beispiel Glyceryltrinitrat und Nitroprussid ist an eine Freisetzung von NO gebunden . Die Synthese von NO erfolgt durch Oxidation aus L-Arginin durch NO-Synthethasen (NOS), von der drei Isoformen bekannt sind, wobei Citrullin und NO entsteht. Es werden konstitutive und induzierbare NOS unterschieden. Konstitutive NOS wurden zuerst aus Geweben des zentralen Nervensystems (NOS1) und Endothelzellen (NOS3) isoliert und werden über Kalzium und Calmodulin reguliert. Im Gegensatz dazu wird die induzierbare NOS2 nur bei Stimulation durch Endotoxin oder Zytokine freigesetzt und ist unabhängig vom intrazellulären Kalziumspiegel .

Im Gefäßsystem beginnt das Signaltransduktionssystem, das zu der Freisetzung von NO und letztlich der Vasodilatation führt, mit einem Stimulus (zum Beispiel Scherkräften („shear stress“) wie Acetylcholin oder Bradykinin), der einen Anstieg des Kalziumspiegels in der Endothelzelle bewirkt. Durch Kalzium wird Calmodulin zur Bindung an und Aktivierung von NOS3 stimuliert. Das von der NOS3 gebildete NO diffundiert in die anliegende glatte Gefäßmuskulatur und bindet an das zentrale Hämoprotein der löslichen Guanylatcyclase (sGC), was über eine Konformationsänderung und Aktivierung der sGC die Konversion von Guanosintriphosphat (GTP) zu zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP) stimuliert . Die sGC ist ein Heterodimer, das aus durch eine Disulfidbrücke verbundenen alpha- und beta-Untereinheiten zusammengesetzt ist. Beide Untereinheiten werden für die Enzymaktivierung benötigt . Die Wirkung von cGMP auf eine cGMP-abhängige Proteinkinase (cGDPK) ist für die Gefäßeffekte mit verantwortlich. Der intrazelluläre Anstieg der cGMP Konzentration führt über eine Inhibierung der Freisetzung von Kalzium aus dem sarkoplasmatischen Retikulum zur Relaxation der glatten Gefäßmuskelzelle. Phosphodiesterasen inaktivieren cGMP durch Konversion zu GMP (Abbildung 4) .


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Abb. 4: Das NO/cGMP Signaltransduktionssystem.
In der Lunge wird NO aus L-Arginin durch drei Isoformen von NO-Synthetasen (NOS1, NOS2, NOS3) in unterschiedlichen Zellen produziert. Hierzu gehören glatte Gefäßmuskelzellen, Endothelzellen, bronchiale Epithelzellen und Makrophagen. NO diffundiert in das Zytoplasma der Zielzellen und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase (sGC), die als Heterodimer aus alpha- und beta-Untereinheiten besteht. Die sGC katalysiert die Bildung von cGMP aus GTP. Als „second messenger“ aktiviert cGMP die cGMP-abhängige Proteinkinase, die die zellspezifischen Effekte von NO vermittelt. In glatten Gefäßmuskelzellen vermittelt NO die Relaxation und Vasodilatation, vermindert die Produktion von extrazellulärer Matrix, hemmt die Proliferation und Migration, und fördert die Apoptose. Aktiviert durch die cGMP-abhängige Proteinkinase inhibiert NO die Aktivierung und Adhäsion von Thrombozyten und Leukozyten, verhindert die Aktivierung und fördert die Proliferation von Endothelzellen. Die Inaktivierung des cGMP wird über Phosphodiesterasen reguliert. NO führt auch zu Effekten, die cGMP-unabhängig sind wie Veränderungen des intrazellulären Redoxzustandes und die Bildung von Peroxynitrit durch die Reaktion mit Superoxiden.
(aus: Lepore JJ, Bloch KD. Nitric oxide and pulmonary hypertension. In: Loscalzo J, Vita JA, eds. Nitric oxide and the cardiovascular system, Totowa NJ: Humana Press, 2000: S. 250).

Die Endothel-abhängige Freisetzung von NO inhibiert auch die Proliferation und Hypertrophie der glatten Gefäßmuskulatur sowie die Thrombozytenadhäsion und -aggregation .


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1.5.2 NO-vermittelte Vasodilatation zur Aufrechterhaltung des basalen pulmonalvaskulären Tonus

Die ursprünglichen Experimente, die zur Entdeckung von EDRF und seiner Identifizierung als NO führten, wurden an Präparaten mit Endothelzellen der Aorta durchgeführt. Bereits 1987 wurde aufgeklärt, dass in den Pulmonalarterien freigesetztes EDRF gleichfalls mit NO identisch ist . Es wurde gezeigt, dass Endothelzellen der Pulmonalarterie, ausgelöst durch einen vasodilatatorischen Stimulus wie Acetylcholin oder Bradykinin, NO produzieren , und dass sich durch NOS-Inhibitoren die pulmonalvaskuläre Reaktion auf diese endothelabhängigen Vasodilatantien blockieren lässt .

Es war aber aufgrund widersprüchlicher tierexperimenteller Ergebnisse lange unklar, ob eine basale NO-Freisetzung erforderlich ist, um den physiologisch niedrigen basalen Gefäßtonus in den Pulmonalgefäßen aufrechtzuerhalten.

Hinweise darauf, dass NO im Menschen dazu beiträgt, den basalen Gefäßtonus der Pulmonalarterien aufrechtzuerhalten, ergaben sich aus Studien, bei denen N G-monomethyl-L-Arginin (L-NMMA) verabreicht wurde, ein Analogon von L-Arginin, das NOS inhibiert. Bei gesunden Probanden wurde durch die Infusion von L-NMMA unter normoxischen Bedingungen ein pulmonaler Hypertonus ausgelöst (Anstieg des systemischen und pulmonalvaskulären Widerstands, Blutdruckanstieg und Abfall des HZV) und eine Hypoxie-induzierte pulmonale Vasokonstriktion verstärkt . Um systemische Effekte zu vermeiden wurde L-NMMA auch selektiv direkt in ein Subsegment der Pulmonalarterie infundiert, und es ließ sich lokal eine Abnahme des pulmonalarteriellen Blutflusses nachweisen. L-NMMA führte zu einer dosisabhängigen Vasokonstriktion, Acetylcholin zu einer dosisabhängigen Vasodilatation . Diese Studien deuten darauf hin, dass die basale Produktion von NO von Bedeutung ist, um den basalen pulmonalvaskulären Tonus aufrechtzuerhalten, und die Freisetzung von NO durch endothelabhängige Stimuli für die pulmonalvaskuläre Vasodilatation erforderlich ist.


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1.5.3 Beeinträchtigung der NO-vermittelten pulmonalen Vasodilatation bei Herzinsuffizienz

Tierexperimentelle und klinische Studien lassen den Schluss zu, dass die NO-vermittelte Vasodilatation bei Herzinsuffizienz beeinträchtigt ist. In-vitro-Untersuchungen an Pulmonalarteriensegmenten von chronisch Linksherz-insuffizienten Ratten haben nach Acetylcholingabe eine abgeschwächte Vasodilatation gezeigt bei normaler Vasodilatation nach Gylyceryltrinitrat, was auf eine gestörte endothelabhängige Relaxation hinwies . Bei gesunden Probanden und Patienten mit Herzinsuffizienz aber normalem pulmonalvaskulärem Widerstand verursachte die intrapulmonale Infusion von L-NMMA eine Vasokonstriktion, wohingegen die vasokonstriktorische Wirkung bei Patienten mit Herzinsuffizienz und pulmonalem Hypertonus abgeschwächt war . Zusammenfassend weisen die Studien darauf hin, dass die basale pulmonale NO-Produktion bei Patienten mit Herzinsuffizienz und sekundärer pulmonaler Hypertonie defizient ist und der Verlust an NO-vermittelter Vasodilatation zur Entwicklung eines pulmonalen Hypertonus beitragen kann.

1.5.4 NO und die Behandlung der pulmonalen Hypertonie

Da die pulmonale NO-Produktion bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie reduziert zu sein scheint und andererseits NO eine wichtige Rolle spielt, um eine basale pulmonale Vasodilatation aufrecht zu erhalten, sind therapeutische Strategien verfolgt worden, die auf eine Erhöhung der Verfügbarkeit von NO in der pulmonalen Gefäßmuskulatur gerichtet sind.

Organische Nitrate können als pulmonale Vasodilatantien eingesetzt werden, da bei der Metabolisierung dieser Substanzen NO freigesetzt wird. Ein Abfall des pulmonalvaskulären Widerstands, ein Anstieg des HZV und eine Zunahme der körperlichen Belastbarkeit konnte unter Therapie der pulmonalen Hypertonie mit organischen Nitraten nachgewiesen werden . Allerdings wird der therapeutische Effekt dadurch limitiert, dass NO freisetzende Verbindungen nicht selektiv auf die Pulmonalgefäße wirken und in den Dosierungen, die erforderlich sind, um den pulmonalen Gefäßtonus zu senken, bereits zu einer systemischen Hypotension führen.


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Die inhalative Verabreichung von niedrigen NO-Konzentrationen löst eine selektive Dilatation der Pulmonalgefäße aus, ohne dabei eine systemische Hypotension zu verursachen. Die physiologischen Voraussetzungen für die pulmonale Selektivität sind die inhalative Verabreichung, die kurze Halbwertzeit von NO im Bereich von Sekunden und die hohe Affinität von NO zu Hämoglobin, wodurch NO desaktiviert wird . NO, das die Alveolen per inhalationem erreicht, diffundiert in die glatte Gefäßmuskulatur der Pulmonalgefäße und wirkt dort vasodilatierend. NO, das in das zirkulierende Blut diffundiert, wird durch Bindung an Hämoglobin desaktiviert, sodass eine systemische Vasodilatation ausbleibt .

Die inhalative Verabreichung von NO kann den pulmonalen Hochdruck bei Krankheitsbildern unterschiedlicher Ätiologie selektiv senken: bei hypoxischer Vasokonstriktion , chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) , Adult-respiratory-distress-Syndrom (ARDS) , persistierender pulmonaler Hypertonie bei Neugeborenen (PPHN) , idiopathischer pulmonaler Fibrose , pulmonaler Hypertonie bei Kollagenerkrankungen , Lungenödem bei Höhenkrankheit (high-altitude pulmonary edema) , primärer pulmonaler Hypertonie (PPH) , angeborenen Herzerkrankungen , Mitralklappenerkrankungen , und wird zur Evaluierung von Patienten zur Herztransplantation und bei pulmonaler Hypertonie bei linksventrikulärer Dysfunktion genutzt .

Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz führt die inhalative NO-Therapie zu einem Abfall des pulmonalvaskulären Widerstands. Der Ausgangswert des pulmonalvaskulären Widerstands war dabei ein Prediktor für den zu erwartenden maximalen Effekt auf den pulmonalen Gefäßwiderstand . Die Abnahme des pulmonalvaskulären Widerstands war gleichzeitig mit einem Anstieg des pulmonalkapillären Verschlussdrucks verbunden. Die Zunahme des linksventrikulären Füllungsdrucks scheint hierbei auf eine Zunahme des pulmonalvenösen Rückstroms zu einem myopathischen linken Ventrikel zurückzuführen zu sein .

Obwohl die experimentellen klinischen Studien von inhalativ verabreichtem NO bei pulmonaler Hypertonie unterschiedlicher Ätiologie vielversprechend sind, ist der zukünftige Stellenwert in der Therapie noch nicht bestimmt. Nicht alle Patienten mit pulmonaler Hypertonie sprechen auf inhalativ verabreichtes NO an. Ein Rebound-Phänomen wurde bei


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akuter Unterbrechung der Therapie und beim Entwöhnen von einer NO-Beatmung beschrieben. Einschränkungen ergeben sich auch aus der Toxizität von NO. Eine Methämoglobinämie, Inhibierung von Thrombozyten- und Leukozytenfunktionen und die Exazerbation eines Lungenversagens sind hier anzuführen .

1.5.5 Endothelin in der Regulation des pulmonalvaskulären Tonus

Nach Entdeckung der endothelabhängigen Vasodilatation 1980 wurde das wissenschaftliche Interesse auf die Erforschung des Endothels als eigenständiges funktionelles System fokussiert. Obwohl sich in Analogie zu dem NO-System frühe Hinweise auf einen endothelabhängigen Faktor mit vasokonstriktorischen Eigenschaften ergaben, so dauerte es doch bis 1988, dass Yanagisawa und Kollegen den bisher potentesten endogenen Vasokonstriktor, das Endothelin, entdeckten . Endothelin ist ein 21-Aminosäuren-Peptid, das über Preproendothelin und Big-Endothelin durch zwei Endopeptidasen in seine biologisch aktive Form umgewandelt wird, wobei das Endothelin-converting-Enzym Big-Endothelin zu Endothelin transformiert . Inzwischen sind drei Isoformen von Endothelin bekannt, die über getrennte Gene kodiert und unabhängig reguliert werden. Das ursprünglich beschriebene Endothelin wird Endothelin-1 (ET-1) genannt . Es sind zwei Subtypen von Rezeptoren für die Endotheline bekannt, ETA und ETB. ETA-Rezeptoren zeigen eine hohe Affinität zu ET-1 und ET-2, befinden sich auf glatten Gefäßmuskelzellen und wirken vasokonstriktorisch und mitogen. ETB-Rezeptoren sind nicht selektiv, finden sich auf vaskulären Endothelzellen und wirken vasodilatatorisch durch Freisetzung von NO und Prostazyclin . Das Verhältnis von ETA- zu ETB-Rezeptoren auf humanen Pulmonalarterien beträgt etwa 9:1, sodass ET-1 eine vasokonstriktorische Wirkung zeigt (Abbildung 5).


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Abb. 5: Die physiologische Interaktion zwischen pulmonalvaskulären Endothelzellen und glatten Gefäßmuskelzellen setzt eine Balance zwischen der ET-1 und NO Produktion voraus. Bei der chronischen Linksherzinsuffizienz kann ein relativer Anstieg von ET-1 und /oder ein Abfall von NO eine Vasokonstriktion und Proliferation von glatten Gefäßmuskelzellen verursachen.
Prepro-ET Preproendothelin; pro-ET proendothelin; NOS NO-Synthetase.
(aus: Moraes DL, Colluci WS, Givertz MM. Secondary hypertension in chronic heart failure. Circulation 2000; 102: S.1720).

NO kann die Synthese von ET-1 inhibieren. ET-1 wiederum kann die NO-Synthese über ETB-Rezeptoren stimulieren. So bilden NO, der potenteste endogene Vasodilatator, und ET-1, der potenteste endogene Vasokonstriktor, einen endogenen Kontrollkreislauf mit einem negativen Feedback-Mechanismus .

1.5.6 Endothelin und sekundäre pulmonale Hypertonie bei Herzinsuffizienz

Plasmaspiegel von ET-1 wurden bei Erwachsenen mit primärer und sekundärer pulmonaler Hypertonie sowie bei Kindern mit pulmonalem Hypertonus bei angeborenen Vitien erhöht gefunden . Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz korrelierten die signifikant erhöhten Plasmaspiegel von ET-1 am besten mit den pulmonalarteriellen Drucken und dem pulmonalvaskulären Widerstand, nicht aber mit HZV, pulmonalkapillärem Verschlussdruck und systemischem Widerstand . Ein Anstieg der ET-1-Plasmaspiegel bei Herzinsuffizienz ist potentiell bei einer erhöhten Freisetzung in der Lunge oder bei einer reduzierten pulmonalen Clearance vorstellbar. Es wurde gefunden, dass ET-1 in der Lunge freigesetzt und geklärt wird und dass ein Spillover von ET-1 in der Lunge mit dem


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pulmonalvaskulären Widerstand bei Patienten mit Herzinsuffizienz korreliert . Mit Untersuchungen der ET-1-Immunreaktivität in Lungengewebe wurde nachgewiesen, dass die pulmonale Hypertonie mit einer erhöhten Expression von ET-1 in vaskulären Endothelzellen der Lunge einhergeht. Dies lässt darauf schließen, dass die lokale Produktion von ET-1 in der Lunge mit den pathologischen vaskulären Veränderungen bei pulmonaler Hypertonie assoziiert ist . ETB-Rezeptoren, die bei der Clearance von ET-1 von Bedeutung sind, waren bei chronischer Herzinsuffizienz im Myokard herunterreguliert . Das könnte erklären, warum bei chronischer Herzinsuffizienz erhöhte ET-1-Spiegel in Plasma und Gewebe nachgewiesen werden können .

Durch die Verfügbarkeit von nichtselektiven ET-Rezeptorantagonisten und spezifischen ETA- beziehungsweise ETB-Rezeptorantagonisten wird sich die Rolle der ET-Rezeptorsubtypen näher klären lassen, und es eröffnen sich therapeutische Perspektiven . Auf ET-1 ist eine konzentrationsabhängige Vasokontraktion in Pulmonalgefäßen zurückzuführen , die überwiegend durch ETA-Rezeptoren vermittelt wird . Es gibt Hinweise, dass eine Hochregulierung von ETA-Rezeptoren zu einer vermehrten Vasokonstriktion bei Herzinsuffizienz führt . ET-1 soll auch zu einem Remodeling der Lungenstrombahn durch Proliferation und Hypertrophie von glatten Gefäßmuskelzellen und einer vermehrten Kollagensynthese beitragen . Die ET-1-induzierte Proliferation von glatten Gefäßmuskelzellen in der Pulmonalarterie soll überwiegend durch ETA-Rezeptoren vermittelt sein .

Zusammenfassend ist ET-1 ein potenter endogener Vasokonstriktor, der von vaskulären Endothelzellen produziert wird und Eigenschaften besitzt, die bei der Entwicklung einer pulmonalen Hypertonie von Bedeutung sind. ET-1 löst an isolierten Pulmonalgefäßen eine Vasokonstriktion aus und erhöht in experimentellen und klinischen Studien den pulmonalvaskulären Widerstand. Auf glatte Gefäßmuskelzellen und Fibroblasten hat ET-1 einen mitogenen Effekt, der auf eine Bedeutung von ET-1 beim Remodeling schließen lässt, das bei der Entstehung der pulmonalen Hypertonie ein wesentlicher Mechanismus ist.


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Thu Aug 22 14:18:03 2002