Wagner, Frank-Dietrich: Therapieprinzipien zur Unterstützung der rechtsventrikulären Funktion nach Implantation eines linksventrikulären Assist Device

28

Kapitel 3. Material und Methoden

3.1 Verwendete linksventrikuläre Assist Devices

Die Implantation der Assist Devices erfolgte nach medianer Sternotomie am kardiopulmonalen Bypass in üblicher chirurgischer Technik, ohne Abklemmen der Aorta und Kardioplegie (mit Ausnahme einer Implantationstechnik des Berlin Heart-LVAD, bei der am femorofemoralen Bypass in Normothermie ein links posterolateraler Zugang gewählt und die zuführende Kanüle bei Kammerflimmern über den Apex des linken Ventrikels implantiert wurde). Nach Etablierung eines Sinusrhythmus wurde die abführende Kanüle End-zu-Seit an die deszendierende Aorta anastomosiert. Alternativ wurde bei Einsatz des Berlin Heart-LVAD die zuführende Kanüle entweder über den linken Vorhof, transmitral direkt im Ventrikel oder über den Apex des linken Ventrikels implantiert.

Um den linken Ventrikel optimal zu entlasten, wurde bei den implantierbaren Systemen die zuführende Kanüle über den Apex des linken Ventrikels implantiert und die abführende Kanüle an die Aorta ascendens anastomosiert. Die implantierbaren Systeme wurden in einer chirurgisch geschaffenenen Tasche praeperitoneal hinter dem M. rectus abdominis im linken oberen Quadranten plaziert, mit Ausnahme des DeBakey-VAD, das aufgrund seiner geringen Größe intrathorakal links supradiaphragmal Platz fand.

Berlin Heart-LVAD (Mediport, Berlin)

Das Berlin Heart-LVAD ist ein extrakorporales pneumatisches pulsatiles Device, bestehend aus einer durchsichtigen Polyurethan-Kammer, das entweder mit mechanischen Sorin-Klappen oder neuerdings als heparinbeschichtetes System mit Polyurethanklappen ausgestattet ist. Die Füllung und Entleerung der Kammer erfolgt mit einer vorgegebenen, festen Frequenz aktiv durch Druckluft, die abwechselnd einen negativen oder positiven Druck auf der Druckluftseite der durch eine bewegliche mehrschichtige Polyurethanmembran unterteilten Kammer erzeugt und so einen unidirektionalen pulsatilen Fluss auf der mit Blut gefüllten Seite der Kammer ermöglicht. Die Pumpfrequenz und die Saug- und Treibdrucke lassen sich innerhalb gewisser Grenzen variieren. Der Zu- und Abfluss wird perkutan infrasternal geführt und mit dem extrakorporalen pneumatischen Antrieb verbunden,


29

bei epigastrischer Lage der extrakorporalen Pumpe. Bei der linkslateralen Positionierung liegt die extrakorporale Pumpe linksthorakal (Abbildung 6).

Abb. 6: Berlin Heart LVAD
Schematische Darstellung der Kanülierung und der extrakorporalen Lage der Pumpkammer, die mit dem pneumatischen Antrieb verbunden ist.

Heart-Mate-Device (Thermo Cardiosystems Inc., Woburn, MA, USA)

Das Heart-Mate-Device ist ein implantierbares pulsatiles Assist-System, dass mit einem pneumatischen oder elektromechanischen Antrieb zur Verfügung steht und nach dem „pusher-plate“-Prinzip funktioniert. Als Ventile dienen biologische Klappen (Medtronic-Hancock). Die Pumpkammer ist aus Titan gefertigt, deren Innenoberfläche aus gesinterten Titan-Microspheren besteht und aus der beweglichen Membran, die die „pusher-plate“ bedeckt, und die mit einer integrierten Polyurethan-Textur versehen ist. Die Oberfläche ist damit weniger thrombogen und erlaubt durch die Anlagerung von Thrombozyten eine Besiedelung mit vitalen Zellen, die nicht embolisieren, und so im Laufe der Zeit die innere Oberfläche mit einer Pseudointima auskleiden. Dies macht eine Behandlung mit Cumarinderivaten entbehrlich und gestattet eine geringere Antikoagulation im Vergleich zu den anderen Systemen. Mit der pneumatischen Antriebskonsole beziehungsweise mit der elektrischen Steuerung und Energieversorgung ist das Device transkutan verbunden. Über einen Vent wird die Entlüftung des Systems sichergestellt. Die Füllung des Device erfolgt passiv, die Ejektion wird bei automatischem Betriebsmodus ausgelöst, wenn die Blutkammer zu 90 Prozent gefüllt ist (Abbildung 7).


30

Abb. 7: Heart Mate Device
Schematische Darstellung des implantierten pulsatilen LVAD mit elektromechanischem Antrieb, Lage der Kanülen und perkutane Verbindung zur Steuer- und Energieeinheit.

Novacor-LVAS (Baxter Healthcare Corp., Novacor Division, Oakland, CA, USA)

Das Novacor-LVAS ist ein implantierbares pulsatiles Device mit elektromagnetischem Antrieb. Die Pumpkammer besteht aus einem stabilen Gehäuse, ist mit einem Blutsack aus Polyurethan ausgekleidet und mit biologischen Klappen (Carpentier-Edwards) versehen. Das Device füllt sich passiv durch den linken Ventrikel und wird aktiv durch elektromagnetische Kompression des Blutsacks ähnlich einem Blasebalg entleert. Das Device ist perkutan mit einer Kontrolleinheit verbunden, die die Steuerung und elektrische Versorgung der Pumpe sicherstellt. Ein perkutaner Entlüftungsschlauch (Vent) sorgt für den Druckausgleich in der implantierten Antriebskammer. Üblicherweise erfolgt die Steuerung im Füllungsraten-gestützten Modus („fill-rate-trigger“ ), wobei das Device versucht, abhängig vom Füllungszustand der Pumpkammer, die Ejektion mit dem Ende der linksventrikulären Systole zu synchronisieren, um eine optimale Entlastung des linken Ventrikels zu erreichen. Alternativ stehen ein Modus mit fest vorgegebener Frequenz („fixed-rate“) und ein EKG-getriggerter Modus zur Verfügung (Abbildung 8).


31

Abb. 8: Novacor LVAS
Schematische Darstellung des implantierten pulsatilen LVAD mit elektromagnetischem Antrieb, Lage der Kanülen und perkutane Verbindung zur Kontrolleinheit.

DeBakey-VAD (Micromed Inc.)

Von den hier beschriebenen Assist-Systemen ist das DeBakey-VAD das einzige implantierbare nichtpulsatile Device. Eine elektrisch angetriebene Axialpumpe erzeugt mit 7500 bis 12500 Umdrehungen/Minute einen kontinuierlichen Fluss. Die Pumpe ist mit 93 g Gewicht im Vergleich zu allen anderen Antrieben sehr klein und leicht. Die Energieversorgung und Steuerung erfolgt perkutan (Abbildung 9).


32

Abb. 9: DeBakey VAD
Schematische Darstellung des implantierten nichtpulsatilen LVAD mit der elektrisch angetriebenen Axialpumpe, Lage der Kanülen und perkutane Verbindung zur Steuer- und Energieeinheit.

3.2 Hämodynamische Messungen und Blutgasanalysen

Hämodynamische Messungen

Die Überwachung im Rahmen der intensivmedizinischen Betreuung beinhaltete ein invasives hämodynamisches Monitoring mit zentralvenösem Katheter und Pulmonaliskatheter mit Thermistor (über Schleuse), die über die V. jugularis interna eingeführt waren, sowie einen arteriellen Katheter mit Zugang über die A. radialis oder A. femoralis (Baxter Healthcare).

Folgende hämodynamische Parameter wurden kontinuierlich beziehungsweise intermittierend invasiv über einen Transducer (Baxter Healthcare) gemessen:

Kontinuierlich:

Intermittierend:


33

Zusätzlich wurde ein EKG kontinuierlich abgeleitet (Hellige und Marquette Monitoring Systems).

Das HZV wurde in Studie I mit der Thermodilutionsmethode gemessen und als Mittelwert von drei Bolus-Injektionen mit in Eis gekühlter Kochsalzlösung (Injektionsvolumen 10 ml, Temperatur 1-5 Grad C) angegeben.

In Studie II und III wurde das HZV kontinuierlich gemessen. Verwendet wurde ein thermaler Kupferfilament-ummantelter Pulmonaliskatheter (CCO Monitoring System, Baxter Healthcare), der mit einem Monitor verbunden war, und das HZV beziehungsweise den Cardiac Index anzeigte (Vigilance; Baxter Healthcare Corp., Irvine, Ca, USA). Wie gezeigt werden konnte, besteht zwischen der kontinuierlichen HZV-Messung (CCO) und der intermittierenden manuellen Bolusmethode eine sehr gute Übereinstimmung der Messgenauigkeit . Vor Bestimmung der Ausgangswerte wurden vergleichende HZV-Messungen mit der manuellen Bolusmethode nach dem Thermodilutionsverfahren mit dem gleichen Monitor (Vigilance), der später zur kontinuierlichen Registrierung des HZV verwendet wurde, durchgeführt, um reproduzierbare Werte sicherzustellen.

Die abgeleiteten Parameter Cardiac Index (CI), systemischer Widerstand (SVR) und pulmonalvaskulärer Widerstand (PVR) wurden nach Standardformeln errechnet.

Blutgasanalysen

Arterielle Blutgasanalysen wurden bei allen Studien stündlich durchgeführt. Die Bestimmung erfolgte mit Standard Blutgas-Elektroden (ABL 610; Radiometer, Kopenhagen, Dänemark).

Der arterielle Sauerstoffgehalt (paO2), der arterielle Kohlendioxidgehalt (paCO2), die arterielle Sauerstoffsättigung (SaO2), der pH-Wert und das Standardbikarbonat (HCO3-) wurden protokolliert.

Methämoglobinspiegel wurden bei Studie I alle 24 Stunden, bei Studie II und III stündlich gemessen. Die Bestimmung erfolgte mittels Spektralphotometrie (OSM 3 Hemoximeter; Radiometer, Kopenhagen, Dänemark).


34

3.3 Studie I: Inhalative Verabreichung von NO zur Behandlung einer rechtsventrikulären Dysfunktion nach Implantation eines linksventrikulären Assist Device

3.3.1 Patientenkriterien

Im Studienzeitraum wurde bei insgesamt 41 Patienten ein LVAD implantiert. Hiervon wurden acht männliche Patienten im durchschnittlichen Alter von 49 Jahren (Altersverteilung 14-71 Jahre) konsekutiv in die Studie eingeschlossen. Die Grunderkrankung war bei allen Patienten eine dilatative Kardiomypathie, wobei bei einem Patienten eine myopathische Verlaufsform nach akuter Myokarditis vorlag. Alle Patienten wurden unter dem klinischen Bild einer terminalen Herzinsuffizienz mit einem persistierenden low-cardiac-output-Syndrom eingeliefert, das sich auch unter maximaler pharmakologischer Therapie konservativ nicht stabilisieren ließ. Alle Patienten waren akzeptierte Transplantationskandidaten. Bei allen musste aufgrund der Klinik die Entscheidung zur notfallmäßigen Implantation eines LVAD getroffen werden. Bei keinem Patienten war präoperativ eine länger bestehende pulmonale Hypertonie bekannt. Ebensowenig lag vor Implantation des Assist Device ein manifestes Rechtsherzversagen vor (Tabelle 1).


35

Tabelle 1:
DKMP = dilatative Kardiomyopathie; Cl = Cardiac Index; PA-Drucke = systolische/diastolische/mittlere pulmonalarterielle Drucke; PCWP = pulmonalkapilärer Verschlußdruck; PVR = pulmonalvaskulärer Widerstand

Alter, Diagnose, implantiertes Assist-System und präoperative Hämodynamik

Pat.

Alter

Diagnose

Assist-System

Cl
(L/min/m²)

PA-Drucke
(dynes·s·cm
-5)

PCWP
(mmHg)

PVR
(dynes·s·cm)

1

59

DKMP

Novacor

-

36/19/27

19

-

2

51

DKMP

Heart Mate

2,8

66/29/41

33

133

3

57

DKMP

Heart Mate

2,0

55/22/38

32

141

4

72

DKMP

Heart Mate

-

-

-

-

5

56

DKMP

Novacor

2,1

49/24/35

28

155

6

14

Z. n. Myokarditis

Berlin Heart

2,7

36/24/28

20

89

7

47

DKMP

Berlin Heart

1,6

75/46/66

33

733

8

43

DKNP

Novacor

2,3

58/33/41

35

63

Intraoperativ war bei allen Patienten eine Katecholamintherapie mit Adrenalin zusätzlich zu Dopamin und Dobutamin erforderlich. Bei drei Patienten wurde zusätzlich Prostazyclin (Flolan) und bei zwei Patienten der Phosphodiesterase-III-Inhibitor Enoximon (Perfan) bei intraoperativ deutlich eingeschränkter rechtsventrikulärer Funktion verabreicht, um ein Abgehen vom kardiopulmonalen Bypass zu ermöglichen.

Postoperativ trat bei allen Patienten eine ausgeprägte rechtsventrikuläre Dysfunktion mit einem konsekutiven low-cardiac-output-Syndrom auf, trotz maximaler positiv inotroper Unterstützung (Katecholamine und PDE-III-Inhibitor), ausreichendem Volumenersatz und Gabe systemischer Vasodilatantien (Glyceryltrinitrat, Prostazyclin). Die eingeschränkte rechtsventrikuläre Funktion zeigte sich zusätzlich auch an einer schlechten Füllung des LVAD. PDE-III-Inhibitoren, Prostazyclin und Glyceryltrinitrat wurden vor Studieneinschluss abgesetzt. Alle Patienten waren analgosediert und druckkontrolliert mit moderatem positiv endexspiratorischem Druck beatmet.

Ein positives Votum der Ethikkommission lag vor, ebenso wie die Einverständniserklärung der Patienten oder deren nächsten Angehörigen.


36

3.3.2 Linksventrikuläre Assist Device (LVAD)-Systeme

Drei verschiedene LVAD-Systeme wurden im Rahmen der Studie verwendet. Bei zwei Patienten wurde ein Berlin Heart-LVAD mit transmitraler Kanüle implantiert, bei drei Patienten ein Novacor-LVAS und bei den übrigen drei Patienten ein Heart-Mate-Device.

3.3.3 Zufuhr von NO

Die Zufuhr von NO erfolgte über das Pulmonox-System (Messer-Griesheim, Wien, Österreich), bei dem die NO- und NO2-Konzentrationen des zugeführten Gases mittels Chemilumineszenz im inspiratorischen Schenkel des Beatmungsgeräts gemessen und die inspiratorischen Flussdaten EDV-gestützt analysiert wurden, um über ein Mikroprozessor-gesteuertes elektromagnetisches Flussventil („feedback loop“) die zugeführte NO-Konzentration zu steuern . So sollte sichergestellt werden, dass die NO-Zufuhr auch bei wechselnden Beatmungsvolumina und bei Flussveränderungen konstant gehalten wurde. Das Pulmonox-System wurde mit dem Beatmungsgerät Siemens Servo 300 (Siemens-Elema, Schweden) kombiniert, das im druckkontrollierten Beatmungsmodus betrieben wurde. Die Zufuhr von NO erfolgte aus Stickstoff-Gasflaschen, die eine Konzentration von 450 beziehungsweise 900 ppm NO enthielten (Messer-Griesheim). Inspiratorische und exspiratorische Konzentrationen von NO und NO2 wurden kontinuierlich im Beatmungskreislauf mit einem Chemoilumineszenzdetektor (ECO Physics, Dürnen, Schweiz) gemessen, wobei die Messgenauigkeit bis zu 1 ppb NO beträgt. Das System wurde vor Inbetriebnahme mit einem speziellen hochgereinigten Kalibrationsgas geeicht. Das Pulmonox-System war in der Lage, inspiratorische NO-Konzentrationen von 0.5-50 ppm NO inhalativ über das Beatmungsgerät zu verabreichen (Abbildung 10).


37

Abb. 10: Pulmonox-System
Schematische Darstellung der inhalativen NO Verabreichung über das Pulmonox-System in Kombination mit dem Beatmungsgerät

FB (Abb. links). Chemoiluminiszenzdetektor; FB (Abb. rechts): „Flowbox“ mit elektromagnetischem Flussventil zur Regulierung der inspiratorischen NO-Konzentration.

3.3.4 Echokardiographische Messungen

Transösophageale echokardiographische Untersuchungen wurden mit handelsüblichen Ultraschallgeräten (Vingmed CFM 700 und Aloka SS 2200) und einem multiplanen Schallkopf durchgeführt. Die rechtsventrikuläre Funktion wurde aus zwei geeigneten orthogonalen Bildern nach der Simpson´schen Regel berechnet .

Aufgrund der Komplexität der rechsventrikulären Geometrie ist die exakte Bestimmung des rechtsventrikulären Volumens schwierig und soll nur näherungsweise mit angiographischen oder Radionukleidbestimmungen korrelieren, sodass die Ventrikulographie immer noch den Goldstandard für Volumenmessungen des rechten Ventrikels darstellt. Allerdings ist der auftretende Fehler sowohl systolisch als auch diastolisch relativ konstant und systematisch, sodass eine wesentlich bessere Korrelation zwischen echokardiographisch und angiographisch bestimmter rechtsventrikulärer Auswurffraktion (RVEF) angenommen wird, und aus vielen Untersuchungen hervorgeht, dass die Bestimmung der RVEF aus der zweidimensionalen Echokardiographie verlässlich ist .

Die Schwierigkeiten bei der Volumenbestimmung des rechten Ventrikels ergeben sich aus der geometrischen Konfiguration, die trapezförmig und nicht ellipsoid wie der linke Ventrikel ist, aus der dynamischen Bewegung des rechten Ventrikels, die mit einem Blase


38

balg verglichen wurde, und weil das Cavum des rechten Ventrikels von einem dichten Trabekelwerk umgeben ist, dass akurate Messungen erschwert . Die Volumenberechnungen erfolgten nach der Simpson´schen Regel, da der versagende rechte Ventrikel aufgrund der Dilatation und Hypokontraktilität eine eher ellipsoide Gestalt annimmt. Unter der Vorstellung, dass die Evaluierung der RVEF relativ genau ist, wurden zusätzlich die HZV-Messungen beziehungsweise die kontinuierlichen Messungen des LVAD-Pumpenflusses (Novacor-LVAS, Heart-Mate-Device) herangezogen, um das rechtsventrikuläre enddiastolische Volumen (RVEDV) wie folgt zu berechnen: RVEDV = SV·100/RVEF. Das Schlagvolumen wurde als HZV geteilt durch die Herzfrequenz errechnet. Um eine Variabilität zwischen verschiedenen Untersuchern auszuschließen, wurden alle Messungen durch einen Untersucher durchgeführt, der mehrere Herzzyklen evaluierte.

3.3.5 Studiendesign

Die Patienten wurden in die Studie eingeschlossen, wenn trotz maximaler konservativer Therapie nach Implantation eines LVAD postoperativ auf der Intensivstation ein low-cardiac-output-Syndrom persistierte, dass auf eine rechtsventrikuläre Dysfunktion zurückzuführen war. Hinweise darauf ergaben eine visuell schlechte rechtsventrikuläre Funktion intraoperativ und ein erschwertes Abgehen vom kardiopulmonalen Bypass. Postoperativ wurden folgende hämodynamische Parameter definiert:

trotz hohem oder steigendem Katecholaminbedarf (Adrenalin), ausreichender Volumensubstitution, Therapie mit Glyeryltrinitrat und gegebenenfalls PDE-III-Inhibitoren (Enoximon/Perfan) sowie Prostazyclin (Flolan). Bei der Mehrzahl der Patienten bestand eine systemische Hypotension, ein akutes oligurisches/anurisches Nierenversagen und eine metabolische Azidose als Ausdruck der schlechten Perfusionsverhältnisse bei low-cardiac-output-Syndrom.


39

Dosistitration von NO:

Zu Beginn der inhalativen NO-Therapie wurde eine intraindividuelle Dosistitration nach einem standardisierten Protokoll durchgeführt, um die für jeden Patienten effektivste Dosierung von NO zu bestimmen. Nach Registrieren von stabilen hämodynamischen Ausgangswerten wurden ansteigende Dosierungen verwendet, und die Dosis nach jeweils 20 Minuten, d.h. nach Erreichen eines „steady-state“, in folgenden Schritten erhöht:

0 ppm - 5 ppm - 10 ppm - 15 ppm - 20 ppm - 30 ppm - 40 ppm.

Die folgenden hämodynamischen Messungen wurden im „steady-state“ am Ende jeder Dosierungsstufe durchgeführt: ZVD, pulmonalarterielle Drucke, PCWP, systemische arterielle Drucke, HZV, PVR, SVR. Zusätzlich erfolgte eine Blutgasanalyse. Die Einstellungen des Beatmungsgeräts und die Dosierung der intravenös verabreichten Pharmaka wurden protokolliert und während der gesamten Dosistitration konstant gehalten.

Dauerapplikation von NO:

Nach Abschluss der Dosistitration erfolgte die weitere Therapie mit der für jeden Patienten effektivsten NO-Dosis auf der Grundlage des bei der Dosistitration individuell nachgewiesenen maximalen hämodynamischen Effektes bezogen auf die Veränderung des Cardiac Index. Die invasiv gemessenen hämodynamischen Parameter und eine Blutgasanalyse wurden in stündlichen Abständen protokolliert, HZV-Messungen wurden alle 4 Stunden durchgeführt, oder im Falle plötzlicher hämodynamischer Veränderungen bis zum Abschluss der Studie. Alle 24 Stunden wurde der Methämoglobinspiegel kontrolliert.

Transösophageale Echokardiographie

Transösophageale echokardiographische Untersuchungen wurden vor Beginn der Dosititration, während der Dosistitration, unter Dauerapplikation von NO und nach der Entwöhnung von der inhalativen NO-Therapie durchgeführt, wenn die Patienten sich ohne inhalative NO-Gabe in einem stabilen hämodynamischen Zustand befanden.

3.3.6 NO-Auslassversuche

Um die hämodynamischen Effekte einer inhalativen Dauerapplikation von NO auch im Hinblick auf eine Toleranzentwicklung oder Tachyphylaxie sowie ein Rebound-Phänomen


40

bei abrupter Unterbrechung der inhalativen NO-Zufuhr beurteilen zu können, wurden täglich NO-Auslassversuche durchgeführt. Diese erfolgten unter echokardiographischer Kontrolle, um eine Veränderung der rechtsventrikulären Funktion absolut und im zeitlichen Verlauf abschätzen zu können, und die Effekte einer abrupten Unterbrechung der NO-Zufuhr auf die Funktion des rechten Ventrikels zu evaluieren. Hierzu wurde die NO-Zufuhr für 20 Minuten unterbrochen und die hämodynamischen Parameter zu den Zeitpunkten -5 min, 0 min, 5 min, 10 min, 15 min, 20 min, 25 min und 30 min protokolliert, d.h. vor Unterbrechung der NO-Zufuhr bis 10 Minuten nach erneuter Zufuhr von NO. Die dabei erhobenen Daten wurden herangezogen, um über eine Weiterführung der Therapie beziehungsweise über eine Entwöhnung von der NO-Beatmung zu entscheiden.

3.3.7 Entwöhnung von der inhalativen NO-Therapie

Die Entwöhnung von der NO-Beatmung sollte bei rückläufigem Katecholaminbedarf und somit nach hämodynamischer Stabilisierung erfolgen. Die bei den NO-Auslassversuchen erhobenen Befunde sollten Aufschluss geben über die Erholung der rechtsventrikulären Funktion und ein mögliches Rebound-Phänomen nach Unterbrechung der NO-Zufuhr. In Abhängigkeit von diesen Befunden sollte die NO-Dosierung in kleinen Schritten (1ppm/h) reduziert und schließlich ganz beendet werden.

3.3.8 Statistische Methoden

Alle Werte wurden als Mittelwerte ± Standardabweichung angegeben. Die deskriptive Datenanalyse wurde mit dem Tabellenkalkulationsprogramm Excel 97, die explorative Analyse und die statistische Auswertung mit dem Programmpaket SPSS 7.0 für Windows durchgeführt. Daten mit Messwiederholung wurden mittels Varianzanalyse verglichen. Bei Paarvergleichen wurde der t-Test für gepaarte Stichproben eingesetzt. Der Friedman- und der Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test für verbundene Stichproben wurden verwendet, um Unterschiede vor und unter Therapie zu verschiedenen Zeitpunkten zu analysieren. Für Vergleiche zu mehreren Zeitpunkten und Messwiederholungen wurde adjustiert. Die Dosistitrationsstudie wurde zusätzlich analysiert, um die jeweils niedrigste effektive Dosis herauszufinden.

Ein Wert von p < 0.05 wurde als statistisch signifikant gewertet.


41

3.4 Studie II: Konzept zur Unterstützung der rechtsventrikulären Funktion nach Implantation eines linksventrikulären Assist Device

3.4.1 Patientenkriterien

Während des Studienzeitraums wurde bei 52 Patienten mit terminaler Herzinsuffizienz ein LVAD zur mechanischen Kreislaufunterstützung implantiert. In die Studie wurden konsekutiv 18 Patienten eingeschlossen, zwei weibliche und 16 männliche Patienten im mittleren Alter von 48 Jahren (20-62 Jahre). Alle Patienten waren akzeptierte Transplantationskandidaten; bei neun Patienten bestand eine dilatative Kardiomyopathie, bei neun Patienten eine ischämische Kardiomyopathie. Bei fünf dieser Patienten war zusätzlich präoperativ die Unterstützung mit einer IABP erforderlich.

Vor LVAD-Implantation bestand bei allen Patienten trotz maximaler pharmakologischer Unterstützung ein therapierefraktäres low-cardiac-output-Syndrom, mit folgenden präoperativ gemessenen hämodynamischen Parametern (Mittelwerte ± Standardabweichung):

CI: 1.9 ± 0.6 L/min/m2, ZVD: 15 ± 5 mm Hg, PAM: 35 ± 6 mm Hg, PCWP: 23 ± 6 mm Hg, PVR: 309 ± 139 dynes·s·cm-5 und SVR: 1395 ± 647 dynes·s·cm-5.

Ein das LVAD-Programm für diese Patientengruppe betreffendes positives Votum der Ethikkommission lag ebenso vor wie die Einverständniserklärung von allen Patienten oder deren nächsten Angehörigen bezüglich der LVAD-Implantation und des postoperativen Managements, einschließlich einer inhalativen NO-Therapie.

3.4.2 LVAD-Systeme

Vier unterschiedliche LVAD-Systeme wurden im Rahmen der Studie verwendet. Bei zwei Patienten wurde ein Berlin Heart-LVAD mit apikaler Kanüle implantiert, bei einem Patienten ein Heart-Mate-Device, bei zwei Patienten ein DeBakey-VAD und bei 13 Patienten ein Novacor-LVAS.


42

3.4.3 Zufuhr von NO

Alle Patienten wurden mit dem Respirator Siemens Servo 300/NO-B (Siemens-Elema, Schweden) beatmet, das mit einer integrierten Option zur NO-Beatmung ausgerüstet ist . Die eingebaute NO-Beatmungsoption besteht aus einem zusätzlichen Gasmodul, dass an die Patienteneinheit des Beatmungsgeräts angeschlossen wird und über ein digital kontrolliertes NO-Ventil verfügt, mit dem sich in der Mischkammer NO-Konzentrationen zwischen 0.5 und 50 ppm zuführen lassen. Die verabreichten Konzentrationen von NO und O2 werden getrennt reguliert. Die Zufuhr von NO erfolgt aus Stickstoff-Gasflaschen, die eine Konzentration von 1000 ppm NO enthalten (AGA AB Healthcare, Lidingö, Schweden). Mit dem Beatmungssystem ist eine Kalibrierung mit den herkömmlichen industriellen Gasflaschen, die das NO-Gemisch enthalten, möglich, sodass eine Kalibrierung mit hochgereinigtem Kalibrationsgas entfällt. Die inspiratorischen und exspiratorischen NO/NO2-Konzentrationen werden kontinuierlich im Beatmungskreislauf mit zwei elektrochemischen Zellen gemessen (Abbildung 11).

Abb. 11: Siemens Servo Ventilator 300/NO-B: Funktionsprinzip der NO-Beimischung
Schematische Darstellung der in das Beatmungsgerät integrierten Patienteneinheit zur inhalativen NO Verabreichung mit dem Siemens Servo Ventilator 300/NO-B. Anhand der eingestellten NO-Konzentration wird ein NO-Flowreferenzsignal errechnet. Das Flowreferenzsignal wird der oben abgebildeten Patienteneinheit zugeführt und steuert das inspiratorische NO-Ventil, um eine bestimmte Menge NO-Gas durch einen Schlauch zum inspiratorischen Mischteil zu führen.


43

3.4.4 Studiendesign

Alle 18 Patienten wurden bereits intraoperativ bei drohendem Rechtsherzversagen bei Abgang vom kardiopulmonalen Bypass mit 30-40 ppm NO behandelt, das inhalativ über die Beatmung mit einem Servo 300/NO-B zugeführt wurde und den Patiententransport auf die Intensivstation unter kontinuierlicher NO-Beatmung ermöglichte.

Die Patienten wurden postoperativ direkt nach Ankunft auf der Intensivstation nach Studienschema behandelt, wenn intraoperativ auch unter inhalativer NO-Therapie bereits ein hoher oder steigender Katecholaminbedarf erforderlich war, um eine ausreichende Füllung des LVAD zu erreichen, eine ausreichende Volumensubstitution und gegebenenfalls die Gabe des PDE-II-Inhibitors Enoximon (Perfan) vorausgesetzt waren, und unter allen Maßnahmen eine grenzwertige systemische Kreislaufsituation ohne peripheren Widerstandsverlust bestand. Bei der Mehrzahl der Patienten traten ein akutes oligurisches/anurisches Nierenversagen und eine metabolische Azidose als Ausdruck der marginalen peripheren Perfusionsverhältnisse auf.

Das primäre Behandlungsziel früh postoperativ war ein relativ niedriger Cardiac Index von 2.5 L/min/m2 (ge 2.3 L/min/m2 und le 2.8 L/min/m2). Das hier zugrundeliegende Konzept beinhaltete die Annahme, dass ein Cardiac Index dieser Größenordnung für diese Patientengruppe ausreichend ist, um einerseits eine adäquate Organperfusion sicherzustellen, und andererseits den venösen Rückstrom zum rechten Ventrikel so gering zu halten, dass der myopathische rechte Ventrikel keiner unangemessenen Belastung durch ein hohes HZV ausgesetzt wird. Ein peripherer Widerstandsverlust mit Vasoplegie wie bei einem „systemic-inflammatory-response-Syndrom" (SIRS) oder eine Sepsis durften nicht vorliegen.

Erreicht werden sollte dieses Behandlungsziel durch eine möglichst geringe Katecholamintherapie mit Adrenalin unter primärer Berücksichtigung des Cardiac Index und einen restriktiven Volumenersatz. Der Abgang vom kardiopulmonalen Bypass gelang oft nur unter hochdosierter Adrenalinzufuhr und Gabe von Enoximon (Perfan). Die Therapie mit Enoximon (Perfan) wurde postoperativ abgesetzt, um einheitliche Bedingungen zu erreichen. Die Adrenalinzufuhr wurde in kleinen Schritten unter strenger Beachtung des Cardiac Index reduziert.


44

Die Entwöhnung von der inhalativen NO-Therapie sollte basierend auf den Erfahrungen der Studie I nach Reduktion der Katecholamindosierung und hämodynamischer Stabilisierung um 1-5 ppm/h bei initial hoher Dosierung und in kleinen Schritten von maximal 1 ppm/h bei niedrigen Dosierungen erfolgen. Bei Anstieg des PVR mit konsekutivem Abfall des Cardiac Index unter Reduktion der NO-Dosis sollten die Intervalle, in denen NO reduziert wurde, länger gewählt werden, um ein Rebound-Phänomen bis zum endgültigen Absetzen der inhalativen NO-Behandlung zu minimieren.

Die invasiv gemessenen hämodynamischen Parameter wie ZVD, pulmonalarterielle Drucke, linksatrialer Druck und/oder PCWP, systemische arterielle Drucke, HZV und die abgeleiteten Werte Cardiac Index, PVR und SVR wurden stündlich bis zur Beendigung der inhalativen NO-Therapie protokolliert.

3.4.5 Statistische Methoden

Alle Werte wurden als Mittelwert ± Standardabweichung angegeben. Die deskriptive Datenanalyse erfolgte mit dem Tabellenkalkulationsprogramm Excel 97, die explorative Analyse und statistische Auswertung mit dem Programmpaket SPSS 9.0 für Windows. Die Verläufe der hämodynamischen Parameter über die Zeit wurden mittels Friedman-Test untersucht. Zur Einhaltung des globalen Fehlers I. Art wurde nach dem Abschlussprinzip verfahren. Unterschiede zwischen den Ausgangswerten und den übrigen Zeitpunkten wurden mit dem Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test analysiert, wobei der P-Wert nach der Methode von Bonferoni-Holm adjustiert wurde.

Ein Wert von p < 0.05 wurde als statistisch signifikant gewertet.


45

3.5 Studie III: Modulation von Plasma Endothelin-1 und Big Endothelin-1 durch inhalative NO-Therapie nach Implantation eines linksventrikulären Assist Device

3.5.1 Patientenkriterien

Es wurden 15 Patienten (14 Männer und eine Frau) im mittleren Lebensalter von 48 Jahren (37-60 Jahre) in die Studie eingeschlossen. Die Grunderkrankung war bei acht Patienten eine dilatative und bei sieben Patienten eine ischämische Kardiomyopathie. Alle Patienten waren akzeptierte Transplantationskandidaten mit terminaler Herzinsuffizienz im low-cardiac-output-Syndrom, das sich unter maximaler pharmakologischer Therapie nicht stabilisieren ließ. Bei allen Patienten wurde klinisch die Indikation zur notfallmäßigen LVAD-Implantation gestellt. Bei allen Patienten trat intraoperativ bei Abgang vom kardiopulmonalen Bypass aufgrund einer sekundären pulmonalen Hypertonie eine rechtsventrikuläre Dysfunktion auf, die mit einer inhalativen NO-Therapie behandelt wurde. Ein positives Votum der Ethikkommission und das Einverständnis der Patienten oder der nächsten Angehörigen lagen vor.

3.5.2 LVAD-Systeme

Im Rahmen der Studie kamen drei unterschiedliche LVAD-Systeme zum Einsatz. Bei jeweils fünf Patienten wurde ein Berlin Heart-LVAD, ein Novacor-LVAS und ein DeBakey-VAD implantiert.

3.5.3 Zufuhr von NO

Alle Patienten wurden wie in Studie II mit dem Respirator Siemens Servo 300/NO-B (Siemens-Elema, Schweden) beatmet, das mit einer integrierten Option zur NO-Beatmung ausgerüstet ist (s.o.).

3.5.4 Studiendesign

Alle Patienten wurden bereits intraoperativ bei Abgang vom kardiopulmonalen Bypass mit NO behandelt, das inhalativ mit dem Beatmungsgerät Servo 300/NO-B zugeführt wurde


46

und den Patiententransport auf die Intensivstation unter kontinuierlicher NO-Beatmung gewährleistete.

Die Entwöhnung von der inhalativen NO-Behandlung sollte wie für Studie II beschrieben nach Reduktion der Katecholamintherapie und hämodynamischer Stabilisierung um 1-5 ppm/h bei initial hoher Dosierung und in kleinen Schritten von maximal 1 ppm/h bei niedrigen Dosierungen erfolgen. Einem möglichen Rebound-Phänomen mit Anstieg des PVR und Abfall des Cardiac Index unter Reduktion der NO-Dosis sollte durch Verlängerung der Reduktionsintervalle bis zum endgültigen Absetzen der inhalativen NO-Behandlung begegnet werden.

Die Plasmakonzentrationen von ET-1 und Big ET-1 wurden präoperativ, am kardiopulmonalen Bypass vor inhalativer NO-Therapie und 12 h, 24 h, 48 h postoperativ unter NO-Therapie sowie 72 h nach Beendigung der inhalativen NO-Verabreichung gemessen. Die Abnahmen erfolgten zu jedem Zeitpunkt aus dem arteriellen Zugang, dem zentralvenösen Katheter sowie aus dem distalen Lumen des Pulmonaliskatheters.

Zeitgleich zu den Plasmaspiegelentnahmen wurden die folgenden hämodynamischen Parameter protokolliert: ZVD, pulmonalarterielle Drucke, PCWP, systemische arterielle Drucke, HZV und die abgeleiteten Werte Cardiac Index, PVR und SVR.

Endothelin-1- und Big Endothelin-Plasmaspiegel

Die Plasmaproben wurden in eisgekühlte EDTA-Plasmaröhrchen aufgenommen, unmittelbar nach Abnahme auf Eis gelagert in das Labor transportiert, bei +4 Grad Celsius zentrifugiert und bis zur Analyse bei -70 Grad Celsius gelagert. Die Proben der Patienten 1-10 wurden in Kooperation im Labor von PD Dr. Berthold Hocher, Abteilung Nephrologie, Universitätsklinikum Charité der Humboldt Universität zu Berlin bestimmt. Die Proben der Patienten 11-15 wurden von der Immundiagnostik AG (Wiesenheimstr. 4, 64625 Bensheim) analysiert.

Die Bestimmungen von Big ET-1 und ET-1 wurden mit einem kommerziell vertriebenen ELISA-Kit (Immundiagnostik AG, Wiesenheimstr. 4, 64625 Bensheim) durchgeführt. Der Kit für Big ET-1 ist selektiv für alle drei Isoformen von Big ET-1, bei einer Kreuzreaktivität von Big ET-1 mit allen ET-Isoformen von < 1 %. Der ET-1-Kit ist selektiv für ET-1 und zeigt eine niedrige Kreuzreaktivität mit ET-2 und ET-3 von jeweils < 5 % sowie mit Big ET von < 1 %.


47

Die untere Nachweisgrenze für ET-1 war 0.05 fmol/L und für Big ET-1 0.1 fmol/L. Die Normwerte in humanem EDTA-Plasma sind für die verwendete Bestimmungsmethode mit 0.2-0.7 fmol/L für ET-1 und für Big ET-1 bis 0.7 fmol/L angegeben. Alle ET-1- und Big ET-1-Plasmaspiegel beziehen sich auf Angaben in fmol/L.

3.5.5 Statistische Methoden

Die ET-1- und Big ET-1-Plasmaspiegel wurden als Mittelwerte ± Standardfehler und alle übrigen Werte als Mittelwerte ± Standardabweichung angegeben. Die deskriptive Datenanalyse erfolgte mit dem Tabellenkalkulationsprogramm Excel 97, die explorative Analyse und statistische Auswertung mit dem Programmpaket SPSS 9.0 für Windows. Die Verläufe der hämodynamischen Parameter sowie ET-1 und Big ET-1 über die Zeit wurden mittels Friedman-Test untersucht. Zur Einhaltung des globalen Fehlers I. Art wurde nach dem Abschlussprinzip verfahren. Unterschiede zwischen den Ausgangswerten und den übrigen Zeitpunkten wurden mit dem Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test berechnet, wobei der P-Wert nach der Methode von Bonferoni-Holm adjustiert wurde. Die Korrelationen der Plasmakonzentrationen von ET-1 und Big ET-1 mit hämodynamischen Parametern wurden mittels linearer Regression analysiert.

Ein Wert von p < 0.05 wurde als statistisch signifikant gewertet.


© Die inhaltliche Zusammenstellung und Aufmachung dieser Publikation sowie die elektronische Verarbeitung sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen Zustimmung. Das gilt insbesondere für die Vervielfältigung, die Bearbeitung und Einspeicherung und Verarbeitung in elektronische Systeme.

DiML DTD Version 2.0
Zertifizierter Dokumentenserver
der Humboldt-Universität zu Berlin
HTML - Version erstellt am:
Thu Aug 22 14:18:03 2002