Wagner, Frank-Dietrich: Therapieprinzipien zur Unterstützung der rechtsventrikulären Funktion nach Implantation eines linksventrikulären Assist Device

48

Kapitel 4. Ergebnisse

4.1 Studie I: Inhalative Verabreichung von NO zur Behandlung einer rechtsventrikulären Dysfunktion nach Implantation eines linksventrikulären Assist Device

4.1.1 Dosistitration

Vor Beginn der inhalativen NO-Therapie, also zum Zeitpunkt 0 der Studie, befanden sich alle acht Patienten postoperativ nach LVAD-Implantation trotz hochdosierter Katecholamintherapie in einem low-cardiac-output-Syndrom bei rechtsventrikulärer Dysfunktion aufgrund eines sekundären pulmonalen Hypertonus (Tabelle 2).

Tabelle 2:
Cl = Cardiac Index; PAM = mittlerer pulmonalarterieller Druck; ZVD = zentralvenöser Druck; MAD = mittlerer arterieller Druck;
PVR = pulmonalvaskulärer Widerstand

Hämodynamische Parameter vor NO-Therapie

Pat.

Cl
(L/min/m²)

PAM
(mmHg)

ZVD
(mmHg)

MAD
(mmHg)

PVR
(dynes·s·cm
-5)

Adrenalien
(µg/kg/min)

1

1,9

22

10

74

244

0,55

2

2,3

29

7

63

299

0,16

3

2,1

31

8

69

475

0,34

4

2,3

33

13

73

440

0,9

5

2,1

35

13

72

400

0,6

6

1,3

25

19

96

512

0,33

7

1,7

26

8

69

329

0,48

8

2,3

25

14

74

207

0,44

Summe

2 ± 0,4

28 ± 4

11 ± 5

76 ± 16

363 ± 110

0,46 ± 0,22

Bereits kurze Zeit nach Beginn der inhalativen NO-Behandlung zeigte sich ein signfikanter, dosisabhängiger und anhaltender Abfall des PVR, begleitet von einem Anstieg des Cardiac Index (Abbildung 12). Der PAM nahm signifikant ab, während der ZVD unverändert blieb (Abbildung 12).


49

Abb. 12: NO-Dosistitration
Beziehung zwischen der inhalativen Dosis von NO (0-40 ppm) und hämodynamischen Effekten.

Angegeben sind Mittelwerte ± Standardabweichung. * p < 0.05; ** p < 0.01 vs. 0 ppm NO.
Obere Abb.: PVR = pulmonalvaskulärer Widerstand; CI = Cardiac Index.
Untere Abb.: PAM = mittlerer pulmonalarterieller Druck; ZVD = zentralvenöser Druck.

Die hämodynamischen Veränderungen sind in der Tabelle 3 zusammengefasst:

Tabelle 3:
PVR = pulmonalvaskulärerer Widerstand (dynes x s x cm-5); CL = Cardiac Index (L/min/m²); PAM = mittlerer pulmonalarterieller druck (mmHg);
MAD = mittlerer arterieller Druck (mmHg); ZVD = zentralvenöser Druck (mmHg)); TPG = transpulmonaler Gradient (mmHg); SVR = systemischer widerstand (dynes x s s cm-5), angegeben sind Mittelwerte Standardabweichung.
* p < 0,05 vs. 0 ppm NO; ** p < 0,01 vs. 0 ppm NO

NO Dosistitration: Hämodynamische Parameter

Dosis NO (ppm)

Parameter

0

5

10

15

20

30

40

 

PVR

363 ± 110

306 ± 50

268 ± 46

259 ± 63

250 ± 54**

233 ± 47**

210 ± 59*+

P<0,0001

CI

2 ± 0,4

2,1 ± 0,2

2,3 ± 0,2

2,3 ± 0,2

2,5 ± 0,3*

1,6 ± 0,4**

2,7 ± 0,4**

P<0,003

PAM

28 ± 4

25 ± 3

24 ± 3

23 ± 2*

24 ± 2*

24 ± 2*

23 ± 3*

P<0,02

MAD

76 ± 16

76 ± 19

75 ± 17

74 ± 16

75 ± 18

75 ± 16

74 ± 16

n.s.

ZVD

11 ± 5

11 ± 4

11 ± 4

10 ± 3

10 ± 4

10 ± 4

10 ± 4

n.s.

TPG

17 ± 4

15 ± 3

15 ± 3

14 ± 3

15 ± 2

14 ± 2

13 ± 3

P<0,02

SVR

1416 ± 731

1371 ± 392

1204 ± 332

1149 ± 316

1126 ± 324

1083 ± 284

1069 ± 253

n.s.


50

Die maximalen Effekte unter NO-Dosistitration, bezogen auf den Cardiac Index, wurden intraindividuell mit Dosierungen zwischen 25 und 40 ppm erreicht (im Mittel 33.8 ± 7.4 ppm NO). Im Vergleich zu den Werten vor inhalativer NO-Gabe (Zeitpunkt 0) stieg der Cardiac Index, bezogen auf den maximalen bei jedem Patienten beobachteten Effekt, von 2.0 ± 0.4 L/min/m2 auf 2.8 ± 0.2 L/min/m2 an (p < 0.01), und der PVR fiel von 363 ± 110 dynes·s·cm-5 auf 220 ± 68 dynes·s·cm-5 ab (p < 0.01).

Während Inhalation von 40 ppm NO, der maximal während der Dosistitration verabreichten Dosis, nahm der Cardiac Index von 2.0 ± 0.4 L/min/m2 auf 2.7 ± 0.4 L/min/m2 zu (p < 0.003) (Abbildung 13), und der PVR nahm von 363 ± 110 dynes·s·cm-5 auf 210 ± 59 dynes·s·cm-5 ab (p < 0.0001) (Abbildung 14), bezogen auf den Ausgangswert vor NO-Inhalation.

Abb. 13: NO-Dosistitration
Beziehung zwischen der inhalativen Dosis von NO (0-40 ppm) bzw. dem individuell max. Effekt und dem Cardiac Index (CI). Angegeben sind Box Plots.

* p < 0.05; ** p < 0.01 vs. 0 ppm NO.


51

Abb. 14: NO-Dosistitration
Beziehung zwischen der inhalativen Dosis von NO (0-40 ppm) bzw. dem individuell max.Effekt und dem
pulmonalvaskulären Widerstand (PVR). Angegeben sind Box Plots. * p < 0.05.

Der PAM sank von 28 ± 4 mm Hg auf 23 ± 3 mm Hg (p < 0.02) (Abbildung 15), und entsprechend fiel der transpulmonale Gradient von 17 ± 4 mm Hg auf 13 ± 3 mm Hg ab (p < 0.02).

Abb. 15: NO-Dosistitration
Beziehung zwischen der inhalativen Dosis von NO (0-40 ppm) bzw. dem individuell max.Effekt und dem mittleren pulmonalarterieller Druck (PAM). Angegeben sind Box Plots. ** p < 0.01 vs. 0 ppm NO.


52

Bezogen auf hämodynamische Parameter waren statistisch signifikante Effekte ab 15 ppm für den PVR, ab 10 ppm für den PAM und ab 20 ppm für den Cardiac Index nachweisbar; d.h. ab der jeweils angegebenen Dosis ließen sich, bezogen auf den Ausgangswert, signifikante Veränderungen ohne NO-Inhalation nachweisen. Während der Dosistitration von NO veränderten sich der systemische arterielle Druck, der ZVD (Abbildung 12), der PCWP und die Herzfrequenz nicht signifikant.

Bei keinem der acht Patienten bestand bei Studieneinschluss eine Einschränkung des pulmonalen Gasaustauschs. Der paO2/FiO2-Quotient vor inhalativer Behandlung mit NO betrug 352 ± 131 mm Hg und veränderte sich unter NO-Dosistitration nicht signifikant.

4.1.2 Dauerapplikation von NO

Die Patienten wurden im Anschluss an die Dosisititration mit der intraindividuell effektivsten NO-Dosierung weiterbehandelt (25-40 ppm NO); die Dauer der NO-Therapie betrug 2-8 Tage. Die hämodynamischen Veränderungen unter inhalativer NO-Therapie über 48 Stunden und bis zur individuellen Beendigung der NO-Beatmung sind in Tabelle 4 zusammengefaßt.

Tabelle 4:
PVR = pulmonalvaskulärer Widerstand (dynes x s x cm-5); CL = Cardiac Index (L/min/m²); PAM = mittlerer pulmonalarterieller Druck (mmHg);
MAD = mittlerer arterieller Druck (mmHg); ZVD = zentralvenöser Druck (mmHg); TPG = transpulmonaler Gradient (mmHg); SVR = systemischer Widerstand (dynes x s x cm-5), angegeben sind Mittelwerte ± Standardabweichung.
*p < 0,01 vs. 0 h

Zeitlicher Verlauf der hämodynamischen Parameter unter NO-Therapie

Zeit (h)

Parameter

0

8

24

48

NO Ende

 

PVR

363 ± 110

206 ± 56*

165 ± 30*

155 ± 33*

224 ± 96

P<0,0001

CL

2 ± 0,4

2,9 ± 0,3*

3,2 ± 0,6*

3,3 ± 0,6*

3,03 ± 0,5*

P<0,003

PAM

28 ± 4

23 ± 3*

21 ± 3*

21 ± 2*

27 ± 7*

P<0,0001

MAD

76 ± 16

74 ± 8

78 ± 11

82 ± 11

77 ± 8

n.s.

ZVD

11 ± 5

9 ± 2

9 ± 3

10 ± 2

10 ± 2

n.s.

TPG

17 ± 4

14 ± 3

12 ± 2*

12 ± 3*

16 ± 7

P<0,003

SVR

1416 ± 731

970 ± 190*

960 ± 243*

966 ± 171*

983 ± 176*

P<0,01


53

Bezogen auf die Werte vor Behandlungsbeginn stieg der Cardiac Index von 2.0 ± 0.4 L/min/m2 auf 2.9 L/min/m2 nach 8 Stunden, 3.2 ± 0.6 L/min/m2 nach 24 Stunden und 3.3 L/min/m2 nach 48 Stunden an (p < 0.003) (Abbildung 16).

Abb. 16: Dauerapplikation von NO
Effekte einer inhalativen Verabreichung von NO über 48 Stunden bzw. nach Absetzen von NO auf den Cardiac Index (CI). Angegeben sind Box Plots.

** p < 0.01 vs. vor inhalativer NO-Therapie.

Der PVR fiel von 363 ± 110 dynes·s·cm-5 auf 206 ± 56 dynes·s·cm-5, 165 ± 30
dynes·s cm-5, und 155 dynes·s cm-5 nach 8, 24 und 48 Stunden ab (p < 0.0001)
(Abbildung 17).


54

Abb. 17: Dauerapplikation von NO
Effekte einer inhalativen Verabreichung von NO über 48 Stunden bzw. nach Absetzen von NO auf den pulmonalvaskulären Widerstand (PVR). Angegeben sind Box Plots.

* p < 0.05; ** p < 0.01 vs. vor inhalativer NO-Therapie.

Der PAM sank fortlaufend innerhalb von 48 Stunden von 28 ± 4 mmHg auf 21 ± 2 mm Hg (p < 0.0001) (Abbildung 18); entsprechend fiel der transpulmonale Gradient signifikant ab (p < 0.003) (Abbildung 19).

Abb. 18: Dauerapplikation von NO
Effekte einer inhalativen Verabreichung von NO über 48 Stunden bzw. nach Absetzen von NO auf den mittleren pulmonalarterieller Druck (PAM). Angegeben sind Box Plots.

** p < 0.01 vs. vor inhalativer NO-Therapie.


55

Abb. 19: Dauerapplikation von NO
Effekte einer inhalativen Verabreichung von NO über 48 Stunden bzw. nach Absetzen von NO auf den
transpulmonalen Gradienten. Angegeben sind Box Plots.

* p < 0.05 vs. vor inhalativer NO-Therapie.

Mit Anstieg des Cardiac Index nahm der SVR in 48 Stunden signifikant von 1416 ± 731 dynes·s·cm-5 auf 966 ± 171 dynes·s·cm-5 ab. Der arterielle Mitteldruck und der ZVD zeigten während der Dauer der NO-Inhalation keine signifikante Veränderung. Der paO2/FiO2-Quotient war unter inhalativer Dauertherapie mit NO gleichfalls unverändert, sodass die Oxygenierung durch inhalativ verabreichtes NO in diesem Patientenkollektiv nicht beeinflusst wurde, wobei vorauszuschicken ist, dass die Patienten vor NO-Inhalation einen normalen pulmonalen Gasaustausch hatten. Vor Behandlungsbeginn betrug der paO2/FiO2-Quotient 352 ± 151, am Ende der NO-Dosistitration 396 ± 99 und nach 48 Stunden NO-Therapie 378 ± 80. Die inhalative NO-Behandlung wurde im Verlauf der Therapie individuell schrittweise reduziert. Nach Beendigung der NO-Behandlung wurde der Cardiac Index mit 3.0 ± 0.5 L/min/m2 und der PVR mit 224 ± 96 dynes·s·cm-5 gemessen. Dies bedeutet, ein gradueller Anstieg des PVR und parallel dazu ein passagerer Anstieg des PAM und des transpulmonalen Gradienten wurden nach Ausschleichen der NO-Beatmung zwar registriert, aber ohne dass der Cardiac Index abfiel; bei allen Patienten war der hämodynamische Zustand unverändert stabil. Die hämodynamische Unterstützung mit Katecholaminen musste vor der inhalativen NO-Behandlung bei low-cardiac-output-Syndrom kontinuierlich erhöht werden; nach Beginn der NO-Inhalation ließ sich die Katecholamintherapie sukzessive reduzieren, wie am Verlauf der Adrenalindosierung gezeigt werden kann (p < 0.0001) (Abbildung 20).


56

Abb. 20: Dauerapplikation von NO
Reduktion der Adrenalin-Dosierung unter inhalativen Verabreichung von NO über 48 Stunden bzw. nach Absetzen von NO. Angegeben sind Box Plots.

* p < 0.05; ** p < 0.01 vs. vor inhalativer NO-Therapie.

Die täglich gemessenen Methämoglobinspiegel lagen immer unter 2 %, und die kontinuierlich gemessenen NO2-Spiegel waren unterhalb der Nachweisgrenze.

4.1.3 Transösophageale Echokardiographie

Die RVEF stieg von 24 ± 7 % vor NO-Inhalation auf 41 ± 7 % nach 24 Stunden, auf
43 ± 9 % nach 48 Stunden, 45 ± 6 % nach 72 Stunden und 47 ± 9 % nach 96 Stunden an. Die RVEF 24 Stunden nach Beendigung der NO-Therapie wurde mit 44 ± 7 % gemessen (p < 0.01) (Abbildung 26). Das RVEDV nahm von 168 ± 41 mL vor NO-Gabe in 24 Stunden auf 143 ± 36 mL ab, wurde nach 48 Stunden mit 154 ± 27 mL etwas höher gemessen, und fiel in 72 Stunden weiter auf 143 ± 30 mL und in 96 Stunden auf 135 ± 21 mL ab. Einen Tag nach Ausschleichen der NO-Inhalation betrug das RVEDV 118 ± 26 ml (p < 0.01) (Abbildung 27).

Vor NO-Behandlung lag eine leichte Trikuspidalinsuffizienz bei fünf Patienten und eine leichte-mittlere bei drei Patienten vor. Nach Beendigung der NO-Inhalation bestand bei allen Patienten maximal eine leichte Trikuspidalinsuffizienz.


57

4.1.4 NO-Auslassversuche (NO-„off“-Versuche) zur Evaluierung des Rebound-Phänomens sowie des Zeitverlaufs und des Ausmasses der Erholung der rechtsventrikulären Funktion unter Dauerapplikation von NO

Zur Evaluierung der hämodynamischen Effekte der inhalativen NO-Therapie, im Hinblick auf eine Toleranzentwicklung oder Tachyphylaxie sowie auf ein Rebound-Phänomen bei abrupter Sistierung der inhalativen NO-Zufuhr dienten in täglichen Abständen durchgeführte NO-Auslassversuche (NO-„off“-Versuche) unter echokardiographischer Kontrolle. Die NO-Zufuhr wurde für 20 Minuten unterbrochen und die hämodynamischen Parameter alle 5 Minuten bis zu 30 Minuten protokolliert (vor Unterbrechung der NO-Zufuhr bis 10 Minuten nach erneuter Zufuhr von NO). Die dabei gewonnen Daten wurden herangezogen, um über eine Weiterführung der Therapie beziehungsweise über eine Entwöhnung von der NO-Beatmung zu entscheiden. Der zeitliche Verlauf der hämodynamischen Veränderungen im Rahmen eines NO-Auslassversuches ist in Abbildung 21 und 22 für die pulmonalarteriellen Drucke und den Cardiac Index exemplarisch dargestellt.

Abb. 21: NO-Auslassversuch
Unterbrechung der NO-Zufuhr (NO aus) für 30 min. (von 25 ppm auf 0 ppm NO). Die pulmonalarteriellen Drucke wurden alle 5 min. registriert, beginnend 10 min. vor Unterbrechung bis 10 min. nach erneuter Zufuhr von 25 ppm NO.


58

Abb. 22: NO-Auslassversuch
Unterbrechung der NO-Zufuhr (NO aus) für 15 min. (von 10 ppm auf 0 ppm NO). Der mittlere pulmonalarterielle Druck (PAM) und der Cardiac Index (CI) wurden alle 5 min. registriert, beginnend 15 min. vor Unterbrechung bis 15 min. nach erneuter Zufuhr von 10 ppm NO.

Hämodynamische Effekte

Die im folgenden beschriebenen hämodynamischen Auswirkungen einer abrupten Unterbrechung der NO-Zufuhr beziehen sich auf die absoluten Änderungen von den Ausgangswerten vor Unterbrechung der NO-Applikation zu den nach 20-minütiger Unterbrechung registrierten hämodynamischen Veränderungen.

Der PVR erhöhte sich am Tag 1 von 164 ± 67 auf 306 ± 115 dynes·s·cm-5, am Tag 2 von 183 ± 81 auf 289 ± 107 dynes·s·cm-5, am Tag 3 von 174 ± 42 auf 287 ± 52 dynes·s·cm-5 und am Tag 4 von 153 ± 74 auf 322 ± 49 dynes·s·cm-5 (Abbildung 23).

Abb. 23: NO-Auslassversuche im zeitlichen Verlauf
Die untere Kurve zeigt den pulmonalvaskulären Widerstand (PVR) unter NO-Inhalation, die obere Kurve den PVR nach 20-minütiger Unterbrechung der NO-Zufuhr. Der erste Datenpunkt repräsentiert den Wert vor Beginn der NO-Therapie und der letzte Datenpunkt gibt den Wert nach Beendigung der NO-Therapie wieder. Angegeben sind Mittelwerte ± Standardabweichung.


59

* p < 0.05 bezogen auf den korrespondierenden Wert unter NO-Inhalation.

Der PAM veränderte sich wie folgt: am Tag 1 Anstieg von 22 ± 2 auf 27 ± 4 mm Hg, am Tag 2 von 22 ± 3 auf 27 ± 5 mm Hg, am Tag 3 von 22 ± 1 auf 28 ± 3 mm Hg und am Tag 4 von 22 ± 3 auf 32 ± 8 mm Hg (Abbildung 24).

Abb. 24: NO-Auslassversuche im zeitlichen Verlauf
Die untere Kurve zeigt den mittleren pumonalarteriellen Druck (PAM) unter NO-Inhalation, die obere Kurve den PAM nach 20-minütiger Unterbrechung der NO-Zufuhr. Der erste Datenpunkt repräsentiert den Wert vor Beginn der NO-Therapie und der letzte Datenpunkt gibt den Wert nach Beendigung der NO-Therapie wieder. Angegeben sind Mittelwerte ± Standardabweichung.

* p < 0.05 bezogen auf den korrespondierenden Wert unter NO-Inhalation.

Der Cardiac Index fiel am Tag 1 von 2.9 ± 0.3 auf 2.6 ± 0.3 L/min/m2, am Tag 2 von 3.3 ± 0.5 auf 2.9 ± 0.5 L/min/m2, am Tag 3 von 3.3 ± 0.3 auf 2.9 ± 0.1 L/min/m2 und am Tag 4 von 3.4 ± 0.6 auf 2.8 ± 0.5 L/min/m2 ab (Abbildung 25).


60

Abb. 25: : NO-Auslassversuche im zeitlichen Verlauf
Die obere Kurve zeigt den Cardiac Index (CI) unter NO-Inhalation, die untere Kurve den CI nach 20-minütiger Unterbrechung der NO-Zufuhr. Der erste Datenpunkt repräsentiert den Wert vor Beginn der NO-Therapie und der letzte Datenpunkt gibt den Wert nach Beendigung der NO-Therapie wieder. Angegeben sind Mittelwerte ± Standardabweichung.

* p < 0.05 bezogen auf den korrespondierenden Wert unter NO-Inhalation.

Bei der Beurteilung der Ergebnisse ist zu beachten, dass im Untersuchungszeitraum von 4 Tagen die Katecholamintherapie drastisch reduziert worden war.

Der systemische arterielle Druck, der SVR und der ZVD veränderten sich bei Sistieren der NO-Zufuhr nicht signifikant. Die hämodynamischen Effekte sind im zeitlichen Verlauf in Tabelle 5 aufgeführt.

Der paO2/FiO2-Quotient veränderte sich gleichfalls nicht signifikant, sodass die pulmonale Oxygenierung durch die Unterbrechung der NO-Zufuhr nicht kompromittiert war.


61

Tabelle 5:
PVR = pulmonalvaskulärer Widerstand (dynes x s x cm-5); CL = Gardiac Index (L/min/m“); PAM = mittlerer pulmonalarterieller Druck (mmHg);
MAD = mittlerer arterieller Druck (mmHg); ZVD = zentralvenöser Druck (mmHg); SVR = systemischer Widerstand (dynes x s x cm-5);
Angegeben sind Mittelwerte ± Standardabweichung

NO Auslaßversuche: Zeitlicher Verlauf der hämodynamischen Prameter

 

vor NO

Tag 1

Tag 2

Tag 3

Tag 4

PVR mit NO
PVR ohne NO


372 ± 83

164 ± 67
306 ± 115

183 ± 81
280 ± 107

174 ± 42
287 ± 52

153 ± 74
322 ± 49

CL mit NO
CL ohne NO


2 ± 0,4

2,9 ± 0,3
2,6 ± 0,3

3,3 ± 0,5
2,9 ± 0,5

3,3 ± 0,3
2,9 ± 0,1

3,4 ± 0,6
2,8 ± 0,5

PAM mit NO
PAM ohne NO


28 ± 4

22 ± 2
27 ± 4

22 ± 3
27 ± 5

22 ± 1
28 ± 3

22 ± 3
32 ± 8

MAD mit NO
MAD ohne NO


76 ± 16

79 ± 4
72 ± 7

80 ± 5
77 ± 4

80 ± 8
77 ± 8

80 ± 7
76 ± 6

ZVD mit NO
ZVD ohne NO


11 ± 5

10 ± 4
11 ± 4

9 ± 4
9 ± 5

10 ± 5
11 ± 5

11 ± 3
12 ± 2

SVR mit NO
SVR ohne NO


1416
± 5

1017 ± 141
1045
± 154

944 ± 66
1014
± 195

903 ± 78
955
± 45

923 ± 240
950
± 161

Echokardiographische Untersuchungen

Die bei der transösophagealen Echokardiographie erhobenen Befunde zu RVEF und RVEDV beziehen sich auf die absoluten Änderungen von den Ausgangswerten vor Unterbrechung der NO-Applikation zu den nach 20-minütiger Unterbrechung der NO-Zufuhr registrierten Werten.

Vor Beginn der inhalativen NO-Behandlung war die RVEF mit 24 ± 7 % berechnet worden. Am Tag 1 fiel die RVEF nach abrupter Unterbrechung der NO-Zufuhr innerhalb von 20 Minuten von 41 ± 8 % auf 31 ± 10 % ab (p < 0.01), am Tag 2 von 43 ± 9 % auf
35 ± 13 % (p < 0.05), am Tag 3 von 45 ± 6 % auf 36 ± 5 %, am Tag 4 von 47 ± 9 % und an den Tagen 5-8 von 53 ± 8 % auf 43 ± 9 %. Nach Beendigung der NO-Behandlung wurde die mittlere RVEF mit 44 ± 7 % estimiert (siehe Tabelle 6 und Abbildung 26).


62

Abb. 26: Verlauf der rechtsventrikulären Ejektionsfraktion (RVEF) und der korrespondierenden NO-Auslassversuche
Der erste Wert repräsentiert die RVEF vor Beginn der NO-Therapie und der letzte Wert gibt die RVEF nach Beendigung der NO-Therapie wieder. Die obere Kurve zeigt die RVEF unter NO-Inhalation, die untere Kurve nach 20-minütiger Unterbrechung der NO-Zufuhr.

Angegeben sind Mittelwerte ± Standardabweichung. ** p < 0.01 bezogen auf den Ausgangswert vor NO Therapie.

Das RVEDV nahm am Tag 1 von 124 ± 28 mL auf 143 ± 36 mL zu (p < 0.05), am Tag 2 von 128 ± 32 mL auf 154 ± 27 mL, am Tag 3 von 115 ± 18 mL auf 143 ± 30 mL, am Tag 4 von 119 ± 27 mL auf 135 ± 21 mL und an den Tagen 5-8 von 109 ± 15 mL auf 130 ± 27 mL. Nach Entwöhnung von der NO-Inhalation wurde das RVEDV mit 118 ± 26 mL berechnet (siehe Tabelle 6 und Abbildung 27).


63

Abb. 27: Verlauf des rechtsventrikulären enddiastolischen Volumens (RVEDV) und der korrespondierenden NO-Auslassversuche
Der erste Wert gibt das RVEDV vor Beginn der NO-Therapie und der letzte Wert nach Beendigung der NO-Therapie wieder. Die untere Kurve zeigt das RVEDV unter NO-Inhalation, die obere Kurve nach 20-minütiger Unterbrechung der NO-Zufuhr.

Angegeben sind Mittelwerte ± Standardabweichung. * p < 0.05 bezogen auf den Ausgangswert vor NO-Therapie.

Tabelle 6:
RVEF = rechtventrikuläre Ejektionsfraktion; RVEDV 0 rechtsventrikuläres enddiastolisches Volumen; vor NO = vor Beginn der NO-Therapie; NO aus = nach Beendigung der NO-Therapie; mit NO = unter kontinuierlicher NO-Therapie; ohne NO = Werte nach 20-minütiger Unterbrechung der NO-Zufuhr.
*p < 0.05; **p < 0.01; angegeben sind Mittelwerte ± Standartabweichung

Zeitlicher Verlauf der rechtventrikulären Funktion und NO-Auslaßversuche

 

vor NO

Tag 1

Tag 2

Tag 3

Tag 4

Tag 5 - 8

NO aus

RVEF mit NO (%)

 

41 ± 9

43 ± 10

45 ± 7

47 ± 11

53 ± 8

 

RVEF ohne NO (%)

24 ± 7

31 ± 10**

35 ± 13*

36 ± 5

36 ± 8

43 ± 9

44 ± 7

RVEDV mit NO (ml)

 

125 ± 28

128 ± 32

115 ± 18

119 ± 27

109 ± 15

 

RVEDV ohne NO (ml)

168 ± 41

143 ± 36*

154 ± 27

143 ± 30

135 ± 21

130 ± 27

118 ± 26

4.1.5 Klinische Ergebnisse (Outcome der Patienten)

Bei allen Patienten konnte die NO-Behandlung erfolgreich beendet werden, im Mittel nach 5.1 Tagen (2-8 Tage). Alle Patienten wurden im weiteren klinischen Verlauf nach im Mit


64

tel 12.5 Tagen (6-20 Tage) primär erfolgreich extubiert. Die mittlere mechanische Unterstützungszeit mit einem LVAD betrug bei Studienende 158 Tage (21-384 Tage). Zwei Patienten waren nach einer Unterstützungsdauer von 21 und 333 Tagen erfolgreich transplantiert worden. Weitere zwei Patienten konnten von dem LVAD sukzessive entwöhnt werden, sodass eine Explantation des Device nach 117 beziehungsweise 204 Tagen durchgeführt wurde. Ein Patient wurde in die ambulante Betreuung entlassen.

Drei Patienten verstarben im Beobachtungszeitraum. Ein Patient erlitt ein thromboembolisches Ereignis mit einer zerebralen Massenblutung, ein weiterer verstarb, ausgelöst durch eine schwere Wundinfektion im septischen Multiorganversagen. Ein Patient wurde plötzlich hypoxisch und komatös, wobei eine massive Lungenembolie als die wahrscheinlichste Ursache angenommen wird, da eine Sektion nicht durchgeführt wurde.

Bei keinem der acht Patienten traten nach Beendigung der inhalativen NO-Therapie unter mechanischer Langzeitunterstützung mit dem LVAD Zeichen einer rechtsventrikulären Dysfunktion auf.

4.2 Studie II: Konzept zur Unterstützung der rechtsventrikulären Funktion nach Implantation eines linksventrikulären Assist Device

Bei intraoperativ visuell eingeschränkter rechtsventrikulärer Funktion und drohendem Rechtsherzversagen waren alle 18 Patienten konsekutiv zum Abgang vom kardiopulmonalen Bypass in Ergänzung zur üblichen Katecholaminbehandlung inhalativ mit NO therapiert worden. Die NO-Therapie war in einer mittleren Dosierung von 26 ± 10 ppm NO über die Beatmung mit dem Servo 300/NO-B zugeführt worden, und die Patienten waren unter kontinuierlicher NO-Beatmung auf die Intensivstation transportiert worden.

Die postoperative Behandlung auf der Intensivstation wurde nach Studienschema durchgeführt, wenn intraoperativ auch unter inhalativer NO-Therapie bereits ein hoher oder steigender Katecholaminbedarf erforderlich war, um eine ausreichende Füllung des LVAD zu erreichen, und unter allen Maßnahmen eine grenzwertige systemische Kreislaufsituation bestanden hatte. Ein peripherer Widerstandsverlust mit Vasoplegie wie bei SIRS oder einem septischen Geschehen war zuvor ausgeschlossen worden.

Die hämodynamischen Ausgangsdaten (Zeitpunkt 0) wurden 30 Minuten nach Ankunft auf die Intensivstation protokolliert.


65

Das Behandlungskonzept beinhaltete als primären Zielparameter einen Cardiac Index von 2.5 L/min/m2 (ge 2.3 L/min/m2 und le 2.8 L/min/m2) früh postoperativ anzustreben.

Die Katecholamintherapie und gegebenenfalls der Volumenersatz wurden in der Weise angepasst, dass ein Cardiac Index resultierte, der einem Wert von 2.5 L/min/m2 möglichst nahe kommt.

Zu überprüfen war die Hypothese, dass ein relativ niedriger Cardiac Index von 2.5 L/min/m2 (ge 2.3 L/min/m2 und le 2.8 L/min/m2) früh postoperativ ausreichend ist: zum einen um eine adäquate Organperfusion sicherzustellen und zum anderen um den venösen Rückstrom zum rechten Ventrikel so gering zu halten, dass ein Rechtsherzversagen verhindert werden und sich der myopathische rechte Ventrikel erholen kann.

Dies wurde im wesentlichen durch eine Reduktion der Katecholamintherapie erreicht. Unter strenger Beachtung des Cardiac Index wurde die Adrenalinzufuhr in kleinen Schritten innerhalb von 24 Stunden drastisch reduziert. Daneben erfolgte ein restriktiver Volumenersatz.

Dass ein relativ niedriger Cardiac Index früh postoperativ nach LVAD-Implantation in einer Patientengruppe mit präoperativ terminaler Herzinsufffizienz ausreichend ist, um eine adäquate Organperfusion sicherzustellen, zeigte sich daran, dass bei keinem Patienten klinisch Zeichen der Zentralisation evident wurden. Bei keinem Patienten trat eine metabolische Azidose neu auf, kein Patient zeigte ein progredientes renales oder hepatisches Versagen. Bei 2 Patienten hatte bereits präoperativ ein dialysepflichtiges akutes Nierenversagen bestanden, sodaß postoperativ eine Nierenersatztherapie fortgeführt wurde. Das präoperative Kreatinin wurde im Mittel mit 1.6 mg/dL (0.7-4.6 mg/dL) gemessen. Kein Patient entwickelte postoperativ ein akutes Nierenversagen. Weiterhin bestanden bei 9 Patienten präoperativ bei low-cardiac-output-Syndrom laborchemisch Zeichen einer hepatischen Dysfunktion mit Anstieg der Transaminasen und des Bilirubin. Das präoperative Gesamtbilirubin betrug im Mittel 1.9 mg/dL (0.4-3.3 mg/dL), die GOT 41 U/L (5-213 U/L) und die gamma-GT 82 U/L (17-147 U/L). Am siebten postoperativen Tag wurde das Bilirubin im Mittel mit 2.5 mg/dL (0.4-10.8 mg/dL) bestimmt, die GOT mit 17 U/L (7-42 U/L) und die gamma-GT mit 90 U/L (28-189 U/L). Die postoperativ im Mittel etwas erhöhten Bilirubinwerte erklären sich durch eine bei drei Patienten deutlich erhöhte Hämolyserate. Bei allen Patienten erholte sich die hepatische Funktion im postoperativen Verlauf.


66

Bei allen Patienten wurde postoperativ eine rasche klinische und hämodynamische Verbesserung gesehen. Obwohl die positiv inotrope Medikation progressiv reduziert wurde, ließen sich stabile hämodynamische Parameter objektivieren.

Dies wird zunächst an einem Einzelbeispiel verdeutlicht.

4.2.1 Falldemonstration

Bei einem 50-jährigen Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie wurde ein Novacor-LVAS zur univentrikulären Unterstützung implantiert. Beim Entwöhnen vom kardiopulmonalen Bypass wurde ein low-cardiac-output-Syndrom aufgrund eines Rechtsherzversagens evident, wie die folgenden intraoperativen Werte zeigen: Cardiac Index: 1.6 L/min/m2, ZVD: 21 mm Hg unter einer hochdosierten Adrenalintheapie mit 0.42 µg/kg/min. In der folgenden Tabelle sind die relevanten Daten zu den Zeitpunkten präoperativ, 30 Minuten nach Ankunft auf die Intensivstation (Zeitpunkt 0) sowie 24 Stunden postoperativ dargestellt:

 

Präop

0 h

24h

 

 

 

 

CI (L/min/m2)

1.8

1.9

2.1

ZVD (mm Hg)

21

21

13

PAM (mm Hg)

37

38

23

PVR (dynes·s·cm-5)

368

420

196

SVR (dynes·s·cm-5)

1151

1079

1173

Adrenalin (µg/kg/min)

-

0.42

0.12

NO (ppm)

-

40

35

Der klinische Verlauf wird im Folgenden verdeutlicht:

Die Diurese, die bereits präoperativ sistiert hatte, kam 6 Stunden postoperativ in Gang, die inhalative NO-Behandlung wurde nach schrittweiser Entwöhnung 46 Stunden postoperativ beendet, und der Patient konnte am 5. postoperativen Tag erfolgreich extubiert werden.

Am 53. postoperativen Tag wurde er in die ambulante Betreuung nach Hause entlassen, und 389 Tage nach LVAD-Implantation erfolgreich herztransplantiert.


67

4.2.2 Hämodynamische Effekte und klinische Auswirkungen bezogen auf die Patientengruppe

Im folgenden sind die hämodynamischen Veränderungen von allen 18 Patienten präoperativ, innerhalb von 24 Stunden nach Studienbeginn sowie nach Absetzen der inhalativen NO-Therapie und die korrespondierenden Adrenalin- und NO-Dosierungen zu den jeweiligen Zeitpunkten dargestellt. Die p-Werte am Tabellenende beziehen sich auf die Veränderungen im zeitlichen Verlauf (Tabelle 7).

Tabelle 7:
CL = Cardiac Index; PAM = mitterer pulmonalarterieller Druck; PA syst = systolischer pulmonaler Druck; PA diast = diastolischer pulmonaler Druck; LA/PCPW = linksatrialer Druck oder pulmonalkapillärer Verschlußdruck;PVR = pulmonalvaskulärer Widerstand; ZVD = zentralvenöser Druck; MAD = mittlerer arterieller Druck; AD syst = systolischer arterieller Druck; AD diast = diastolischer arterieller Druck; SVR = systemischer Widerstand
Mittelwerte ± Standardabweichung; *p < 0,05 vs. präoperativ; **p < 0,01 vs. präoperativ

Zeitlicher Verlauf: hämodynamische Parameter, Adrenalin- und NO-Dosierung

Postoperativ

 

Präoperativ

0 h

6 h

12 h

24 h

NO Ende

p-Wert

CL
(mL/min/m²)


1,9
± 0,6


2,5
± 0,5


2,5
± 0,3


2,5
± 0,4


2,6
± 0,5


2,6
± 0,4**


= 0,006

PAM
(mmHg)


35
± 6


23
± 8**


22
± 5**


20
± 5**


21
± 4**


21
± 5**


< 0,0001

PA syst
(mmHg)


47
± 13


29
± 9**


27
± 8**


26
± 7**


27
± 6**


28
± 7**


< 0,0001

PA diast
(mmHg)


27
± 6


18
± 7**


17
± 5**


16
± 4**


16
± 4**


16
± 4**


< 0,0001

LA/PCWP
(mmHg)


23
± 6


6
± 4**


7
± 4**


5
± 4**


6
± 3**


6
± 3**


< 0,0001

PVR
(dynes x s x cm-5)


309
± 139


292
± 122


251
± 81


258
± 83


242
± 84


235
± 67


n. s.

ZVD
(mmHg)


15
± 5


14
± 5


13
± 3


12
± 3**


11
± 3**


12
± 3**


= 0,015

MAD
(mmHg)


72
± 7


75
± 7


73
± 8


79
± 9


75
± 9


75
± 10


n. s,

AD sysr
(mmHg)


98
± 11


115
± 15**


113
± 15**


122
± 19**


114
± 16**


118
± 21**


= 0,01

AD diast
(mmHg)


56
± 8


59
± 9


58
± 8


63
± 9


59
± 10


59
± 10


n. s.

SVR
(dynes x s x cm-5)


1395
± 647


1065
± 289


1021
± 201*


1158
± 245


1060
± 222**


1031
± 217**


= 0,015

Adrenalin
(µg/kg/min)


0,06
± 0,12


0,26
± 0,17**


0,20
± 0,18


0,14
± 0,15


0,08
± 0,07


0,04
± 0,04


< 0,0001

NO
(ppm)


-


26
± 10


27
± 11


24
± 12


16
± 16**


-


< 0,0001

Der Cardiac Index als wesentlicher Zielparameter war postoperativ signifikant höher als präoperativ, wurde postoperativ in dem angestrebten Bereich von 2.5 L/min/m2 gehalten und änderte sich von Beginn des Intensivverlaufs bis zur Beendigung der inhalativen NO-Therapie nicht signifikant: 2.5 ± 0.5 L/min/m2 nach Ankunft auf der Intensivstation, 2.5 ± 0.3 L/min/m2 6 Stunden postoperativ, 2.5 ± 0.5 L/min/m2 nach 12 Stunden, 2.6 ± 0.5


68

L/min/m2 nach 24 Stunden und 2.6 ± 0.4 L/min/m2 nach Ausschleichen der NO-Beatmung (Abbildung 28). Im gleichen Zeitraum wurde die Adrenalindosierung, die postoperativ erwartungsgemäß signifikant höher war als präoperativ, von 0.26 ± 0.17 µg/kg/min (Ankunft auf der Intensivstation) auf 0.04 ± 0.04 µg/kg/min (Beendigung der NO-Therapie) reduziert (p < 0.001) ( Abbildung 28).

Abb. 28: Zeitlicher Verlauf: Cardiac Index und Adrenalin-Dosierung
Angegeben sind Box Plots. Präop = präoperativ; NO-Ende = Beendigung der NO-Therapie.

Der linksatriale Druck beziehungsweise der PCWP waren gegenüber den präoperativ pathologisch erhöhten Werten postoperativ unter Entlastung des linken Ventrikels durch ein LVAD auf niedrige Werte abgesunken (p < 0.0001). Die Werte veränderten sich bis zum Ende der inhalativen NO-Verabreichung nicht mehr signifikant, als Ausdruck einer effizienten Entlastung des linken Ventrikels (Abbildung 29). Der PVR zeigte postoperativ unter NO-Therapie vergleichbar hohe Werte wie präoperativ und veränderte sich bei Ausschleichen der NO-Behandlung nicht signifikant: 292 ± 122 dynes·s·cm-5, 242 ± 84 dynes·s·cm-5, und 235 ± 67 dynes·s·cm-5 bei 0 Stunden, 24 Stunden und nach Absetzen der


69

NO-Inhalation (Abbildung 29). Die mittlere NO-Dosierung wurde innerhalb von 24 Stunden signifikant reduziert und betrug zu den Zeitpunkten 0, 6, 12 und 24 Stunden 26 ± 10, 27 ± 11, 24 ± 12, und 16 ± 16 ppm (Abbildung 29).

Abb. 29: Zeitlicher Verlauf

Obere Abb.: LA oder PCWP (LA = linksatrialer Druck; PCWP = pulmonalkapillärer Verschlussdruck).
Mittlere Abb.: PVR (PVR = pulmonalvaskulärer Widerstand).
Untere Abb.: NO-Dosierung
LA, PCWP und PVR sind als Box Plots und die NO-Dosierung als Säulendiagramm
dargestellt. Präop = präoperativ; NO-Ende = Beendigung der NO-Therapie.


70

Der systolische und diastolische pulmonalarterielle Druck waren postoperativ signifikant niedriger als präoperativ und veränderten sich im postoperativen Verlauf nicht mehr signifikant (Abbildung 30).

Abb. 30: Zeitlicher Verlauf: Systolischer und diastolischer pulmonalarterieller Druck

PA syst = systolischer und PA diast = diastolischer pulmonalarterieller Druck.
Angegeben sind Box Plots. Präop = präoperativ; NO-Ende = Beendigung der NO-Therapie.

Den Veränderungen der systolischen und diastolischen pulmonalarteriellen Drucke entsprechend zeigte der PAM einen gleichsinnigen Verlauf (Abbildung 31). Im Vergleich zu den präoperativen Werten war der ZVD unmittelbar postoperativ unverändert und fiel ab 12 Stunden postoperativ signifikant ab (Abbildung 31).


71

Abb. 31: Zeitlicher Verlauf: mittlerer pulmonalarterieller und zentralvenöser Druck

PAM = mittlerer pulmonalarterieller Druck; ZVD = zentralvenöser Druck.
Angegeben sind Box Plots. Präop = präoperativ; NO-Ende = Beendigung der NO-Therapie.

Der systolische arterielle Druck wurde postoperativ signifikant höher als präoperativ gemessen, und änderte sich im weiteren Verlauf nicht mehr signifikant (Abbildung 32), während der diastolische arterielle Druck postoperativ unverändert war (Abbildung 32).


72

Abb. 32: Zeitlicher Verlauf: Systolischer und diastolischer arterieller Druck

AD syst = systolischer und AD diast = diastolischer arterieller Druck.
Angegeben sind Box Plots. Präop = präoperativ; NO-Ende = Beendigung der NO-Therapie.

Der MAD zeigte gleichfalls im Gesamtverlauf keine signifikante Veränderung (Abbildung 33). Der SVR war postoperativ niedriger und änderte sich in 24 Stunden nicht signifikant: 1065 ± 289 dynes·s·cm-5 zum Zeitpunkt 0, 1060 ± 222 dynes·s·cm-5 nach 24 Stunden (Abbildung 33).


73

Abb. 33: Zeitlicher Verlauf: mittlerer arterieller Druck und systemischer Widerstand

MAD = mittlerer arterieller Druck; SVR = systemischer Widerstand.
Angegeben sind Box Plots. Präop = präoperativ; NO-Ende = Beendigung der NO-Therapie.

Bei den Patienten bestand vor NO-Inhalation ein normaler pulmonaler Gasaustausch. Der paO2/FiO2-Quotient war, wie auch schon in Studie I gezeigt wurde, unter inhalativer Dauertherapie mit NO unverändert, sodass die Oxygenierung durch inhalativ verabreichtes NO bei Patienten ohne eingeschränkten Gasaustausch nach LVAD-Implantation nicht beeinflusst wurde.

Die inhalative NO-Behandlung wurde im Verlauf der Therapie individuell schrittweise reduziert und konnte nach 48 ± 32 Stunden abgesetzt werden.

Nach Beendigung der NO-Behandlung blieben die pulmonalen und systemischen hämodynamischen Parameter im weiteren klinischen Verlauf stabil und der Cardiac Index nahm zu, ohne dass bei einem Patienten Zeichen der rechtsventrikulären Dysfunktion auftraten.


74

Im Verlauf der Untersuchung wurden 5 Patienten mit einem bereits präoperativ manifesten Rechtsherzversagen univentrikulär mit einem LVAD unterstützt, bei denen ein präoperativer ZVD von ge 20 mm Hg gemessen. Ein Studienpatient hatte präoperativ eine Lungenembolie erlitten, mit Manifestation eines ausgeprägten pulmonalen Hypertonus vor LVAD-Implantation. Alle diese Patienten wiesen formale Kontraindikationen für eine univentrikuläre Unterstützung auf.

4.2.3 Transösophageale Echokardiographie

Die transösophagealen echokardiographischen Kontrollen zeigten postoperativ eine zunehmende Verbesserung der rechtsventrikulären Funktion bei allen Patienten. Die Evaluation der RVEF erfolgte im Verlauf von 24 Stunden sowie nach Beendigung der inhalativen NO-Therapie. Zu berücksichtigen ist, dass innerhalb von 24 Stunden die Katecholamintherapie drastisch reduziert und die NO-Dosierung gleichfalls verringert worden war (Abbildung 28 und 29). Die RVEF wurde innerhalb von 24 Stunden postoperativ mit 29 ± 11 % gemessen, und nach Absetzen der inhalativen NO-Therapie mit 41 ± 9 % bestimmt (p < 0.01).

Bei keinem Patienten wurde ein Shift des interventrikulären Septums nach links beobachtet. Ein Septumshift tritt typischerweise auf, wenn eine zunehmende rechtsventrikuläre Dysfunktion mit einer Veränderung der Geometrie des rechten Ventrikels und Dilatation einhergeht, insbesondere wenn damit eine progrediente Trikuspidalinsuffizienz assoziiert ist, bei gleichzeitig vollständiger Entlastung des linken Ventrikels durch ein LVAD (Abbildung 2).

4.2.4 Klinische Ergebnisse (Outcome der Patienten)

Die Patienten wurden nach einer mittleren Unterstützungsdauer von 10 Tagen (1 - 24 Tage ) erfolgreich extubiert.

Die Nachverfolgung der Patienten bei Abschluss der Studie zeigte das folgende klinische Ergebnis: Eine Langzeitunterstützung mit einem LVAD, definiert als eine ununterbrochene LVAD-Unterstützung von ge 3 Monaten, wurde bei 10 Patienten durchgeführt.

In die ambulante Betreuung waren bei Beendigung der Studie neun Patienten entlassen worden.


75

Ein Patient war von der mechanischen Kreislaufunterstützung entwöhnt und das Heart-Mate-Device nach sechs Monaten erfolgreich explantiert worden.

Eine Herztransplantation war bei zwei Patienten nach drei und sieben Monaten ununterbrochener mechanischer Kreislaufunterstützung durchgeführt worden.

Drei Patienten waren verstorben: zwei Patienten an einem Multiorganversagen bei Sepsis, und ein Patient an einer zerebralen Massenblutung.

Unter mechanischer Langzeitunterstützung mit einem LVAD traten bei keinem Patienten Zeichen einer rechtsventrikulären Dysfunktion auf.

4.3 Studie III: Modulation von Plasma Endothelin-1 und Big Endothelin-1 durch inhalative NO-Therapie nach Implantation eines linksventrikulären Assist Device

Alle Patienten waren wie in Studie II zum Abgang vom kardiopulmonalen Bypass inhalativ mit NO therapiert worden. Die Entwöhnung von der inhalativen NO-Behandlung erfolgte wie für Studie II beschrieben nach Reduktion der Katecholamintherapie und hämodynamischer Stabilisierung.

Die initiale NO-Dosierung, mit der intraoperativ begonnen wurde, betrug im Mittel 33 ppm (20 - 40 ppm). Die NO-Therapie konnte postoperativ bei allen Patienten ohne Rebound-Phänomen beendet werden.

4.3.1 Verlauf der Plasmaspiegel von Endothelin-1 und Big Endothelin-1

Die Plasmakonzentrationen von ET-1 in arteriellem, zentralvenösem und pulmonalarteriellem Blut unterschieden sich nicht signifikant (Tabelle 8).

Die folgenden Angaben zu den Plasmaspiegeln von ET-1und Big ET-1 beziehen sich auf die in der Pulmonalarterie gemessenen Werte. Der Plasmakonzentrationszeitverlauf von ET-1 ist in Abbildung 34 und von Big ET-1 in Abbildung 35 dargestellt.

Die Plasmaspiegel von ET-1 und Big ET-1 waren präoperativ deutlich erhöht und lagen damit im Rahmen der Erwartung bei Patienten mit terminaler Herzinsuffizienz: 1.05 ± 0.20 fmol/L für ET-1 und 3.46 ± 0.54 fmol/L für Big ET-1.


76

Die höchsten mittleren Plasmakonzentrationen von ET-1 wurden intraoperativ gemessen, d.h. vor Beginn der inhalativen NO-Therapie am kardiopulmonalen Bypass (Tabelle 8).

Unter der inhalativen NO-Therapie zeigte sich postoperativ im Verlauf über 48 Stunden ein signifikanter Abfall von Plasma ET-1 und Big ET-1, und die mittleren Plasmakonzentrationen waren 72 Stunden nach Beendigung der NO-Therapie am niedrigsten (Tabelle 8). Die Plasmaspiegel von ET-1 wurden postoperativ nach 12 Stunden mit 1.24 ± 0.18 fmol/L, nach 24 Stunden mit 0.93 ± 0.20 fmol /L, nach 48 Stunden mit 0.81 ± 0.14 fmol/L und 72 Stunden nach Beendigung der NO-Beatmung mit 0.56 ± 0.09 fmol/L gemessen (p < 0.015). Der Verlauf der mittleren Big ET-1-Plasmaspiegel war postoperativ uneinheitlicher: 5.04 ± 1.27, 3.76 ± 0.51 und 4.31 ± 1.03 fmol/L nach 12, 24 und 48 Stunden. Die höchsten Big ET-1 Plasmakonzentrationen wurden 12 Stunden postoperativ gemessen. Die niedrigsten Konzentrationen von Big ET-1 im Plasma, 72 Stunden nach Absetzen der NO-Therapie, betrugen 2.29 ± 0.28 fmol/L (p < 0.045). Die inhalative NO-Therapie war postoperativ über 48 Stunden sukzessive reduziert worden: NO wurde in einer mittleren Dosierung von 27 ± 4, 16 ± 5, und 6 ± 3 ppm 12, 24 und 48 Stunden postoperativ inhalativ verabreicht (Tabelle 8).

Abb. 34: Plasmakonzentrationszeitverlauf von Endothelin-1

Praeop = präoperativ; HLM = Herzlungenmaschine (d.h. am kardiopulmonalen Bypass);
NO-Ende = 72 Stunden nach Beendigung der NO-Therapie.
Angegeben sind Mittelwerte ± Standardfehler.


77

Abb. 35: Plasmakonzentrationszeitverlauf von Big Endothelin-1

Angegeben sind Box Plots. Praeop = präoperativ; HLM = Herzlungenmaschine (d.h. am kardiopulmonalen Bypass); NO-Ende = 72 Stunden nach Beendigung der NO-Therapie.
Angegeben sind Mittelwerte ± Standardfehler.

Tabelle 8:
HLM = Herzlungenmaschine; 72h nach Beendigung der NO-Therapie; PA = pulmonalarteriell; Z = zentralvenös; A = arteriell; ET-1 = Endothelin-1 (fmol/L); big ET-1 = big Endothelin-1 (fmol/L). Mittelwerte ± SEM.

Zeilicher Verlauf:
Plasmaspiegel von Endothelin-1, big Endothelin-1 und NO-Dosierung

 

Präoperativ

HLM

12h

24h

48h

72h nach NO

p-Wert

ET-1 (PA)

1.05 ± 0.20

1.65 ± 0.27

1.24 ± 0.18

0.93 ± 0.20

0.81 ± 0.14

0.56 ± 0.09

= 0.015

ET-1 (Z)

1.22 ± 0.17

1.40 ± 0.18

1.17 ± 0.17

0.94 ± 0.20

0.72 ± 0.14

0.48 ± 0.09

0.0001

ET-1 (A)

1.49 ± 0.36

1.48 ± 0.24

1.23 ± 0.25

1.00 ± 0.27

0.70 ± 0.18

0.57 ± 0.11

= 0.026

Big ET-1 (PA)

3.46 ± 0.54

3.67 ± 0.56

5.04 ± 1.27

3.76 ± 0.51

4.31 ± 1.03

2.29 ± 0.28

= 0.045

Big ET-1 (Z)

3.64 ± 0.71

3.55 ± 0.54

5. 49 ± 1.13

3.64± 0.49

4.12 ± 0.93

2.18 ± 0.23

= 0.004

Big ET-1 (A)

3.27 ± 0.62

3.29 ± 0.68

5.51 ± 1.49

3.47 ± 0.65

3.93 ± 0.77

2.12 ± 0.25

= 0.034

NO (ppm)

-

-

27 ± 4

16 ± 5

6 ± 3

-

 

4.3.2 Verlauf der hämodynamischen Parameter

Die hämodynamischen Veränderungen sind im zeitlichen Verlauf in Tabelle 9 dargestellt.

Der präoperative Cardiac Index betrug 2.6 ± 0.6 L/min/m2, 12 Stunden postoperativ 3.1 ± 0.7 L/min/m2, wurde mit 3.1 ± 0.6 L/min/m2 24 Stunden postoperativ bestimmt, mit 3.3 ± 0.8 L/min/m2 48 Stunden postoperativ und mit 3.2 ± 0.6 L/min/m2 72 Stunden nach Beendigung der NO-Behandlung (p < 0.08) (Abbildung 36).


78

Abb. 36: Zeitlicher Verlauf: Cardiac Index

Angegeben sind Box Plots. Praeop = präoperativ; NO-Ende = 72 Stunden nach Beendigung der NO-Therapie.

Die pulmonalarteriellen Drucke und der PCWP waren präoperativ bei sekundärer pulmonaler Hypertonie pathologisch erhöht. Postoperativ fielen die Werte signifikant ab und waren im Verlauf signifikant niedriger als die Ausgangswerte. Entsprechend wurde der PAM 12 Stunden postoperativ (24 ± 7 mm Hg) signifikant niedriger als präoperativ (38 ± 10 mm Hg) gemessen und blieb postoperativ bis 72 Stunden nach Beendigung der NO-Beatmung signifikant niedriger als präoperativ (p < 0.0001) (Abbildung 37).

Abb. 37: Zeitlicher Verlauf: mittlerer pulmonalarterieller Druck

Angegeben sind Box Plots. PAM = mittlerer pulmonalarterieller Druck. Praeop = präoperativ;
NO-Ende = 72 Stunden nach Beendigung der NO-Therapie.


79

Der PVR wurde präoperativ mit 255 ± 109 dynes·s·cm-5 errechnet und fiel postoperativ signifikant ab: in 12 Stunden auf 217 ± 61 dynes·s·cm-5 beziehungsweise 195 ± 60 dynes·s·cm-5 nach 24 Stunden, 210 ± 66 dynes·s·cm-5 48 Stunden postoperativ und 204 ± 64 dynes·s·cm-5 72 Stunden nach Absetzen der NO-Beatmung (p < 0.03) (Abbildung 38).

Abb. 38: Zeitlicher Verlauf: pulmonalvaskulärer Widerstand

Angegeben sind Box Plots. PVR = pulmonalvaskulärer Widerstand. Praeop = präoperativ;
NO-Ende = Beendigung der NO-Therapie.

Die arteriellen Drucke, der SVR und der ZVD änderten sich im postoperativen Verlauf nicht signifikant. Die Adrenalindosierung war postoperativ signifikant höher als präoperativ (0.11 ± 0.02 µg/kg/min), wurde im postoperativen Verlauf schrittweise reduziert, und belief sich 72 Stunden nach Absetzen der NO-Beatmung auf 0.02 ± 0.01 µg/kg/min (p < 0.0001).


80

Tabelle 9:
72h nach NO = 72h nach Beendigung der NO-Therapie; CL = Cardiac Index (L/min/m²); PAM = mittlerer pulmonalarterieller Druck (mmHg); PA syst = systolischer pulmonalarterieller Druck (mmHg); PA diast = diastolischer pulmonalarterieller Druck (mmHg9; PCWP = pulmonalkapillärer Verschlußdruck (mmHg); PVR = pulmonalvaskulärer Widerstand (dynes x s x cm-5); ZVD = zentralvenöser Druck (mmHg); MAD = mittlerer arterieller Druck (mmHg); AD syst = systolischer arterieller Druck (mmHg); AD diast 0 diasttolischer arterieller Druck (mmHg); SVR = systemischer Widerstand (dynes x s x cm-5); PVR/SVR = PVR/SVR Quotient. Mittelwerte ± Standardabweichung.

Zeilicher Verlauf: hämodynamische Parameter und Adrenalin-Dosierung

 

Präoperativ

12h

24h

48h

72h nach NO

p-Wert

CL

2.6 ± 0.57

3.1 ± 0.67

3.1 ± 0.6

3.3 ± 0.8

3.2 ± 0.6

0.08

PAM

38 ± 10

24 ± 7

25 ± 7

27 ± 6

25± 5

< 0.0001

Pa syst

48 ± 12

31 ± 9

32 ± 9

35 ± 9

37 ± 10

< 0.0001

PA diasr

29± 8

18 ± 6

19 ± 6

20 ± 5

18 ± 4

< 0.0001

PCWP

22 ± 8

7 ± 5

9 ± 5

10 ± 5

8 ± 4

< 0.0001

PVR

255 ± 109

217 ± 61

195 ± 60

210 ± 66

204 ± 64

0.03

ZVD

11 ± 5

10 ± 3

10 ± 3

10 ± 2

9 ± 3

n.s.

MAD

73 ± 14

74 ± 7

73 ± 10

78 ± 13

77 ± 8

n.s.

AD syst

100 ± 20

108 ± 24

108 ± 23

112 ± 23

114 ± 24

n.s.

AD diast

56 ± 12

60 ± 6

59 ± 11

63 ± 11

63 ± 10

n.s.

SVR

974 ± 309

889 ± 197

879 ± 253

836 ± 260

891 ± 171

n.s.

PVR/SVR

0.27 ± 0.15

0.23 ± 0.08

0.23 ± 0.08

0.26 ± 0.03

0.22 ± 0.22

n.s,

Adrenalin

0.07 ± 0.02

0.11 ± 0.02

0.07 ± 0.01

0.05 ± 0.09

0.02 ± 0.01

< 0.0001

4.3.3 Korrelationen

Ausgangswerte

Präoperativ zeigte sich eine signifikante Beziehung zwischen den Plasmaspiegeln von ET-1 und Big ET-1 und hämodynamischen Parametern sowohl in zentralvenös, pulmonalarteriell, als auch in arteriell entnommenen Blutproben. Eine signifikante Korrelation von ET-1 beziehungsweise Big ET-1 wurde für die pulmonalarteriellen Drucke, den PVR (zentralvenös) und den PCWP gesichert. Keine Korrelation fand sich zwischen den Plasmaspiegeln von ET-1 und dem Cardiac Index, den arteriellen Drucken, dem SVR und dem ZVD. Für diese Parameter bestand gleichfalls keine Korrelation mit Big ET-1. In Tabelle 10 sind die Korrelationen zwischen den zentralvenösen Plasmaspiegeln von ET-1 beziehungsweise Big ET-1 und den präoperativen hämodynamischen Parametern repräsentativ aufgeführt. Vergleichbare Ergebnisse der linearen Regressionsanalyse liegen für die pulmonalarteriellen und arteriellen ET-1- und Big ET-1-Plasmaspiegel vor, werden hier aber nicht im Einzelnen gezeigt.


81

Korrelationen: Plasmaspiegel (zentralvenös) von ET-1 beziehungsweise Big ET-1 und präoperative hämodynamische Parameter

Tabelle 10:
ET-1 = Endothelin-1; Big ET-1 = Big Endothelin-1. PA syst = systolischer pulmonalarterieller Druck
(mm Hg); PA diast = diastolischer pulmonalarterieller Druck (mm Hg); PAM = mittlerer pulmonalarterieller Druck (mm Hg); PVR = pulmonalvaskulärer Widerstand (dynes·s·cm
-5); PCWP = pulmonalkapillärer Verschlussdruck (mm Hg); CI = Cardiac Index (L/min/m2); MAD = mittlerer arterieller Druck (mm Hg); ZVD = zentralvenöser Druck (mm Hg); SVR = systemischer Widerstand (dynes·s·cm-5). Angegeben sind Korrelationskoeffizienten und p-Werte.

Korrelation ET-1

und

PA syst

0.764 (p < 0.001),

Korrelation Big ET-1

und

PA syst

0.817 (p < 0.0001),

Korrelation ET-1

und

PA diast

0.794 (p < 0.001),

Korrelation Big ET-1

und

PA diast

0.708 (p = 0.005),

Korrelation ET-1

und

PAM

0.850 (p < 0.0001),

Korrelation Big ET-1

und

PAM

0.850 (p < 0.0001),

Korrelation ET-1

und

PVR

0.517 (p < 0.5),

Korrelation Big ET-1

und

PVR

0.554 (p = 0.4),

Korrelation ET-1

und

PCWP

0.669 (p < 0.009),

Korrelation Big ET-1

und

PCWP

0.550 (p = 0.04),

Korrelation ET-1

und

CI

0.277

(n.s.),

Korrelation Big ET-1

und

CI

0.204

(n.s.),

Korrelation ET-1

und

MAD

0.061

(n.s.),

Korrelation Big ET-1

und

MAD

0.211

(n.s.),

Korrelation ET-1

und

ZVD

0.313

(n.s.),

Korrelation Big ET-1

und

ZVD

0.297

(n.s.),

Korrelation ET-1

und

SVR

0.070

(n.s.),

Korrelation Big ET-1

und

SVR

0.068

(n.s.).

Korrelationen zwischen ET-1 beziehungsweise Big ET-1 und NO-Dosierung

Um den Einfluss einer inhalativen NO-Therapie auf die ET-1- und Big ET-1-Plasmaspiegel im Verlauf analysieren zu können, wurden die absoluten Veränderungen der mittleren NO-Dosierung zwischen 12 Stunden postoperativ und 48 Stunden postoperativ mit den absoluten Differenzen der ET-1 und Big ET-1 Plasmakonzentrationen im gleichen Zeitraum korreliert.


82

Eine signifikante inverse Korrelation wurde zwischen den Plasmaspiegeln von ET-1 und der mittleren inhalativ verabreichten NO-Dosis in zentralvenösen und pulmonalarteriellen Plasmaproben gefunden (Tabelle 11 und Abbildung 39).

Abb. 39: Korrelation zwischen pulmonalarteriellen ET-1 Plasmaspiegeln und der mittleren NO-Dosis

Delta mittlere NO-Dosis = Differenzen der mittleren NO-Dosierung zwischen 12 und 48 Stunden postoperativ;
Delta ET-1 = Differenzen der ET-1 Plasmaspiegel zwischen 12 und 48 Stunden postoperativ.

Eine signifikante inverse Korrelation fand sich auch für die arteriellen Big ET-1-Plasmaspiegel.

Das zeigt, dass der Abfall der ET-1-Plasmakonzentrationen (zentralvenös und pulmonalarteriell) und der arteriellen Big ET-1-Plasmaspiegel um so geringer ausfiel, je schneller die inhalative NO-Therapie reduziert wurde, und umgekehrt (Tabelle 11).

Keine statistisch signifikante Korrelation bestand zwischen der mittleren inhalativ verabreichten NO-Dosis und den arteriellen ET-1-Plasmaspiegeln einerseits und zwischen der mittleren inhalativen NO-Dosierung und den zentralvenösen beziehungsweise pulmonalarteriellen Big ET-1-Plasmaproben andererseits (Tabelle 11). Diesbezüglich bestanden für ET-1 und Big ET-1 spiegelbildliche Verhältnisse.


83

Korrelationen: ET-1 beziehungsweise Big ET-1 und mittlere NO-Dosierung

Tabelle 11:
ET-1 = Endothelin-1; Big ET-1 = Big Endothelin-1. Angegeben sind Korrelationskoeffizienten und p-Werte.

Korrelation ET-1

(zentralvenös)

und NO-Dosis

- 0.657 (p < 0.015),

Korrelation ET-1

(pulmonalarteriell)

und NO-Dosis

- 0.587 (p < 0.045),

Korrelation ET-1

(arteriell)

und NO-Dosis

- 0.567 (n.s.).

 

 

 

 

Korrelation Big ET-1

(zentralvenös)

und NO-Dosis

- 0.445 (n.s.),

Korrelation Big ET-1

(pulmonalarteriell)

und NO-Dosis

- 0.503 (n.s.),

Korrelation Big ET-1

(arteriell)

und NO-Dosis

- 0.636 (p < 0.048).

Korrelation zwischen ET-1 beziehungsweise Big ET-1 und hämodynamischen Parametern

Die prozentualen Veränderungen der ET-1 und Big ET-1 Plasmakonzentrationen aus zentralvenös entnommenen Blutproben zwischen 12 Stunden und 48 Stunden postoperativ wurden mit den prozentualen Differenzen der hämodynamischen Parameter im gleichen Zeitraum korreliert.

Eine signifikante Korrelation fand sich zwischen den Differenzen der Plasmaspiegel von ET-1 und den Differenzen sowohl der systolischen, der diastolischen als auch der mittleren pulmonalarteriellen Drucke (Tabelle 12).

Die prozentualen Veränderungen von ET-1 korrelierten zudem signifikant mit den prozentualen Differenzen des PVR/SVR-Quotienten, der ein Maß für die pulmonalvaskuläre Selektivität einer vasodilatierenden Substanz darstellt, nicht aber mit den prozentualen Veränderungen des pulmonalvaskulären Widerstands (Tabelle 12).

Es bestand keine Korrelation zwischen den Veränderungen der Plasmaspiegel von ET-1 und den Differenzen des Cardiac Index, des PCWP, des SVR oder der verabreichten Adrenalin-Dosis (Tabelle 12).


84

Korrelationen: Plasmaspiegel (zentralvenös) von ET-1 beziehungsweise Big ET-1 und postoperativen hämodynamischen Parametern

Tabelle 12:
Angegeben sind die Korrelationen zwischen den prozentualen Differenzen der Endothelin-1-Spiegel und den prozentualen Differenzen der Hämodynamik 12 Stunden vs. 48 Stunden postoperativ. ET-1 = Endothelin-1; PA syst = systolischer pulmonalarterieller Druck (mm Hg); PA diast = diastolischer pulmonalarterieller Druck (mm Hg); PAM = mittlerer pulmonalarterieller Druck (mm Hg); PVR/SVR-Quotient; PVR = pulmonalvaskulärer Widerstand (dynes·s·cm-5); PCWP = pulmonalkapillärer Verschlussdruck (mm Hg); CI = Cardiac Index (L/min/m2); MAD = mittlerer arterieller Druck (mm Hg); ZVD = zentralvenöser Druck (mm Hg); SVR = systemischer Widerstand (dynes·s·cm-5); Adrenalin (µg/kg/min). Angegeben sind Korrelationskoeffizienten und p-Werte.

Korrelation ET-1

und

PA syst

0.561

(p < 0.03),

Korrelation ET-1

und

PA diast

0.569

(p < 0.04),

Korrelation ET-1

und

PAM

0.593

(p < 0.03),

Korrelation ET-1

und

PVR/SVR

0.577

(p < 0.04),

Korrelation ET-1

und

PVR

0.385

(n.s.),

Korrelation ET-1

und

PCWP

0.068

(n.s.),

Korrelation ET-1

und

CI

0.041

(n.s.),

Korrelation ET-1

und

MAD

0.415

(n.s.),

Korrelation ET-1

und

ZVD

0.440

(n.s.),

Korrelation ET-1

und

SVR

0.253

(n.s.),

Korrelation ET-1

und

Adrenalin

0.105

(n.s.).

Die Big ET-1-Plasmaspiegel korrelierten nicht mit hämodynamischen Parametern.

4.3.4 Plasmakonzentrationsgradienten

Individuelle ET-1 und Big ET-1 Plasmakonzentrationsgradienten wurden zwischen den arteriellen und pulmonalarteriellen Plasmakonzentrationen sowie zwischen zentralvenösen und pulmonalarteriellen Plasmaspiegeln errechnet.

Die Plasmakonzentrationsgradienten wurden nach folgender Gleichung bestimmt:

Arterielle - pulmonalarterielle Plasmakonzentrationen (fmol/L)

Zentralvenöse - pulmonalarterielle Plasmakonzentrationen (fmol/L).


85

Plasmakonzentrationsgradienten arteriell - pulmonalarteriell

Der Verlauf der Plasmakonzentrationsgradienten von ET-1 zeigte einen Trend, der statistisch aber nicht signifikant war (p = 0.07) (Abbildung 40).

Der Verlauf der Plasmakonzentrationsgradienten von Big ET-1 war statistisch nicht signifikant (p = 0.25).

Plasmakonzentrationsgradienten zentralvenös - pulmonalarteriell

Die Plasmakonzentrationsgradienten von ET-1 zeigten einen statistisch signifikanten Verlauf (p = 0.006) )(Abbildung 40).

Der Verlauf der Plasmakonzentrationsgradienten von Big ET-1 war statistisch nicht signifikant (p = 0.35).


86

Abb. 40: Plasmakonzentrationsgradienten von Endothelin-1

Obere Abb.: Konzentrationsgradienten arteriell - pulmonalarteriell
Angegeben sind Mittelwerte ± Standardfehler. Praeop = präoperativ; HLM = Herzlungenmaschine (d.h. am kardiopulmonalen Bypass); NO-Ende = 72 Stunden nach Beendigung der NO-Therapie.
Untere Abb.: Konzentrationsgradienten zentralvenös - pulmonalarteriell
Angegeben sind Mittelwerte ± Standardfehler. Präop = praeoperativ; HLM = Herzlungenmaschine (d.h. am kardiopulmonalen Bypass); NO-Ende = 72 Stunden nach Beendigung der NO-Therapie.


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Thu Aug 22 14:18:03 2002