Wagner, Frank-Dietrich: Therapieprinzipien zur Unterstützung der rechtsventrikulären Funktion nach Implantation eines linksventrikulären Assist Device

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Kapitel 5. Diskussion

Die Herzinsuffizienz ist eine häufige Erkrankung und stellt das Gesundheitswesen vor große Anforderungen. Mit einer Prävalenz von drei Millionen Todesopfern und etwa 400.000 registrierten Neuerkrankungen per annum allein in den USA wird die Dimension der chronischen Herzinsuffizienz als gesundheitliches Problem in westlichen Ländern in Zahlen belegt. Von einer schweren Herzinsuffizienz, die auf eine maximale medikamentöse Therapie nicht mehr anspricht, sind pro Jahr in den USA circa 60.000 Patienten neu betroffen .

Die Herztransplantation hat sich als bisher erfolgreichste Behandlung einer terminalen Herzinsuffizienz etabliert, mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von mehr als 60 % im Vergleich zu einer konservativen Therapie bei Patienten im NYHA-Stadium IV mit einer nur 20-30%igen Überlebensrate in einem 2-Jahreszeitraum .

Da die Zahl der Herztransplantationen seit Jahren aufgrund der begrenzten Verfügbarkeit von Spenderorganen stagniert, kann nur einem kleinen Teil der Patienten mit terminaler Herzinsuffizienz durch eine Herztransplantation geholfen werden . Obwohl sich die konservativen Behandlungsmöglichkeiten ständig verbessert haben, versterben daher unverändert 20-30 % der Patienten, die für eine Transplantation gelistet sind, bevor ein passendes Spenderorgan zugeordnet werden kann .

Die stetig anwachsende Zahl von Patienten mit terminaler Herzinsuffizienz, die auf eine Herztransplantation warten, hat zu der erfolgreichen Entwicklung von linksventrikulären Assist Devices geführt, deren Implantation in die klinische Routine eingeführt wurde, um Patienten, die andernfalls vor einer lebensrettenden Herztransplantation verstorben wären, vor dem Tod zu bewahren .

Das Konzept, bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz die Zeit bis zur Transplantation durch ein LVAD zu überbrücken, hat sich etabliert; die Ergebnisse von Herztransplantationen nach einer mechanischen Kreislaufunterstützung sind inzwischen vergleichbar oder sogar besser als die bei einer primären Herztransplantation .

Die Entwicklung der letzten Jahre läßt die Implantation eines linksventrikulären Assist Device als Alternative zu einer Herztransplantation erkennbar werden. Dabei ist entweder an eine dauerhafte Implantation oder an eine passagere mechanische Kreislaufunterstüt


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zung zur vollständigen Entlastung des Herzens gedacht, die in ausgewählten Fällen die Explantation des Assist Device nach Erholung der Myokardfunktion erlaubt, wofür die weltweit erste und auch weiterhin größte Erfahrung im Deutschen Herzzentrum Berlin vorliegt . Die permanente Implantation eines linksventrikulären Assist Device würde im Unterschied zu einer Herztransplantation eine Immunsuppression entbehrlich machen, und die mit einer Transplantation verbundenen Infektionsprobleme, Komplikationen durch akute und chronische Abstoßungen, die Transplantatvaskulopathie und eine akzellerierte Atherosklerose würden entfallen.

Perspektivisch ist vorstellbar, dass die Implantation eines Assist Device eines Tages die medikamentöse Therapie bei terminaler Herzinsuffizienz ablöst, ausreichende klinische Erfahrungen und über Jahre störungsfrei funktionierende Assist Devices vorausgesetzt . Vor diesem Hintergrund gewinnt die Behandlung von Patienten nach Implantation eines linksventrikulären Assist Device und der damit assoziierten Komplikationen an Bedeutung . Im Deutschen Herzzentrum Berlin wurde mit bisher 562 Implantationen (Stand 31.6.2001) die weltweit größte Zahl von Assist Devices implantiert und es liegen entsprechende Erfahrungen in der Behandlung von Patienten mit terminaler Herzinsuffizienz vor, wie sich an der Frequenz der Herztransplantationen mit 1237 Eingriffen seit 1986 (Stand 31.6.2001) dokumentiert. Dies brachte die Möglichkeit mit sich, die hämodynamischen Veränderungen, die mit der Implantation eines linksventrikulären Assist Device verbunden sind, postoperativ zu untersuchen.

Das Auftreten eines Rechtsherzversagens gehört zu den gravierendsten Komplikationen nach Implantation eines linksventrikulären Assist Device. Die Inzidenz des Rechtsherzversagens nach Implantation eines linksventrikulären Assist Device wird mit 20-40 % angegeben und hat entscheidenden Einfluß auf Morbidität und Mortalität nach dem Eingriff . In der Behandlung wurde eine hochdosierte Katecholamintherapie und die Verabreichung von systemischen Vasodilatantien für längere Zeit peri- und postoperativ versucht, und da sich in vielen Fällen dennoch ein manifestes Rechtsherzversagen ausbildete, das auf eine Pharmakotherapie nicht mehr ansprach, wurde als ultima ratio die sekundäre Implantation eines RVAD eingesetzt, die ihrerseits die Morbidität und Mortalität weiter ansteigen ließ . Die dazu publizierte Literatur belegt dies überzeugend. In einer Multicenter-Studie, in die 34 Patienten eingeschlossen wurden, trat bei circa 20 % ein schweres Rechtsherzversagen nach LVAD-Implantation auf. Alle vier Patienten, die mit einem


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RVAD behandelt wurden, verstarben. Eine Analyse der Komplikationen nach LVAD-Implantation ergab, dass das Rechtsherzversagen als einziger Faktor identifiziert wurde, der signifikant negativ mit dem Outcome korrelierte . In einer weiteren Studie verstarben 21 von 22 Patienten, die nach Implantation eines LVAD vom Typ Heart-Mate-Device einer mechanischen Kreislaufunterstützung mit einem RVAD bedurften . Von 23 Patienten, bei denen das LVAD-Modell Novacor-LVAS implantiert wurde, mussten fünf Patienten bei schwerem Rechtsherzversagen mit einem RVAD behandelt werden, von denen zwei Patienten verstarben und drei Patienten temporär unterstützt und später erfolgreich transplantiert wurden. Die Untersucher beschrieben, dass sich präoperativ keine Kriterien finden ließen, die eine Voraussage erlaubt hätten, welche Patienten nach Implantation ein Rechtsherzversagen entwickeln würden und welche nicht . In einer weiteren Serie von 100 konsekutiven Patienten wurde bei 11 Patienten bei Rechtsherzversagen nach LVAD-Implantation (Heart-Mate-Device) ein RVAD implantiert. Nur 27 % der so behandelten Patienten überlebten bis zur Transplantation im Vergleich zu 83 % der Patienten, die kein Rechtsherzversagen entwickelten .

Da die exakten Mechanismen eines Rechtsherzversagens nach LVAD-Implantation bisher nicht bekannt waren, ließ sich das postoperative Auftreten bei der Evaluierung von Patienten präoperativ generell nicht voraussagen . Dabei ist von Bedeutung, dass bislang nur für eine Herztransplantation akzeptierte Patienten zur LVAD-Implantation ausgesucht wurden, bei denen aufgrund der Auswahlkriterien der pulmonalarterielle Druck und PVR in einem für eine Herztransplantation akzeptablen Rahmen liegen musste. Das Problem wird weiter an Bedeutung gewinnen, wenn künftig bei terminaler Herzinsuffizienz die Kriterien zur univentrikulären Unterstützung mit einem Assist Device erweitert und auf größere Patientengruppen ausgedehnt werden .

So hat Moon postuliert, dass die wesentliche Voraussetzung, die über das Überleben nach Implantation eines LVAD entscheidet, von der Fähigkeit des rechten Ventrikels abhängt, genügend Auswurf zu erzeugen, um das LVAD selbst zu füllen: „The major determinant of survival after LVAD placement rests in the ability of the RV to provide sufficient output to fill the LVAD itself“ .

Die frühzeitige Unterstützung der rechtsventrikulären Funktion und das Verhindern eines Rechtsherzversagens nach Implantation eines linksventrikulären Assist Device ist daher eine therapeutische Herausforderung, die bisher durch die konventionelle Behandlung mit


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positiv inotropen Pharmaka wie Katecholaminen und Phosphodiesterase-III-Inhibitoren und eine systemische Vasodilatantientherapie mit organischen Nitraten und Prostazyclin bis hin zur sekundären Implantation eines RVAD als ultima ratio nicht gelöst war.

Die Fähigkeit des rechten Ventrikels, nach LVAD-Implantation ausreichend Volumen für das linke Herz zur Verfügung zu stellen, um das Assist Device zu füllen, steht in kritischer Beziehung zum PVR, der bei der chronischen Herzinsuffizienz in der Regel erhöht ist und in der frühen postoperativen Phase, bedingt durch den Einfluß der extrakorporalen Zirkulation und die Gabe von Blutprodukten , einen weiteren akuten Anstieg erfahren kann. Die Druckbelastung durch einen hohen PVR wird vom rechten Ventrikel nach kardiopulmonalem Bypass in der peri- und postoperativen Phase schlecht toleriert , insbesondere dann, wenn eine myokardiale Dysfunktion oder eine Ischämie vorliegen . Obwohl die Entlastung des linken Ventrikels durch ein Assist Device die passive pulmonalvenöse Stauung aufgrund einer sekundären pulmonalen Hypertonie bei chronischer Herzinsuffizienz aufheben und so die rechtsventrikuläre Nachlast senken kann, profitieren Patienten mit erhöhtem PVR nicht von einem Abfall der linksventrikulären Füllungsdrucke. Der Anstieg des Flusses in der Pulmonalarterie, verbunden mit einer höheren rechtsventrikulären Vorlast und einem Anstieg des rechtsventrikulären Auswurfs, kann aufgrund der mangelnden Compliance der Lungenstrombahn zu einem Anstieg der rechtsventrikulären Nachlast führen, und somit zu einem Versagen des rechten Ventrikels .

Die Therapie der rechtsventrikulären Dysfunktion verfolgt zum einen das Ziel, das HZV durch positiv inotrope Pharmaka zu steigern und zum anderen, den PVR durch eine Vasodilatantientherapie zu senken. Katecholamine, wie das Adrenalin, erhöhen den myokardialen Sauerstoffverbrauch, wirken arrhythmogen und führen bei längerer Anwendung zu einer Tachyphylaxie. Eine Vasodilatantientherapie ist nur dann erfolgversprechend, wenn sie nicht mit einer systemischen Hypotension einhergeht, der koronare Perfusionsdruck für den rechten Ventrikel erhalten bleibt, und kein intrapulmonaler Shunt induziert wird .

Schon lange ist bekannt, dass die Gabe von systemischen Vasodilatantien zur Entlastung des rechten Ventrikels mit ernsthaften Risiken einer systemischen Hypotension verbunden ist . Organische Nitrate, die durch metabolische Freisetzung von NO systemisch wirksam werden, finden als pulmonale Vasodilatantien Verwendung. Der therapeutische Effekt


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in den Pulmonalgefäßen wird aber auch hier dadurch konterkariert, dass Nitrate in den für eine pulmonale Vasodilatation erforderlichen Dosierungen zu einer systemischen Hypotension führen und über ein pulmonales Ventilations-Perfusions-Mismatch eine Hypoxie aggravieren können . Die Prostaglandine E1 und I2 sind potente, aber nicht selektive pulmonale Vasodilatantien, die in Pulmonalgefäßen metabolisiert werden. Auch diese Substanzgruppe führt systemisch verabreicht zu einer simultanen Abnahme des SVR, der den klinischen Nutzen erheblich einschränkt . Die chronische Therapie mit kontinuierlich infundiertem Prostazyclin war zudem mit einer Zunahme der Mortalität bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz assoziiert .

Die inhalative Verabreichung von NO in therapeutischen Dosierungen führt zu einer selektiven pulmonalvaskulären Dilatation, ohne eine systemische Hypotension zu verursachen. Das in die Alveolen inhalierte NO passiert die alveolo-kapilläre Membran per diffusionem und relaxiert die glatte Gefäßmuskulatur der Pulmonalgefäße. Eine systemische Vasodilatation bleibt aus, da NO, das in das Lumen durchbluteter Gefäße diffundiert, durch Bindung an Hämoglobin rasch inaktiviert wird . Da der vasodilatierende Effekt von NO sich auf die ventilierten Lungenareale beschränkt, und somit Pulmonalgefäße nur in gut belüfteten Bereichen der Lunge erweitert werden, verringert sich zusätzlich der intrapulmonale Shunt . Bei abrupter Unterbrechung der NO-Inhalation endet der vasodilatierende Effekt von NO aufgrund seiner mit nur wenigen Sekunden kurzen Halbwertzeit und von cGMP von weniger als einer Minute genauso schnell wie er eintritt, das heißt, die pharmakologischen Effekte sistieren rasch nach Beendigung der Zufuhr von NO . Klinisch wurde im direkten Vergleich mit Nitroprussid und Prostacyclin bestätigt, dass nur NO ein selektiver pulmonaler Vasodilatator ist .

Ein signifikanter Abfall der Pulmonalisdrucke und des PVR wurde auch bei Patienten mit pulmonalem Hypertonus nach kardiochirurgischen Eingriffen gezeigt , und eine inhalative NO-Behandlung hat sich in der Therapie des Rechtsherzversagens als erfolgversprechend erwiesen .

In Studie I trat bei allen Patienten nach Implantation eines linksventrikulären Assist Device postoperativ eine rechtsventrikuläre Dysfunktion bei sekundärer pulmonaler Hypertonie auf, die sich systemisch als ein low-cardiac-output-Syndrom manifestierte, wie an den hämodynamischen Ausgangswerten abzulesen ist. Echokardiographisch wurde zu diesem


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Zeitpunkt eine deutlich eingeschränkte rechtsventrikuläre Funktion mit einem dilatierten rechten Ventrikel objektiviert.

Im Rahmen der Dosistitration mit NO fiel der mittlere PVR und der PAM mit steigender NO-Dosis bis 40 ppm progredient ab, und parallel dazu nahm der Cardiac Index im Mittel dosisabhängig signifikant zu. Maximale hämodynamische Effekte auf den Cardiac Index, den PVR und den PAM wurden bei den Patienten individuell mit Dosierungen zwischen 25 und 40 ppm NO erreicht. Der systemische arterielle Druck, der SVR und der ZVD änderten sich während der Dosistitration mit NO nicht signifikant. Eingangs bestand bei den Patienten keine Hypoxämie und der pulmonale Gasaustausch änderte sich unter inhalativer NO-Gabe nicht, wie der Verlauf der paO2/FiO2-Quotienten zeigt.

Wenngleich die beobachteten hämodynamischen Effekte von inhalativ verabreichtem NO nicht gänzlich unerwartet waren und eine selektive Wirkung auf das pulmonale Gefäßsystem demonstriert werden konnte, so waren doch das Ausmass der hämodynamischen Veränderungen und die zum Teil dramatische hämodynamische Verbesserung innerhalb der kurzen Zeitperiode der Dosistitration von NO überraschend.

Dies wurde auf den Umstand zurückgeführt, dass der linke Ventrikel durch das Assist Device vollständig entlastet wird, und im Unterschied zu anderen Krankheitsbildern, bei denen NO inhalativ angewendet wurde, eine Zunahme der linksventrikulären Vorlast nicht zu einer linksventrikulären Dysfunktion führen oder ein vorbestehendes Linksherzversagen aggravieren kann , sondern dass über eine bessere Füllung des Assist Device der Cardiac Index direkt gesteigert wird.

Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz erlaubte der Ausgangswert des PVR eine Vorhersage über den zu erwartenden maximalen Effekt einer inhalativen NO-Therapie auf den pulmonalen Gefäßwiderstand . Das lässt bezogen auf Studie I zum einen den Schluß zu, dass die Patienten vor Behandlungsbeginn mit NO durch eine rechtsventrikuläre Dysfunktion, ausgelöst oder aggraviert durch eine sekundäre pulmonale Hypertonie, erheblich hämodynamisch kompromittiert waren, da anderenfalls die hämodynamischen Effekte nicht so überzeugend ausgefallen wären, und folgerichtig inhalativ verabreichtes NO unter den gegebenen Ausgangsbedingungen eine sehr effektive Therapie darstellte.

Zum anderen war bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz die Abnahme des PVR unter NO-Behandlung gleichzeitig mit einem Anstieg des PCWP verbunden , was die Frage in den Raum stellte, ob dies auf einen negativ inotropen Effekt von NO zurückzuführen ist oder ob ein Anstieg des linksventrikulären Füllungsdrucks mit einer Zunahme


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des pulmonalvenösen Rückstroms zu einem myopathischen linken Ventrikel zusammenhängt, der den Auswurf bei Zunahme der Vorlast nicht mehr steigern kann und versagt. Inzwischen wurde gezeigt, dass eine inhalative NO-Therapie eine Volumenverschiebung vom pulmonalarteriellen zum pulmonalvenösen Kompartiment zur Folge hat, und eine Zunahme der linksventrikulären Vorlast zu einem verbesserten Fluss durch das Assist Device führt .

Obwohl Dosierungen von ge 20 ppm NO effektiv waren, um den Cardiac Index als primären Zielparameter signifikant zu steigern, empfiehlt sich für die klinische Anwendung eine individuelle Dosistitration.

Unter Fortsetzung der Therapie in Studie I mit der individuell ausgetesteten optimalen NO-Dosierung zeigte sich über den gesamten Behandlungszeitraum ein signifikanter Behandlungseffekt, nämlich eine Abnahme des PVR, der pulmonalarteriellen Drucke und des transpulmonalen Gradienten bei gleichzeitiger Zunahme des Cardiac Index. Der systemische arterielle Druck und der ZVD blieben unverändert. Der SVR nahm gleichfalls im Zuge der hämodynamischen Stabilisierung signifikant ab. Im Verlauf der inhalativen NO-Behandlung konnte die Katecholamintherapie mit Adrenalin sukzessive reduziert und im zweiten Schritt die NO-Beatmung ausgeschlichen werden.

Bei der transösophagealen Echokardiographie wurde vom Behandlungsbeginn bis zur Beendigung der NO-Inhalation ein stetiger Anstieg der RVEF und ein Abfall des RVEDV dokumentiert. Im Zusammenhang mit den hämodynamischen Veränderungen ist aus diesen Ergebnissen eine Verbesserung der rechtsventrikulären Funktion abzulesen, wenngleich eine direkte Messung der Kontraktilität klinisch nicht möglich war.

Bei abrupter Unterbrechung der NO-Zufuhr im Rahmen täglich durchgeführter NO-Auslassversuche kam es im Verlauf von vier Tagen immer noch zu einem Anstieg der pulmonalarteriellen Mitteldrucke und des PVR, der mit einem Abfall des Cardiac Index assoziiert war. Von Bedeutung ist allerdings, dass einerseits die Katecholamintherapie über die Zeit drastisch reduziert werden konnte, und andererseits der Abfall des Cardiac Index mit zeitlichem Verlauf weniger ausgeprägt war und die absolut gemessenen Werte für das HZV anstiegen.


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Bei Beendigung der inhalativen NO-Therapie innerhalb von 2-8 Tagen wurde ein vorübergehender moderater Anstieg des PAM und des PVR beobachtet, ohne dass ein signifikanter Abfall des Cardiac Index damit verbunden gewesen wäre. Bei keinem der Patienten traten im weiteren Verlauf erneut Zeichen der rechtsventrikulären Dysfunktion auf.

Die Beobachtung, dass eine Unterbrechung der NO-Zufuhr, die mit einem konsekutiven Anstieg des PVR und der pulmonalarteriellen Drucke einherging, bei Auslassversuchen und auch nach endgültiger Beendigung der NO-Beatmung nicht mehr zu einem signifikanten Abfall des Cardiac Index führte, weist indirekt darauf hin, dass sich der rechte Ventrikel zwischenzeitlich erholt hatte. Bestätigt wird dies durch Befunde, dass überraschenderweise ein niedriger pulmonalarterieller Druck und ein geringer rechtsventrikulärer Schlagarbeitsindex vor LVAD-Implantation für ein schweres Rechtsherzversagen prediktiv sind, und nicht wie vorher angenommen ein hoher Pulmonalisdruck. Dies wurde damit erklärt, dass bei Patienten, die nach LVAD-Implantation ein Rechtsherzversagen entwickeln, bereits präoperativ die Kontraktilität des rechten Ventrikels soweit eingeschränkt war, dass der rechte Ventrikel trotz hohem PVR gar keinen hohen Pulmonalisdruck mehr aufbauen kann. Ein Rechtsherzversagen tritt dann schon bei relativ niedrigen pulmonalarteriellen Drucken auf .

Diese Daten zeigen, dass neben der rechtsventrikulären Nachlast die rechtsventrikuläre Kontraktilität von größerer Bedeutung ist als bisher angenommen wurde . Entscheidend scheint zu sein, dass kein Ungleichgewicht zwischen rechtsventrikulärer Funktion (Kontraktilität) und rechtsventrikulärer Nachlast auftreten darf, um ein Rechtsherzversagen zu verhindern.

Die Ergebnisse der Studie I bezüglich der hämodynamischen Akuteffekte wurden zwischenzeitlich von anderen in einer randomisierten, kontrollierten Studie mit 11 Patienten bestätigt, wenngleich sich hier die Untersuchung auf eine akute Austestung von inhalativ verabreichtem NO fünf Minuten nach Abgang vom kardiopulmonalen Bypass beschränkte . Der Erkenntnisstand hat dazu geführt, dass heute die meisten Gruppen weltweit eine NO-Inhalation für diese Indikation prophylaktisch und therapeutisch einsetzen, sodass sich diese Therapie rasch international durchgesetzt hat.

Die inhalative Verabreichung von NO erfährt unter anderem für unterschiedliche Indikationen ein anhaltendes wissenschaftliches Interesse, da die in der Literatur beschriebenen


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Nebenwirkungen relativ selten sind, selbst wenn eine kontinuierliche inhalative NO-Therapie über Wochen durchgeführt wurde . Mehrere potentiell toxische Effekte und Nebenwirkungen wurden jedoch beschrieben. Hierzu zählen eine Methämoglobinämie , die Bildung von toxischen Stickstoffoxyden (zum Beispiel NO2) und eine Verlängerung der Blutungszeit durch eine Thrombozyten-Inhibition . Die Beeinflussung der Thrombozytenfunktion ist gerinnungsphysiologisch bei Patienten nach LVAD-Implantation weniger bedenklich und eher als ein Vorteil zu betrachten, da aufgrund der großen Fremdoberflächen der Assist Systeme ohnehin eine Neigung zu thromboembolischen Komplikationen besteht, die eine straffe Antikoagulation erforderlich macht. Insgesamt gesehen ist die Inzidenz von Komplikationen unter inhalativer NO-Therapie gering, und in zahlreichen kontrollierten Studien war ein Abbruch der Therapie aufgrund unerwünschter Nebenwirkungen praktisch nie erforderlich .

Eine potentiell lebensbedrohliche Komplikation ist jedoch die abrupte Unterbrechung der NO-Zufuhr, die zu einer dramatischen, akuten Verschlechterung des Gasaustauschs und zu einem hämodynamischen Kollaps führen kann . Diese Rebound-Phänomene sind in der klinischen Anwendung gut bekannt und legen nahe, dass die inhalative Therapie ausschleichend beendet werden sollte und bei einem Ausfall der NO-Zufuhr aufgrund eines Gerätedefektes ein Ersatzgerät rasch verfügbar sein muss. Darüber hinaus haben sich die in Studie I täglich durchgeführten NO-Auslassversuche bewährt und werden inzwischen auch von anderen Gruppen empfohlen, um die individuelle Abhängigkeit der Patienten von der inhalativen NO-Zufuhr abzuschätzen und Patienten zu identifizieren, die von einer weiteren NO-Zufuhr nicht mehr profitieren .

Tierexperimentell führte eine Langzeitverabreichung von NO-Dosierungen bis 50 ppm zu keiner relevanten Radikalenbildung, Tachyphylaxie oder Toleranzentwicklung, und die Toxizität von NO, wenn sie in der Umgebungsluft in diesen niedrigen Konzentrationen auftritt, wurde für den Menschen als unbedenklich eingeschätzt .

Die Bildung von toxischen Stickoxyden ist direkt abhängig von der verabreichten NO-Dosis sowie der Kontaktzeit mit Sauerstoff und steigt exponentiell mit der inspiratorischen O2-Konzentration an .

In den hier vorgestellten Studien lagen die kontinuierlich bestimmten NO2-Konzentrationen unterhalb der Nachweisgrenze, und bei keinem Patienten wurden Methämoglobinspiegel über 2 % gemessen. Die international ausgesprochenen Empfehlungen zur Anwendung einer inhalativen NO-Therapie am Menschen, unter anderem eine patientennahe kontrollierte Zumischung von NO, ein engmaschiges Monitoring, die Zufuhr von


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minimal effektiven Dosen und die Vermeidung einer vermehrten Bildung von toxischen Stickoxyden, wurden eingehalten .

Die Anwendung einer inhalativen NO-Therapie nach Implantation eines LVAD in der klinischen Routine führte bei der Mehrzahl der Patienten zu einer eindrucksvollen Verbesserung der rechtsventrikulären Funktion. Obwohl Patienten mit hohem PVR und drohendem Rechtsherzversagen entscheidend von der selektiven pulmonalen Vasodilatation durch NO-Inhalation profitierten, fanden sich dennoch Patienten, die trotz hochdosierter positiv inotroper Medikation und adäquatem Volumenersatz eine rechtsventrikuläre Dysfunktion aufwiesen, mit der Konsequenz eines prolongierten Intensivverlaufs und dem Risiko, ein Multiorganversagen aufgrund von sekundärem Organversagen und Infektionen zu entwickeln. Obwohl sich der Pumpenfluss durch das LVAD mit einer hochdosierten Katecholamintherapie passager substantiell steigern lässt, so ist die längere Anwendung zumeist mit einer Dosissteigerung durch eine Tachyphylaxie verbunden, metabolisch und aufgrund des erhöhten myokardialen Sauerstoffbedarfs ungünstig und kann die rechtsventrikuläre Dysfunktion aggravieren, da das Assist Device gegen einen versagenden rechten Ventrikel pumpt. Ein Multiorganversagen ist häufig die Folge. Einer Volumenbelastung, um bei drohendem Rechtsherzversagen die Vorlast zu erhöhen, sind enge Grenzen gesetzt, da durch das Assist Device bereits eine Volumenüberladung des rechten Ventrikels induziert werden kann, und die rechtsventrikuläre Kontraktilität weiter abnimmt, da der rechte Ventrikel funktionell zunehmend auf den absteigenden Teil der Frank-Starling-Kurve gerät.

Mit Zunahme des Cardiac Index nach LVAD-Implantation, der mit einer Volumenverschiebung vom pulmonalarteriellen zum pulmonalvenösen Kompartiment verbunden ist , erhöht sich der venöse Rückstrom zum rechten Ventrikel entscheidend. Unter den Bedingungen einer hochdosierten Katecholamin- und Volumentherapie kann daraus eine erhebliche Belastung des rechten Ventrikels resultieren, die eine Erholung der Rechtsherzfunktion unmöglich macht. Ausgehend von der erfolgreichen Behandlung von zwei Patienten mit unter diesen Ausgangsbedingungen komprimittierter rechtsventrikulärer Funktion nach Assist Device-Implantation durch Minimierung der rechtsventrikulären Schlagarbeit wurde ein Konzept entwickelt, das der rechtsventrikulären Vorlast, Nachlast und inotropen Therapie Rechnung trägt und in Studie II untersucht wurde.

Es wurde überprüft, ob ein relativ niedriger Cardiac Index von 2.5 L/min/m2 (ge 2.3 L/min/m2 und le 2.8 L/min/m2) früh postoperativ zum einen eine ausreichende Organperfusion sicherstellt und zum anderen der venöse Rückstrom zum rechten Ventrikel durch ein


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relativ niedriges HZV so gering gehalten wird, dass sich ein myopathischer rechter Ventrikel erholen kann.

Als klinisch praktikabel erwies es sich, den Cardiac Index als Zielparameter früh postoperativ in dem angestrebten Bereich von 2.5 L/min/m2 (ge 2.3 L/min/m2 und le 2.8 L/min/m2) zu halten, wobei die Adrenalindosis innerhalb von 24 Stunden postoperativ drastisch reduziert wurde.

Der linksatriale Druck beziehungsweise der PCWP waren postoperativ auf niedrige Werte abgefallen, sodass von einer effizienten Entlastung des linken Ventrikels durch die mechanische Unterstützung mit einem LVAD ausgegangen werden kann.

Die pulmonalarteriellen Drucke (systolisch, diastolisch und PAM) waren im postoperativen Verlauf signifikant niedriger als präoperativ.

Der PVR zeigte hingegen postoperativ unter NO-Therapie vergleichbar hohe Werte wie präoperativ und änderte sich bei Entwöhnung von der inhalativen NO-Behandlung, die innerhalb von 24 Stunden deutlich reduziert wurde, nicht signifikant. Da die Patienten im Unterschied zu Studie 1 bereits intraoperativ bei drohendem Rechtsherzversagen mit einer inhalativen NO-Verabreichung behandelt wurden, ist zu schließen, dass unter den Bedingungen des kardiopulmonalen Bypasses eine Zunahme der sekundären pulmonalen Hypertonie aufgetreten war, die sich bzgl. des PVR unter NO-Inhalation bereits intraoperativ in einen Bereich senken ließ, der den präoperativen Ausgangswerten entsprach.

Der ZVD nahm ab 12 Stunden postoperativ signifikant ab. Der mittlere arterielle Mitteldruck zeigte postoperativ keine signifikante Veränderung, während der SVR signifikant niedriger bestimmt wurde.

Bei allen Patienten zeigte sich klinisch eine rasche hämodynamische Stabilisierung.

Im weiteren Verlauf blieben die pulmonalen und systemischen hämodynamischen Parameter nach Ausschleichen der NO-Therapie unverändert, und klinisch traten bei keinem Patienten Zeichen einer rechtsventrikulären Dysfunktion auf.

Obwohl zahlreiche experimentelle und klinische Studien durchgeführt wurden, um die hämodynamischen Auswirkungen eines linksventrikulären Assist Device auf die rechtsventrikuläre Funktion zu untersuchen, ist es aufgrund der unterschiedlichen experimentellen und pathophysiologischen Ausgangsbedingungen schwierig, die divergenten Ergebnisse zu interpretieren .


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In dem Moment, in dem bei Abgang von der extrakorporalen Zirkulation der Fluss durch das LVAD dem systemischen Fluss entspricht, sind die Effekte der mechanischen Kreislaufunterstützung auf die rechtsventrikuläre Funktion bei jedem Patienten individuell abhängig von Vor- und Nachlast sowie der Kontraktilität des rechten Ventrikels.

Auf der Grundlage der publizierten Literatur lassen sich die aktuellen Vorstellungen zu den hämodynamischen Veränderungen, die die vollständige Entlastung des linken Ventrikels für die rechtsventrikuläre Funktion mit sich bringt, wie folgt zusammenfassen:

Um einer Abnahme der rechtsventrikulären Kontraktilität unter mechanischer LVAD-Unterstützung entgegenzuwirken, müssen im gleichen Maße Veränderungen der rechtsventrikulären Vor- und Nachlast diesen Effekt ausgleichen .

Alle Patienten in Studie II waren bereits intraoperativ zum Abgang vom kardiopulmonalen Bypass mit einer NO-Beatmung zur selektiven rechtsventrikulären Nachlastsenkung behandelt worden. Der Cardiac Index, obwohl abhängig von der Nachlast, erwies sich in der Studie als Zielparameter geeignet, da er den „Nettoeffekt“ des systemischen Kreislaufs darstellt. Je höher der Cardiac Index, umso höher der venöse Rückstrom zum Herzen. Ein Cardiac Index von 2.5 L/min/m2 (ge 2.3 L/min/m2 und le 2.8 L/min/m2) war zwar niedrig angesetzt, erwies sich aber frühpostoperativ bei den analgosedierten und beatmeten Patienten als durchaus hinreichend, um eine adäquate periphere Perfusion sicherzustellen. Ein Cardiac Index von 2.5 L/min/m2 (ge 2.3 L/min/m2 und le 2.8 L/min/m2) erwies sich darüber hinaus als geeignet, ein Rechtsherzversagen zuverlässig zu verhindern und eine optimale Restitution der rechtsventrikulären Funktion sicherzustellen, da der so begrenzte Auswurf des Assist Device die Pumpleistung des rechten Ventrikels nicht überforderte und eine Adaptation an die veränderten physiologischen Bedingungen zuließ.

Im Verlauf der Untersuchung wurden auch Patienten, die formale Kontraindikationen für eine univentrikuläre Unterstützung mit einem bereits präoperativ manifesten Rechtsherzversagen aufwiesen, erfolgreich mit einem LVAD unterstützt. Anzumerken ist, dass sich alle Patienten nach diesem Konzept behandeln ließen, ohne dass sich in einem einzigen Fall postoperativ ein Rechtsherzversagen ausbildete, unabhängig von der Art des implantierten Assist Device, d.h. auch Patienten, die mit einem nichtpulsatilen Device vom Typ DeBakey-VAD versorgt waren, das einen kontinuierlichen Fluss erzeugt. Dies verdeutlicht, dass die Auswirkungen der univentrikulären Unterstützung auf die Rechtsherz-funktion universell allen linksventrikulären Assist Devices zueigen ist.

Bei der transösophagealen Echokardiographie wurde bei keinem Patienten während postoperativer Kontrollen eine Linksverschiebung des interventrikulären Septums beobachtet. Die inhalative NO-Therapie wurde bei allen Patienten ohne Rebound-Phänomen beendet.


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Im übrigen erwies sich die univentrikuläre Unterstützung nach LVAD-Implantation als ideales Modell für Studien zur Rechtsherzfunktion. Unter den Bedingungen einer vollständigen Entlastung des linken Ventrikels durch ein mechanisches Unterstützungssystem wirken sich Veränderungen der rechtsventrikulären Vorlast, Kontraktilität oder Nachlast unmittelbar auf das Blutvolumen aus, das über den linken Ventrikel dem LVAD zufließt. Insbesondere bei LVAD-Systemen, die sich passiv füllen, lässt sich so zum Beispiel eine Verbesserung der rechtsventrikulären Funktion unmittelbar an einer Zunahme des Pumpendurchflusses und an einer Zunahme des HZV, das durch das LVAD generiert wird, ablesen. Der Kontraktilität des nativen linken Ventrikels muss dabei als Einflussgröße keine Rechnung getragen werden.

In den Pulmonalgefäßen sowie in der systemischen Zirkulation spielt das Gefäßendothel eine entscheidende Rolle in der lokalen Regulation des Gefäßtonus, der sich unter anderem aus der balancierten, endogenen Freisetzung von Stickstoffmonoxid und Endothelin ergibt. Bei der chronischen Herzinsuffizienz tritt eine Dysregulation des pulmonalen Gefäßtonus auf, die auf Veränderungen dieser gegenregulierenden Systeme zurückgeführt werden kann und ursächlich mit dem Entstehen einer sekundären pulmonalen Hypertonie in Zusammenhang gebracht wird . Die pulmonale Hypertonie, unabhängig von der Ätiologie, resultiert zumindest teilweise aus dieser Dysregulation des Tonus der glatten Gefäßmuskulatur, die durch einen relativen Überschuss an endogenen Vasokonstriktoren (zum Beispiel Endothelin, Angiotensin II) im Verhältnis zu endogenen Vasodilatatoren zu erklären ist (zum Beispiel Prostazyclin, NO) .

Im Gefäßsystem ist NO der wichtigste Mediator der endothelabhängigen Vasodilatation. Nach dem gegenwärtigen Stand der Erkenntnis scheint eine basale Produktion von NO erforderlich zu sein, um einen niedrigen pulmonalen Gefäßtonus aufrechtzuerhalten, und die Dilatation der Pulmonalgefäße ist offensichtlich von der Freisetzung von NO durch endothelabhängige Stimuli abhängig .

Die basale pulmonale NO-Produktion scheint bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz defizient zu sein und der Verlust an NO-vermittelter Vasodilatation zur Entwicklung einer sekundären pulmonalen Hypertonie beizutragen .

Deutlich erhöhte Plasmaspiegel von ET-1 werden bei Patienten mit primärer und sekundärer pulmonaler Hypertonie gemessen . Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz


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sind die Plasmaspiegel von ET-1 signifikant erhöht und korrelieren mit dem erhöhten PVR . Offensichtlich ist die Lunge ein wichtiges Organ sowohl für die Produktion als auch für die Elimination von ET-1 ; ein Spillover von ET-1 in der Lunge korreliert zudem mit dem PVR bei Patienten mit Herzinsuffizienz . Bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie findet sich eine erhöhte Expression von ET-1 in pulmonalvaskulären Endothelzellen, woraus geschlossen wird, dass die lokale Freisetzung von ET-1 in der Lunge mit den pathologischen vaskulären Veränderungen bei pulmonaler Hypertonie assoziiert ist . ET-1 kann eine konzentrationsabhängige Vasokontraktion in Pulmonalgefäßen auslösen , die überwiegend durch ETA Rezeptoren vermittelt wird .

Es wurde gezeigt, dass NO die Synthese von ET-1 in vitro inhibiert . Über eine ETB Rezeptoraktivierung kann ET-1 wiederum die NO-Synthese stimulieren . Der potenteste endogene Vasodilatator NO und der potenteste endogene Vasokonstriktor ET-1 stellen so einen wichtigen Regelkreislauf mit einem negativen Feedback-Mechanismus dar .

Eine endotheliale Dysfunktion wurde in Zusammenhang mit dem kardiopulmonalen Bypass gebracht und ging mit einem perioperativen Anstieg der ET-1-Plasmaspiegel einher, der zu einer weiteren Zunahme des PVR bei pulmonaler Hypertonie führte .

Die in-vitro-Freisetzung von ET-1 wurde durch NO über eine Inhibierung der Preproendothelin-Synthese supprimiert . Bei gesunden Probanden ergaben sich Hinweise, dass NO die ET-1 Produktion inhibiert . Die Ergebnisse warfen die Frage auf, ob pathologisch erhöhte ET-1-Spiegel möglicherweise auf eine defiziente NO-Synthese zurückzuführen sind und so die normale Regulation des Gefäßtonus gestört wird.

Bislang war nur aus den oben zitierten in-vitro-Untersuchungen und Studien an gesunden Probanden bekannt, dass NO die Synthese von ET-1 inhibiert. Die Effekte von exogen zugeführtem NO auf die zirkulierenden Plasmaspiegel von ET-1 und Big ET-1 und die damit assoziierten hämodynamischen Veränderungen wurden in der klinischen Anwendung noch nicht beschrieben. Ausgehend von der Beobachtung, dass eine Entwöhnung von einer NO-Beatmung ohne Rebound-Phänomen in Studie I und II möglich war, stellte sich die Frage, ob inhalativ verabreichtes NO nicht nur eine physiologisch defiziente NO-Freisetzung in der pulmonalen Zirkulation durch die exogene Zufuhr von NO ersetzt, sondern auch die ET-1 und Big ET-1 Produktion bei Patienten nach LVAD-Implantation moduliert wird.


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In Studie III wurde erstmals die Wirkung von inhalativ verabreichtem NO auf die zirkulierenden ET-1- und Big ET-1-Plasmaspiegel bei Patienten nach LVAD-Implantation untersucht. Bei allen Patienten war zum Abgang vom kardiopulmonalen Bypass eine inhalative NO-Therapie begonnen worden. Die Entwöhnung von der inhalativen NO-Behandlung war nach Reduktion der Katecholamintherapie und hämodynamischer Stabilisierung schrittweise durchgeführt und bei allen Patienten ohne Rebound-Phänomen beendet worden.

Die Plasmakonzentrationen von ET-1 in arteriellem, zentralvenösem und pulmonalarteriellem Blut zeigten keinen signifikanten Unterschied.

Wie bei Patienten mit terminaler Herzinsuffizienz zu erwarten, waren die präoperativ gemessenen ET-1- und Big ET-1-Plasmaspiegel deutlich erhöht .

Präoperativ korrelierten bei den Patienten mit terminaler Herzinsuffizienz die Konzentrationen von ET-1 und Big ET-1 aus zentralvenös, pulmonalarteriell und arteriell gewonnenen Plasmaproben signifikant mit den pulmonalarteriellen Drucken, dem PVR und dem PCWP; hingegen bestand keine Korrelation mit dem Cardiac Index, dem ZVD, den arteriellen Drucken und dem SVR. Die Daten stimmen mit dem bisherigen wissenschaftlichen Erkenntnisstand überein, wonach die ET-1- und Big ET-1-Plasmaspiegel bei schwerer Herzinsuffizienz zum einen den klinischen und hämodynamischen Zustand der Patienten widerspiegeln und zum anderen mit der Höhe der pulmonalarteriellen Drucke und dem PVR korrelieren .

Die höchsten mittleren Plasmakonzentrationen von ET-1 wurden intraoperativ am kardiopulmonalen Bypass gemessen. Ein Anstieg des PVR bei primärer und sekundärer pulmonaler Hypertonie während und nach kardiopulmonalem Bypass wurde vielfach beschrieben und unter anderem mit einer durch den kardiopulmonalen Bypass ausgelösten endothelialen Dysfunktion erklärt . Als eine mögliche Ursache wurde eine Abnahme der basalen endothelialen NO-Freisetzung diskutiert, wobei ein Zusammenhang zwischen einer verminderten NO-Aktivität und einer durch den kardiopulmonalen Bypass verursachten pulmonalen Hypertonie vermutet wurde . Die bisher publizierten Studien, die durch den kardiopulmonalen Bypass hervorgerufenen Veränderungen der basalen NO-Produktion auf der Grundlage von Bestimmungen der zirkulierenden NO-Metabolite untersucht haben, kommen zu divergenten Ergebnissen . Tierexperimentell wurde eine geringe Abnahme der basalen NO-Produktion dokumentiert. Da aber die Reduktion


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der basalen NO-Freisetzung nicht mit dem Ausmass der durch den kardiopulmonalen Bypass ausgelösten pulmonalen Hypertonie korrelierte, wurden andere Ursachen für die veränderte pulmonale Gefäßreagibilität nach kardiopulmonalen Bypass diskutiert, wie zum Beispiel die Freisetzung von ET-1 .

Ein Anstieg der ET-1-Plasmaspiegel unter dem kardiopulmonalem Bypass wurde in mehreren Studien in Zusammenhang mit einer perioperativen Zunahme des PVR bei pulmonaler Hypertonie gebracht . Hohe ET-1-Plasmaspiegel scheinen nach kardiopulmonalem Bypass einen direkten Einfluss auf den PVR auszuüben, unabhängig von einer endothelialen Dysfunktion. Entsprechend wurde eine Korrelation zwischen ET-1-Plasmaspiegeln und dem postoperativ gemessenen Quotienten zwischen pulmonalvaskulärem und systemischem Widerstand (PVR/SVR-Quotient) gefunden .

Nach gegenwärtigem Stand der Erkenntnis ist bei Patienten mit präoperativ bekannter pulmonaler Hypertonie ein Einfluß von ET-1 auf einen postoperativ nach kardiopulmonalem Bypass angestiegenen PVR anzunehmen. Dass in Studie III die höchsten ET-1-Plasmaspiegel am kardiopulmonalen Bypass gemessen wurden, steht somit in Einklang mit den publizierten Studien. Da hohe zirkulierende ET-1-Plasmaspiegel auf hohe ET-1-Spiegel in der Mikrozirkulation, d.h. am Wirkort von ET-1 hinweisen und, wie oben ausgeführt, die Effekte von vasodilatierenden endothelabhängigen Faktoren unsicher sind, ist von einer klinisch relevanten Beeinflussung des PVR durch die erhöhten ET-1-Plasmaspiegel auszugehen.

Unter inhalativer NO-Therapie zeigte sich postoperativ im Verlauf über 48 Stunden ein signifikanter Abfall der Plasmaspiegel von ET-1, und die mittleren Plasmakonzentrationen wurden 72 Stunden nach Beendigung der NO-Therapie am niedrigsten gemessen. Der Verlauf der mittleren Big ET-1-Plasmaspiegel war postoperativ uneinheitlicher. Die höchsten Konzentrationen von Big ET-1 im Plasma wurden 12 Stunden postoperativ und die niedrigsten Big ET-1-Plasmaspiegel 72 Stunden nach Absetzen der NO-Therapie bestimmt.

Simultan mit dem Abfall der ET-1- und Big ET-1-Plasmaspiegel zeigte sich im postoperativen Verlauf unter Entlastung des linken Ventrikels durch ein LVAD und Behandlung der sekundären pulmonalen Hypertonie durch inhalative NO-Verabreichung erwartungsgemäß eine signifikante Verbesserung der Hämodynamik.


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Der PVR fiel postoperativ signifikant ab und änderte sich im weiteren Verlauf bis 72 Stunden nach Absetzen der NO-Beatmung nicht mehr signifikant. Der Cardiac Index nahm postoperativ signifikant zu, während die Adrenalindosierung postoperativ bis 72 Stunden nach Beendigung der NO-Beatmung drastisch reduziert wurde. Die präoperativ pathologisch erhöhten pulmonalarteriellen Drucke und der PCWP waren 12 Stunden postoperativ signifikant abgesunken und blieben bis 72 Stunden nach Beendigung der NO-Beatmung signifikant niedriger als präoperativ. Die arteriellen Drucke, der SVR und der ZVD erfuhren im postoperativen Verlauf keine wesentliche Veränderung. Eine entsprechende Verbesserung der Hämodynamik, verbunden mit einem Abfall der ET-1- und Big ET-1-Plasmaspiegel, wurde auch unter einer Vasodilatantientherapie berichtet; die Autoren führten die Reduktion der bei schwerer Herzinsuffizienz pathologisch erhöhten Endotheline primär auf die hämodynamischen Effekte von Vasodilatatoren mit einer Abnahme der pulmonalarteriellen Drucke und des PVR zurück .

Unter inhalativer NO-Therapie zwischen 12 und 48 Stunden postoperativ wurde eine signifikante Korrelation zwischen den prozentualen Veränderungen der zentralvenösen Plasmaspiegel von ET-1 und den prozentualen Differenzen der pulmonalarteriellen Drucke im gleichen Zeitraum gesichert. In gleicher Weise korrelierten die ET-1 Konzentrationen mit dem PVR/SVR-Quotienten, der die pulmonalvaskuläre Selektivität einer vasodilatierenden Substanz, wie z.B einer inhalativen NO-Therapie, reflektiert. Die prozentualen Veränderungen der Plasmaspiegel von ET-1 und die entsprechenden Differenzen für den Cardiac Index, den PCWP, den SVR und die verabreichte Adrenalin-Dosierung korrelierten nicht.

Es bestand keine Korrelation von Big ET-1-Plasmaspiegeln mit hämodynamischen Parametern.

In dieser Studie konnte demonstriert werden, dass eine inhalative NO-Behandlung die ET-1- und Big ET-1-Plasmaspiegel im Verlauf beeinflusst.

Unter inhalativer NO-Therapie (Differenzen zwischen 12 und 48 Stunden postoperativ) wurde zwischen den zentralvenösen respektive pulmonalarteriellen Plasmaspiegeln von ET-1 und der mittleren inhalativ verabreichten NO-Dosis eine signifikante inverse Korrelation gesichert; in gleicher Weise korrelierten die arteriellen Big ET-1-Plasmaspiegel.

Das heißt, je rascher die inhalative NO Therapie reduziert wurde, um so geringer fielen die ET-1(zentralvenösen und pulmonalarteriellen)- und Big ET-1(arteriellen)-Plasmaspiegel ab und umgekehrt. Diese Korrelation fand sich nicht für die arteriellen ET-1- und die zentral


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venösen beziehungsweise pulmonalarteriellen Big ET-1-Plasmaspiegel. Insofern zeigten sich für ET-1 und Big ET-1 spiegelbildliche Verhältnisse.

Eine schwere Herzinsuffizienz geht mit erhöhten ET-1-Plasmaspiegeln einher, die zum einen mit dem Schweregrad der Herzinsuffizienz und zum anderen mit dem Ausmass einer pulmonalen Hypertonie korrelieren. Als Organ ist die Lunge wesentlich für die erhöhten Plasmaspiegel der Endotheline bei Herzinsuffizienz verantwortlich; den Pulmonalgefäßen kommt hierbei eine wichtige Funktion in der Produktion und Clearance von ET-1 zu . Bei der chronischen Herzinsuffizienz lässt sich ein Spillover von ET-1 nachweisen, der in direktem Zusammenhang mit dem PVR steht . Gleichzeitig konnte eine reduzierte pulmonale Clearance von ET-1 gezeigt werden , die durch endotheliale ETB-Rezeptoren erfolgt und sehr wahrscheinlich auf eine Downregulation von ETB-Rezeptoren in der Lungenstrombahn zurückzuführen ist . Zudem wurde bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz eine signifikante Nettoproduktion von ET-1 und Big ET-1 in den Lungengefäßen nachgewiesen, die sich unter Gabe von Vasodilatantien innerhalb von Stunden als reversibel erwies . Dabei wurde verdeutlicht, dass bei schwerer Herzinsuffizienz ein pulmonaler Spillover von ET-1 nicht nur auf eine eingeschränkte Clearance von ET-1 in der Lunge, sondern auch auf eine vermehrte Synthese von pulmonalen Endothelinen zurückgeführt werden kann .

In der vorliegenden Studie III fielen die am kardiopulmonalen Bypass am höchsten gemessenen ET-1-Plasmaspiegel postoperativ nach LVAD-Implantation im Verlauf ab. Die 12 Stunden postoperativ gewonnenen Plasmaspiegel von ET-1 waren noch deutlich erhöht; unter Entlastung des linken Ventrikels durch ein LVAD und durch die Behandlung der sekundären pulmonalen Hypertonie mittels inhalativer NO-Gabe konnten 12 Stunden postoperativ signifikante hämodynamische Effekte nachgewiesen werden, die sich unter Entwöhnung von der NO-Inhalation und Reduktion der Katecholamine bis zum Studienende nicht mehr wesentlich änderten.

Bedeutsam ist, dass sich nach initialer hämodynamischer Stabilisierung im weiteren Verlauf der inhalativen NO-Therapie zwischen 12 und 48 Stunden postoperativ sowohl eine inverse Korrelation der zentralvenösen respektive pulmonalarteriellen Plasmaspiegel von ET-1 und der mittleren NO-Dosierung zeigte als auch eine Korrelation der ET-1-Plasmaspiegel mit den pulmonalarteriellen Drucken und dem PVR/SVR-Quotienten. Somit ist ein direkter Zusammenhang zwischen der inhalativen NO-Therapie und den ET-1-Plasmaspiegeln einerseits und den damit assoziierten hämodynamischen Veränderungen


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andererseits anzunehmen. Auch die arteriellen Big ET-1-Plasmaspiegel korrelierten mit der mittleren NO-Dosierung, nicht aber mit hämodynamischen Parametern. Eine signifikante Korrelation zwischen einem Abfall der ET-1 und Big ET-1-Plasmaspiegel und einer Abnahme der pulmonalarteriellen Drucke nach Gabe von Vasodilatantien wurde beschrieben und die Reduktion der Endotheline in ursächlichen Zusammenhang mit einer durch eine Vasodilatantientherapie verbesserten Hämodynamik gebracht .

Da inhalativ verabreichtes NO ein potenter und selektiver pulmonaler Vasodilatator ist, bestätigen einerseits die Ergebnisse der vorliegenden Studie III diese Befunde; andererseits wurden in der zitierten Untersuchung systemische Vasodilatantien eingesetzt. Weil in Studie III mit inhalativem NO ein selektiver pulmonaler Vasodilatator verabreicht wurde, können sich prinzipiell unterschiedliche Effekte auf die pulmonale und systemische Hämodynamik sowie auf die Beeinflussung der Endotheline ergeben. Dies zeigte sich zum Beispiel an den unterschiedlichen Effekten auf ET-1 und Big ET-1; im Gegensatz zur Verabreichung systemischer Vasodilatantien fand sich unter NO-Therapie keine Korrelation für die arteriellen ET-1- und die zentralvenösen beziehungsweise pulmonalarteriellen Big ET-1-Plasmaspiegel. Auch korrelierten nur die zentralvenösen, nicht aber die pulmonalarteriellen und arteriellen Plasmaspiegel von ET-1 mit einer Abnahme der pulmonalarteriellen Drucke im zeitlichen Verlauf. Weiterhin bestand keine Korrelation von Big ET-1-Plasmaspiegeln mit den hämodynamischen Veränderungen. Zudem sind die Effekte einer inhalativen NO-Gabe unter den besonderen Bedingungen einer vollständigen Entlastung des insuffizienten linken Ventrikels und Aufhebung der pulmonalvenösen Kongestion durch ein LVAD unmittelbar auf den Pulmonaliskreislauf und das rechte Herz fokussiert.

Physiologisch soll die endotheliale Freisetzung von NO die vasokonstriktorischen Effekte von Endothelin antagonisieren; bei der pulmonalen Hypertonie verliert das Endothel jedoch die Fähigkeit, NO zu synthetisieren oder freizusetzen . Die inhalative NO-Gabe ersetzt so einen physiologischen Mediator im Zustand einer defizienten endothelabhängigen Vasodilatation.

Darüber hinaus liegt der Schluss nahe, dass die inhalative NO-Therapie nicht nur eine physiologisch defiziente NO-Freisetzung in der pulmonalen Zirkulation durch die exogene Zufuhr von NO ersetzt, sondern auch die Freisetzung von Endothelinen bei Patienten nach LVAD-Implantation moduliert.

Dass NO die Synthese von ET-1 inhibieren kann, war bisher nur unter in-vitro-Bedingungen , unter Hypoxie und Normoxie sowie bei gesunden Probanden gezeigt worden.


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Die individuellen ET-1 Plasmakonzentrationsgradienten zwischen zentralvenösen und pulmonalarteriellen Plasmaspiegeln nahmen im Verlauf statistisch signifikant ab, und auch bei den arteriell-pulmonalarteriellen Plasmakonzentrationsgradienten von ET-1 war im Trend eine Reduktion erkennbar. Einerseits zeigt dies, dass das physiologische Gleichgewicht zwischen den Gefäßprovinzen wiederhergestellt wurde .

Andererseits fand sich eine, wenngleich statistisch nicht signifikante Zunahme des zentralvenös-pulmonalarteriellen Plasmakonzentrationsgradienten von ET-1 72 Stunden nach Absetzen der exogenen inhalativen Zufuhr von NO, ohne dass dieser Anstieg durch hämodynamische Veränderungen, zum Beispiel im Sinne eines Rebound-Phänomens, erklärt werden könnte. Dies ist ein weiterer Hinweis darauf, dass inhalativ verabreichtes NO die ET-1-Freisetzung inhibiert.

Der Verlauf der Big ET-1 Plasmakonzentrationsgradienten war statistisch nicht signifikant. Allerdings ist der Mechanismus der Clearance von Big ET-1 durch das Endothelin-converting-Enzym prinzipiell von der Clearance des ET-1 durch endotheliale ETB-Rezeptoren unterschiedlich.

Da ET-1 eine pulmonale Hypertonie induzieren kann deuten die Ergebnisse zusammenfassend darauf hin, dass eine inhalative NO-Therapie über eine selektive Vasodilatation des pulmonalen Gefäßsystems hinaus auch zu einer NO-vermittelten Inhibition des potentesten endogenen Vasokonstriktors der pulmonalen Gefäße führt: ET-1.

Eine inhalative NO-Therapie ist nur passager postoperativ erforderlich, und nach Beendigung der NO -Gabe bleibt ein Rebound-Phänomen mit Wiederanstieg des PVR und konsekutiver Rechtsherzbelastung aus.

Unter den Bedingungen einer linksventrikulären Entlastung durch ein LVAD kann als physiologische Ursache eine Adaptation der Antagonisten NO und Endothelin in der Lungenstrombahn angenommen werden, die dazu führt, dass die Dysfunktion des pulmonalen Gefäßendothels aufgehoben wird. Somit ersetzt die vorübergehende inhalative Therapie mit dem pulmonal selektiven Vasodilatator NO bei Patienten nach LVAD-Implantation nicht nur die bei sekundärer pulmonaler Hypertonie physiologisch defiziente NO-Produktion in der pulmonalen Zirkulation, sondern darüber hinaus wird auch die Freisetzung von Endothelinen moduliert und damit das physiologische pulmonalvaskuläre endotheliale Gleichgewicht und die Balance zwischen der pulmonalen und peripheren Zirkulation wiederhergestellt.


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