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1.  Zusammenfassung

Die chronisch ischämische Herzkrankheit und der Myokardinfarkt sind die häufigsten Gründe für schwere Krankheit und vorzeitigen Tod in den entwickelten Ländern. Ein überlebter Myokardinfarkt führt zum gehäuften Auftreten von Arrhythmien. Langfristig kommt es als Folge des Infarktes zur Kollateralgefäßbildung und zur Entwicklung einer kompensatorischen Herzhypertrophie. Eine Vielzahl von morphologischen, biochemischen und molekularen Veränderungen bei kardialer Hypertrophie, welche die kontraktile Funktion des Herzens beeinflussen, sind beschrieben. Über Veränderungen im Energiestoffwechsel, in antioxidativ wirksamen Schutzsystemen, an Proteinen des kardialen Ca2+ -Zyklus und deren Auswirkung auf die kontraktile Funktion nach Myokardinfarkt war zu Beginn meiner Arbeiten weniger bekannt. In dieser Arbeit wurden die kontraktile Funktion und assoziierte biochemische Modifikationen an einem Rattenmodell mit experimentell induziertem Myokardinfarkt untersucht. Zur Klärung der Rolle des Renin- Angiotensin- Systems für diese Modifikationen führten wir Experimente an Tieren mit Renin- Angiotensinogen- Überexpression durch. Weiterhin beschrieben wir elektro-physiologische Veränderungen an Kardiomyozyten und kardialen Fibroblasten unter Berücksichtigung des mechano- elektrischen Feedback Mechanismus und konnten außerdem eine potentielle Bedeutung des Wilmstumortranskriptionsfaktors für die Neovaskulogenese nach Myokardinfarkt (MI) aufklären.

Die wichtigsten Ergebnisse waren: 1) In der akuten Phase (15 h) nach Myokardinfarkt waren Kontraktions- und Relaxationsgeschwindigkeit isolierter Papillarmuskeln in MI gegenüber den Kontrollen wahrscheinlich über cAMP/ Proteinkinase A Signalwege unter Katecholaminwirkung erhöht. Die Expression der Hitzeschockproteine (HSP) 25 und 72 war verstärkt und korrelierte mit der Relaxationsgeschwindigkeit.

2) In der chronischen Phase (6 Wochen) nach MI entwickelte sich eine signifikante Herzhypertrophie, die mit verminderter Kontraktions- und Relaxationsgeschwindigkeit einherging. Die niedrigere Kontraktionsgeschwindigkeit beruhte wahrscheinlich auf relativen Änderungen der Isomyosine. Für die verlangsamte Relaxation war die verminderte Aktivität der Ca2+ -ATPase des sarkoplasmatischen Retikulums (SERCA) als entscheidender Faktor anzusehen.

3) Transgene Überexpression von Renin / Angiotensinogen führte trotz signifikant erhöhter Plasma Renin Aktivität nur zu links- nicht aber zu rechtsventrikulärer Hypertrophie. Die Relaxationsgeschwindigkeit des Myokards war wie auch nach MI durch geringere SERCA- Protein Expression vermindert. Die Ansprechbarkeit des β -adrenergen Rezeptors war wie bei anderen Formen kardialer Hypertrophie reduziert. Dieser Defekt war nicht primär auf den Rezeptor zurückzuführen, sondern konnte durch eine verstärkte Expression inhibitorischer G-Proteine erklärt werden.

4) Die Empfindlichkeit der kontraktilen Funktion gegenüber Sauerstoffmangel und Reoxygenierung war nach MI gegenüber dem Kontrollmyokard geringer. Dafür konnten die verstärkte Expression der antioxidativ wirksamen HSPs und die erhöhte Aktivität der Glutathionperoxidase in der akuten Phase nach MI verantwortlich gemacht werden. In der chronischen Phase nach MI ließen sich als [Seite 7↓] zusätzlich protektiv gegenüber Schädigungen durch Hypoxie / Reoxygenierung wirksame Veränderungen eine Aktivitätszunahme der Superoxiddismutase, eine Verschiebung des Kreatinkinase (CK)- Isoenzymmusters zu den „fetalen“ Isoenzymen CK-MB und CK-BB und eine verminderte SERCA- Aktivität nachweisen.

5) Transgene Überexpression von Renin / Angiotensinogen reduzierte ebenfalls die Empfindlichkeit des linksventrikulären Myokards gegenüber Hypoxie / Reoxygenierung. Verschiebungen des CK-Isoenzymmusters zu den „fetalen“ Isoenzymen und erhöhte HSP25 Expression waren nur im linksventrikulären Myokard nachweisbar, was für eine Hypertrophieassoziation spricht. Die Aktivität der Glutathionperoxidase war sowohl im linksventrikulären als auch im nicht hypertrophierten rechtsventrikulären Myokard der transgenen Tiere gesteigert, was eine Induktion durch das Renin-Angiotensin System wahrscheinlich macht.

6) Die Repolarisation der Aktionspotentiale der Kardiomyozyten war nach MI gegenüber den Kontrolltieren signifikant verlangsamt. Bereits eine 10-fach geringere artifizielle Dehnung des Gewebes führte nach MI im Vergleich zu Kontrolltieren zum Auftreten von Nachdepolarisationen und Extra-Aktionspotentialen. Ausschließlich in MI ließ sich durch die artifizielle Dehnung Vorhofflimmern auslösen, d.h. nach Myokardinfarkt war der mechano- elektrische Feedback Mechanismus empfindlicher. Die dehnungsinduzierten Veränderungen konnten durch Gadolinium unterdrückt werden, was auf eine Beteiligung von dehnungsaktivierten Ionenkanälen an den beobachteten Phänomenen schließen ließ.

7) Kardiale Fibroblasten hatten im Vergleich zu Kardiomyozyten ein deutlich positiveres Ruhemembranpotential und einen höheren Membranwiderstand. Sie waren elektrisch nicht erregbar und Kompression während der Myokardkontraktion führte zum Auftreten mechanisch- induzierter Potentiale, die in ihrem Verlauf der Kontraktion folgten. Die mechanisch- induzierten Potentiale wurden über Aktivierung von mechano- sensitiven Kanälen bei Kompression der Fibroblasten generiert. Die Aktivierung dieser Kanäle war zumindest teilweise über das Zytoskelett vermittelt.

8) Nach MI ließ sich eine Hyperpolarisation des Ruhemembranpotentials der Fibroblasten beobachten. Sie korrelierte mit der linksventrikulären Infarktgröße, hatte ein Maximum 8 Tage nach Infarkt und normalisierte sich darauffolgend. Die Hyperpolarisation des Ruhemembranpotentials der Fibroblasten korrelierte mit einer verminderten Herzfrequenz der Tiere mit MI in vivo und einer geringeren Spontanfrequenz in vitro . Ob ein kausaler Zusammenhang zwischen Hyperpolarisation des Fibroblastenpotentials und Bradykardie nach MI besteht, war allerdings ungeklärt.

9) Mittels molekularer Analysen konnten wir zeigen, dass der unter Sauerstoffmangel stabilisierte Transkriptionsfaktor Hif-1α in der Lage ist, den Promoter des Wilms’ Tumor Suppressor Gens 1 (WT1) direkt transkriptionell zu aktivieren. Das führte zu verstärkter Expression von WT1 in den Herzen nach Myokardinfarkt, und zu verstärkter Expression von WT1 in Herz und Niere bei systemischer normobarer Hypoxie. Die WT1 Expression im Herzen nach MI ließ sich in den [Seite 8↓] Koronargefäßen lokalisieren. Koexpression mit Proliferations- und Vaskulogenesemarkern ließ vermuten, dass WT1 nach MI eine wichtige Rolle für die Neovaskulogenese spielt.

Die gewonnenen Ergebnisse tragen zum Verständnis der pathophysiologischen Veränderungen bei kardialer Hypertrophie nach Myokardinfarkt bei und eröffnen möglicherweise langfristig neue therapeutische Ansätze.


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19.03.2004