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2.  Einleitung und Problemstellung

Ein nichtletaler Myokardinfarkt löst vielfältige strukturelle, biochemische und elektrophysiologische Veränderungen sowohl in den infarzierten als auch in den nichtinfarzierten Gebieten des Herzens aus. Dieser Prozess wird global als „Remodeling“ bezeichnet (Pfeffer et al., 1990, Pfeffer et al., 1991). In der chronischen Phase nach MI bildet sich im Bereich des Infarktes Narbengewebe aus; es kommt zu einer Abnahme der Wandstärke und zu einer Flächenzunahme. Im nichtinfarzierten Bereich des Herzens hypertrophieren die Kardiomyozyten, Fibroblasten proliferieren und das Bindegewebe vermehrt sich (Olivetti et al., 1991).

Aus elektrophysiologischen Untersuchungen war bekannt, dass die Aktionspotentialcharakteristik im hypertrophierten Myokard generell von Kontrollmyokard verschieden ist und außerdem starke Inhomogenitäten in Abhängigkeit von der Lokalisation der Zellen auftreten (Qin et al., 1996). In diesem Zusammenhang wurde auch das gehäufte Auftreten von Arrhythmien im hypertrophierten Herzen im Vergleich zu gesundem Myokard erklärt (Pye & Cobbe, 1992, Hart, 1994). Eine attraktive Begründung für das Auftreten von Arrhythmien nach MI ist der mechano- elektrische Feedback Mechanismus (Lab, 1996). Die veränderten Dehnungs- und Kontraktionsverhältnisse könnten so über Aktivierung von dehnungsabhängigen Ionenkanälen (Bustamante et al., 1991, Hu & Sachs, 1997) zur elektrischen Instabilität und dadurch zum Auftreten von Arrhythmien führen (Lab, 1996).

Neben dem erhöhten Risiko durch Arrhythmien ist aus klinischen Beobachtungen eine verstärkte Gefährdung des hypertrophierten Myokards durch Ischämie- und Reperfusionsschäden schon lange bekannt (Cooley et al., 1972). Da Hypoxie und Reoxygenierung wesentliche Komponenten von Ischämie und Reperfusion darstellen, waren Veränderungen der kontraktilen Funktion und metabolischer Parameter während Hypoxie und Reoxygenierung an verschiedenen Tiermodellen (Allen & Orchard, 1987) und an humanem Myokard (Lammerich et al., 1996) untersucht. Hinsichtlich des Ischämie- und Reperfusionsschadens bei vorbestehender kardialer Hypertrophie existierten kontroverse Ergebnisse in Abhängigkeit vom untersuchten Hypertrophiemodell (Anderson et al, 1990, Do et al., 1995, Kirshenbaum et al., 1995, Spencer et al., 1997). Wenig war zu Beginn meiner eigenen Arbeiten zur Hypoxieempfindlichkeit der kontraktilen Funktion nach MI bekannt.

Die kontraktile Funktion des hypertrophierten nichtinfarzierten Myokards nach MI ist bereits unter aeroben Kontrollbedingungen in Abhängigkeit von der Infarktgröße gegenüber gesundem Kontrollmyokard gestört (Wagner et al., 1997). Das kann damit erklärt werden, dass bei der Entwicklung kardialer Hypertrophie eine Verschiebung der Isomyosinexpression auftritt (Mercardier et al., 1981). Die Aktivitäten der Ca2+ -ATPase des sarkoplasmatischen Reticulums (SERCA) bzw. des kardialen Na+ /Ca2+ -Austauschers, die wesentlich die Geschwindigkeit der kardialen Relaxation bestimmen (Bers, 1997), ändern sich in charakteristischer Weise bei verschiedenen Hypertrophiemodellen und in Abhängigkeit von der Lokalisation der Zellen relativ zum Infarktareal (Lammerich et al., 1995, Yoshiyama et al., 1997).


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Weiterhin sind Störungen im kardialen Energiemetabolismus bei Hypertrophie nach MI beschrieben, die einerseits die kontraktile Funktion des Myokards unter aeroben Bedingungen und andererseits die Empfindlichkeit der kontraktilen Funktion gegenüber Hypoxie / Reoxygenierung beeinflussen könnten. Eine Abnahme der Kreatinkinase (CK)- Aktivität, reduzierte Expression der mitochondrialen CK- Isoform und gesteigerte Expression der „fötalen“ CK-MB und CK-BB Isoformen sowie veränderte Verteilung der Laktatdehydrogenase- Isoformen nach MI waren bekannt (Laser et al, 1996).

Ein weiterer wichtiger Aspekt für die Empfindlichkeit der kontraktilen Funktion gegenüber Hypoxie / Reoxygenierung ist eine Zunahme der Expression antioxidativ wirksamer Enzyme, die für die Glutathionperoxidase und Superoxiddismutase an einem Tiermodell kardialer Hypertrophie durch Drucküberlastung beschrieben war (Kirshenbaum et al., 1995).

Inwieweit solche adaptiven Veränderungen bei kardialer Hypertrophie nach MI auftreten und welchen Einfluss sie auf die kontraktile Funktion unter aeroben Bedingungen bzw. bei zusätzlich reduzierter Sauerstoffversorgung haben, war zu Beginn meiner Arbeiten nicht bekannt.

Daraus ergaben sich aufbauend auf die oben dargestellten publizierten Daten für meine Arbeit folgende Problemstellungen:

  1. Wie ändert sich die kontraktile Funktion nichtinfarzierten Myokards zu verschiedenen Zeitpunkten nach MI und welche zellulären Modifikationen sind dafür verantwortlich?
  2. Kommt es zu einer Anpassung der Empfindlichkeit der kontraktilen Funktion des nichtinfarzierten Myokards gegenüber Hypoxie / Reoxygenierung nach MI? In welchem Zeitraum ist eine solche Anpassung nachweisbar? Welche biochemischen Ursachen lassen sich dafür ermitteln?
  3. Welche Rolle spielt die Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems nach MI für eine mögliche geänderte kontraktile Funktion, Empfindlichkeit gegenüber Hypoxie / Reoxygenierung und assoziierte biochemische Parameter?
  4. Lässt sich ein empfindlicherer mechano- elektrischer Feedback Mechanismus an elektrophysiologischen Parametern von Kardiomyozyten nach MI mit potentieller Bedeutung für verstärkte Arrhythmieentstehung nachweisen?
  5. Welche elektrophysiologische Funktion haben kardiale Fibroblasten? Treten nach MI Veränderungen mit potentieller Relevanz für Arrhythmieentstehung auf?
  6. Lassen sich neue molekulare Signalwege für die Hypertrophieentstehung identifizieren?

Die eigenen Ergebnisse und kritischen Wertungen zu diesen Fragestellungen stelle ich hier in Form einer Monografie mit Originalarbeiten dar.


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19.03.2004