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7.  Zusammenfassende Diskussion

7.1. Die Jet-Injection Technologie für den nicht-viralen in vivo Gentransfer in Tumoren

Als wichtige Voraussetzung für einen lokalen Gentransfer kann die Etablierung einer effizienten und sicheren Gentransfertechnologie gelten. Alternativ zu anderen in vivo-Transfertechnologien, wie dem Elektrotransfer oder der Gene-Gun (Particle Bombardment) wurde im Rahmen der Problemstellung das für die Tumorgentherapie neuartige Transfersystem der Jet-Injection eingesetzt und für die nicht-virale in vivo-Anwendung optimiert. Diese Untersuchungen an verschiedenen Mausmodellen und humanen Xenotransplantat-Modellen sind in den Arbeiten der Abschnitte 3.1 – 3.4. detailliert dargestellt.

Als Voraussetzung für die Untersuchungen zum Jet-Injection vermittelten Gentransfer als Technologie für die Gentherapie musste die Auswahl eines geeigneten Jet-Injector Prototyps erfolgen. Im Abschnitt 3.1. (Cartier et al. 2000) wurden hierzu vergleichende Analysen der kritischen Parameter, wie Gentransfereffizienz, Jet-Kinetik, Einfluß der Jet-Injection auf die Integrität der DNA für fünf verschiedene Jet-Injectoren sowie der einfachen Nadelinjektion angestellt. Im Ergebnis hat sich gezeigt, dass der Low-Volume Jet-Injector in Bezug auf seine Gentransfereffizienz z.B. im Luziferase-Reporter Assay und seine Handhabbarkeit am besten für den in vivo Gentransfer nackter DNA geeignet ist und damit auch die günstigsten Vorraussetzungen für seinen Einsatz im Rahmen der Tumorgentherapie bietet.

In Abschnitt 3.2. (Walther et al. 2001) werden die Ergebnisse des Low-Volume Jet-Injection-Gentransfers in verschiedenen in vivo-Tumormodellen der Maus (B16-Melanom, Lewis-Lung-Karzinom) sowie humanen Xenotransplantat-Modellen des Mammakarzinoms dargestellt. Hierbei konnte mit Hilfe unterschiedlicher Reportersysteme, wie dem Green Fluorescence Protein (GFP) oder der β -Galactosidase (LacZ) die Reproduzierbarkeit in der Effizienz des intratumoralen Jet-Injection-Gentransfers nachgewiesen werden. Parameter, wie Applikationsdruck, Formulierung der DNA, die Penetration des Jets und Verteilung der GFP-oder LacZ-Reportergen Expression im Tumorgewebe konnten abgeklärt werden. Darüber hinaus belegten die in vivo-Untersuchungen, dass die einmalige Jet-Injection TNF-α Gen-tragender nackter DNA-Konstrukte zur Expression dieses Zytokins von bis zu 120 Stunden führt. Mögliche Nebenwirkungen dieser Technologie, wie vor allem eine potentielle Jet-bedingte Tumorzellverschleppung und ein damit verbundenes höheres Metastasierungsrisiko, [Seite 24↓] konnten in den Untersuchungen ausgeschlossen werden. Im Ergebnis bestätigen diese tierexperimentellen Arbeiten die Verwendbarkeit der Jet-Injection für die sichere nicht-virale Tumorgentherapie unter Nutzung geringer Mengen von Plasmid-DNA.

In Fortführung der im Abschnitt 3.2. dargestellten Experimente sind im Abschnitt 3.3. (Walther et al. 2002) jene Parameter der intratumoralen in vivo-Jet-Injection ausführlich analysiert worden, die signifikanten Einfluss auf die Transfereffizienz haben können. Unter Verwendung der GFP- und LacZ-Reportergene sowie dem humanen TNF-α -Gen konnte die Korrelation zwischen Jet-Volumen, dem applizierten Druck der Jet-Injektion und der jeweiligen Transfereffizienz in Maus-Tumormodellen und humanen Xenotransplantat-Modellen des Kolon- sowie Mammakarzinoms definiert werden. Sie bilden die Grundlage für die optimalen Bedingungen eines reproduzierbar guten Jet-Injection Gentransfers. Ergänzt wurden diese Untersuchungen durch quantitative und qualitative Analysen der Jet-injizierten nackten Plasmid-DNA mit Hilfe der Kapillar-Gelelektrophorese, die belegen, dass die Topologie der geschlossen-zirkulären Plasmid-DNA in nur geringem Umfang durch mögliche Scherkräfte des Jets verändert wird und somit keinen signifikanten Einfluss auf die Transfereffizienz hat.

In Abschnitt 3.4. (Walther et al. 2003) wird auf die Problematik der Stabilität von Plasmid-DNA bei Langzeitlagerung eingegangen. Diese Analyse ist von Interesse, da beim potentiellen klinischen Einsatz nackter DNA in Gentherapie-Studien die Konstanz der DNA-Qualität über längere Zeit gewährleistet werden muss. Die mit Hilfe der Kapillar-Gelelektrophorese durchgeführte Analyse von bis zu 13 Monate gelagerter DNA zeigte, dass vor allem die Lagerung bei –80°C im Vergleich zu einer Lagerung bei +4°C zur Stabilisierung der Topologie der Plasmid-DNA beiträgt. Bei Verwendung dieser DNA für die in vivo-Jet-Injection konnte die Reproduzierbarkeit der Gentransfereffizienz nachgewiesen werden. Diese Untersuchungen bestätigen weiterhin die Bedeutung der Qualitätskontrolle von für die Gentherapie verwendeter DNA und der stabilen Lagerungsbedingungen für die Qualitätssicherung als wichtige Voraussetzung klinischer Studien.

7.2. Untersuchungen zum retroviralen und liposomalen Gentransfer in Tumorzellen

In Anlehnung an die Arbeiten zum Jet-Injection-Gentransfer für die Tumorgentherapie, werden in den Abschnitten 4.1. und 4.2. Arbeiten zum liposomalen und retroviralen Gentransfer vorgestellt. Diese Arbeiten zeigen die Möglichkeiten dieser [Seite 25↓] Transfertechnologien auf und sind im Kontext der Bemühungen um einen effizienten Gentransfer in der Tumorgentherapie zu sehen.

In Abschnitt 4.1. (Zeisig et al. 2003) wird die in vitro- und in vivo-Testung eines neuartigen Lipoplexes beschrieben, der für den Gentransfer Alkylphospholipide verwendet, die die Membraneigenschaften von Zellen maßgeblich beeinflussen können und auch antitumorale Wirkungen entfalten. Unter Verwendung des LacZ-Reportersystems konnte in vitro in HCT15 und HCT116 Zellen die optimale Komposition von Alkylphospholipid-haltigen Lipoplexen für den Gentransfer ermittelt werden. Basierend auf diesen in vitro-Experimenten wurden tierexperimentelle Untersuchungen durchgeführt, bei denen mit Hilfe des LacZ-Reportergens die in vivo-Transfereffizienz qualitativ und quantitativ demonstriert werden konnte. Zur Testung der therapeutischen Potenz dieses liposomalen Transfersystems, wurde das bakterielle Cytosindeaminase (CD)-Suizidgen intratumoral im C26 Kolonkarzinom-Modell appliziert. Dieses CD-Gen konvertiert das nicht-toxische 5-Fluorocytosin (5-FC) in den toxischen Antimetaboliten 5-Fluorouracil. Im Vergleich zu den entsprechenden Kontrollgruppen konnte nach einmaligem liposomalen CD-Gentransfer die Reduktion des Tumorwachstums in den transduzierten, 5-FC behandelten Tieren beobachtet werden. Diese Arbeiten weisen auf die Möglichkeiten des liposomalen in vivo Gentransfers zur effektiven Tumortherapie hin.

Abschnitt 4.2. (Uckert et al. 1995) beschreibt den retroviralen in vitro Transfer des TNF-α -Gens in LS174T- und in LoVo-Kolonkarzinomzellen und die Auswirkungen der TNF-α -Expression auf die Expression der Tumor-assoziierten Gene c-myc, K-ras, c-jun, p53, dem Transforming Growth Factor alpha (TGFα ) und dem Carcinoembryonalen Antigen (CEA). Die Analyse der Expression dieser Gene mit Hilfe des RNA-slot blots und der Immunhistochemie ergab, dass vor allem die CEA-Expression signifikant durch TNF-α reduziert wurde, die anderen Gene jedoch weitgehend unbeeinflusst blieben. Der Vergleich dieser Ergebnisse zu nicht-transduzierten Kolonkarzinomzellen, die mit rekombinantem TNF-α behandelt wurden zeigte, dass hierbei bereits nach 2 Stunden der Zytokineinwirkung die Genexpression von TGFα und c-jun erhöht war, während p53, K-ras und auch c-myc unbeeinflusst blieben. Einerseits konnte mit dieser Arbeit der effiziente retrovirale Transfer des TNF-α -Gens demonstriert werden, andererseits wurde der Einfluss des Zytokingentransfers auf die komplexen Expressionsmuster der Tumorzellen gezeigt, die u.a. Wachtumsverhalten, Malignität etc. beeinflussen.


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7.3.  Charakterisierung und Nutzung Therapie-induzierbarer Promotoren für eine konditionelle Tumorgentherapie

Neben dem lokalen und damit auf den Tumor begrenzten Gentransfer stellt die regulierte Expression der therapeutischen Gene in den Tumorzellen eine wichtiges Moment in der Optimierung der Tumorgentherapie dar. Zur Realisierung der Therapie-induzierbaren Genexpression wurden gezielt Promotoren humaner Multidrug Resistenz-Gene (MDR) verwendet, die auf Therapie-assoziierte Faktoren wie Zytostatika oder Hyperthermie ansprechen und somit geeignete Regulationseinheiten für konditionelle Vektoren darstellen. In den Abschnitten 5.1. – 5.6. sind die molekularbiologischen Charakterisierungen des humanen Multidrug Resistenz-Gen-1 (mdr1) und Major Vault Protein/Lung Resistance Protein (MVP/LRP) Promotors sowie die erfolgreiche in vitro und in vivo-Nutzung des mdr1 Promotors für die induzierbare konditionelle Genexpression dargelegt.

In dem Abschnitt 5.1. (Walther and Stein 1996) wird ein Überblick über die Strategien zum transkriptionellen Targeting gentherapeutischer Vektoren gegeben. Hierbei steht vor allem gentherapeutische Ansätze im Vordergrund, bei denen die Selektivität der Genexpression durch Einsatz Zelltyp-spezifischer Promotoren erreicht werden soll. Weiterhin werden Ansätze zur konditionellen, regulierbaren Expression therapeutischer Gene unter Verwendung induzierbarer Promotoren diskutiert. Diese Arbeit belegt die Bedeutung spezifischer und regulierbarer Expressionssysteme für die auf das Krankheitsbild orientierte und selektive Anwendung der Gentherapie.

In Hinblick auf die Zielstellung des Einsatzes konditioneller Promotoren für die Konstruktion von Expressionsvektoren, bildeten die in Abschnitt 5.2. (Stein et al. 1996) beschriebenen Untersuchungen die Grundlage zur Nutzung des humanen mdr1-Genpromoters. In diese Untersuchungen wurden sowohl der Wildtyp-Promotor, als auch Mutationsvarianten des mdr1-Promotors auf ihre Induktionseigenschaften und ihre Promotoraktivität in Abhängigkeit vom intrinsischen MDR-Expressionsstatus der Kolonkarzinomzellinien KM12 (niedrig) und HCT15 (hoch) im Chloramphenikol-Azetyltransferase (CAT)-Assay untersucht. Bei den Mutationsvarianten handelt es sich um mdr1-Promotorsequenzen (-207 bis +158), die an Position +103 durch T/C Transition oder aber an Position +137 durch G/T Transversion verändert sind, und aus Tumormaterial von Osteosarkom-Patienten mit unterschiedlicher intrinsischer mdr1-Expression isoliert wurden. Für die Induktion der mdr1-Promotorvarianten wurde das MDR-assoziierte Zytostatikum Vincristin in verschiedenen Konzentrationen eingesetzt. Die Untersuchungen ergaben die signifikante konzentrationsabhängige Induktion des mdr1 Promotors durch Vincristin. Hierbei wurde deutlich, dass im Vergleich zum [Seite 27↓] Wildtyp mdr1 Promotor, die mutierten Promotoren deutlich bessere Induktionseigenschaften aufwiesen, wobei vor allem die Mutation an Position +103 zur höchsten Induktion der CAT-Expression durch Vincristin führte. Es konnte darüber hinaus gezeigt werden, dass die mdr1-Promotoraktivität in Abhängigkeit der intrinsischen mdr1-Expression variiert, also in den HCT15 Zellen am stärksten ist, da sie die höchste intrinsische mdr1 Expression aufweisen. Mit der Arbeit konnte daher sowohl die Zytostatika-Induzierbarkeit, als auch erstmals die Zelltyp-spezifische Aktivität des humanen mdr1-Promotors nachgewiesen werden.

In Abschnitt 5.3. (Walther et al. 1997) wird die in vitro-Nutzung des humanen mdr1-Promotors für die Zytostatika-induzierbare Expression des humanen TNF-α -Gens beschrieben. Für die Konstruktion des konditionellen Expressionsvektors wurde aufgrund der beobachteten hohen Effizienz der an Position +103 mutierten Promotorvariante, diese Sequenz zur Kontrolle der TNF-α -Genexpression verwendet. Die Expressionsstudien in stabil transfizierten MCF-7-Mammakarzinomzellen und HCT116-Kolonkarzinomzellen zeigten die zeit- und konzentrationsabhängige, 2- bis 10-fache Induktion der mdr1-Promotor-gesteuerten TNF-α -Expression durch die Zytostatika Doxorubicin, Vincristin und Taxol auf mRNA- und Proteinebene. Die therapeutische in vitro-Effizienz der Doxorubicin-induzierten TNF-α -Expression in transduzierten MCF-7-Zellen konnte durch die signifikante Steigerung der Zytotoxizität belegt werden. Damit stellt diese Arbeit einen wichtigen Nachweis der Verwendbarkeit des mdr1-Promotors für eine konditionelle Tumorgentherapie im Kontext der Chemotherapie dar.

In Abschnitt 5.4. (Walther et al. 2000) wurde in vivo die Zytostatika-Induktion durch Vincristin und Doxorubicin im stabil transfizierten MCF-7-Mammakarzinom-Modell untersucht. Diese Tumoren trugen das Vektorkonstrukt, bei dem der mdr1-Promotor die Expression des TNF-α -Gens kontrolliert. Bei Induktion durch einmalige Applikation der Zytostatika Vincristin oder Doxorubicin konnte in allen Tieren die signifikante zeitabhängige Induktion der Zytokinexpression auf der Proteinebene 24 bzw. 48 Studen nach Zytostatikagabe beobachtet werden. Die Analyse auf der mRNA-Ebene ergab bereits 4 Stunden nach Zytostatika-Applikation für beide Zytostatika eine Induktion der TNF-α -Genexpression. Unter Verwendung desselben MCF-7-Tumormodells wurde in einem therapeutischen Ansatz der Vergleich der therapeutischen Effizienz der konstitutiven, Cytomegalovirus-(CMV)-Promotor-gesteuerten Expression sowie der mdr1-Promotor-regulierten, konditionellen TNF-α -Expression im Kontext einer Behandlung mit Doxorubicin angestellt. Diese Untersuchungen ergaben, dass die CMV-gesteuerte Zytokinexpression zwar zu einer leichten Reduktion des Tumorwachstums [Seite 28↓] führte, die jedoch im Vergleich zur Kontrollgruppe nicht signifikant war. Im Gegensatz dazu war in der Tiergrupe, in der die TNF-α -Expression unter der mdr1-Promotorkontrolle stand, eine dramatische Reduktion des Tumorwachstums nach Doxorubicin-Applikation zu beobachten. Diese in vivo-Untersuchungen konnten daher die Zytostatika-Induzierbarkeit des mdr1-Promotors auf mRNA- und auf Proteinebene und die therapeutische Effektivität des Chemotherapie-induzierbaren Vektorsystems im Rahmen einer Kombinationstherapie bestätigen.

Bisherige Untersuchungen zeigten die in vitro- und vor allem in vivo-Nutzbarkeit der Zytostatika-responsiblen Elemente des mdr1-Promotors für die konditionelle Tumorgentherapie. Neuere Analysen des Promotors konnten darüber hinaus auch Hitze-responsible Elemente identifizieren. In Abschnitt 5.5. (Walther et al. 2002) wird daher die mdr1 Promotoranalyse in Hinblick auf die Hitze-Induzierbarkeit und die Nutzung für die Expression von TNF-α in vitro in HCT15- und HCT116-Kolonkarzinomzellen dargestellt. Die CAT-Reportergen-Analyse der Hitze-Induktion des mdr1-Promotors bei 41.5°C und 43°C ergab die signifikante Steigerung der CAT-Expression durch die Hyperthermie. Daher wurde im zweiten Schritt die Hyperthermie-Induktion der mdr1 Promotor-gesteuerten TNF-α -Expression im selben HCT15- und HCT116-Kolonkarzinomzell-Modell überprüft. Auch hierbei konnte die zeit- und temperaturabhängige, bis zu 7-fache Induktion der Zytokin-Expression beobachtet werden. Die antitumorale Effektivität der Hyperthermie-induzierten TNF-α -Expression im Kontext einer Adriamycin- oder Vincristin-Behandlung zeigte seine signifikante Überlegenheit im Vergleich zu den nicht hyperthermierten, transduzierten Zellen. Mit diesen Befunden konnte somit die vielseitige Nutzung des mdr1-Promotors in einem multimodalen Therapiekonzept belegt werden.

Abschnitt 5.6. (Lange et al. 2000) beschreibt die erstmalige Isolierung, genomische Organisation und Charakterisierung des Major Vault Protein/Lung Resistance Protein (MVP/LRP)- Genpromotors, der für die Regulation dieses Resistenz-Gens verantwortlich ist. Im CAT-Reporter Assay konnte für die 1.9 kb bzw. 0.7 kb lange 5‘-flankierende nicht-translatierte Region des MVP/LRP-Gens eine eindeutige Promotoraktivität nachgewiesen werden. Die Sequenzanalyse dieser Promotorregion zeigte potentielle Bindungsstellen für die Transkriptionsfaktoren SP1, YB-1 (Y-Box) und p53. Sie bestätigen die Funktion dieser 5‘-flankierenden Region als Promotor und geben mögliche Anhaltspunkte für die Expressionsregulation dieses Resistenzgens. Vor allem die Existenz von Bindungsstellen für die Transkriptionsfaktoren YB-1 und p53 weisen auf die Potenz dieser MVP/LRP-Promotorsequenz hin, als Regulationseinheit für die [Seite 29↓] konditionelle Expression therapeutischer Gene im Rahmen der Tumorgentherapie genutzt zu werden.

7.4. Chemosensitivierung als Strategie für die Gentherapie von Tumoren

Die Auswahl effizienter therapeutische Gene, die in einer Tumorgentherapie zur Expression gebracht werden sollen, ist entscheidend für den therapeutischen Effekt. Genprodukte, die im Kontext mit der Chemotherapie oder Hyperthermie ihre biologische Aktivität entfalten bzw. die Effizienz der jeweiligen Therapie steigern können, sind von besonderem Interesse. In den Abschnitten 6.1. – 6.4. wird deshalb auf die Verwendung von Zytokingenen für die Tumorgentherapie fokussiert, da sie ein großes chemosensitivierendes Potential besitzen, das u.a. durch die Modulation von MDR-assoziierten Genen realisiert ist. Die hier enthaltenen Arbeiten beleuchten einerseits die molekularen Mechanismen dieser Zytokin-vermittelten Effekte in Tumorzellen, und demonstrieren andererseits ihre therapeutischen Wirkungen in gentherapeutischen Ansätzen.

In Abschnitt 6.1. (Stein et al. 1996) werden in vitro-Arbeiten zur MDR-modulierenden und chemosensitivierenden Wirkung der Zytokine IL-2, IFN-γ sowie TNF-α in HCT15- und HCT116-Kolonkarzinomzellen vorgestellt. Hierbei wurde der Einfluss extern applizierter, rekombinanter Zytokine speziell in Hinblick auf die Modulation der mdr1-Expression analysiert. Mit den Experimenten konnte gezeigt werden, dass IL-2, IFN-γ und TNF-α in der Lage sind, die mdr1-Expression zeitabhängig sowohl auf mRNA-, als auch auf Proteinebene zu reduzieren. Anschließende Zytostatika-Akkumulations-Assays bestätigten die funktionelle Bedeutung dieser mdr1-Expressionsmodulation, die sich in einer erhöhten intrazellulären Akkumulation des Zytostatikums Doxorubicin in beiden Tumorzellinien wiederspiegelte. In Zytotoxizitäts-Assays wurde darüber hinaus gezeigt, dass tatsächlich bei einer IL-2, IFN-γ bzw. TNF-α -Vorbehandlung die Zytokin-vermittelte Reduktion der mdr1-Expression zu einer dramatischen Chemosensitivierung der Kolonkarzinomzellen gegenüber den MDR-relevanten Zytostatika Vincristin und Doxorubicin führt. Diese Daten bieten somit eine molekulare Rationale für den kombinierten Einsatz von Zytokinen und der Chemotherapie mit MDR-relevanten Zytostatika.

Abschnitt 6.2. (Stein et al. 1996) beschreibt die Potenzen eines IL-2- oder TNF-α -Gentransfers in Hinblick auf die Modulation der mdr1-Genexpression und die Chemosensitivierung nach Gentransfer im Kolonkarzinomzellen. In stabil transfizierten, IL-2 oder TNF-α exprimierenden HCT15- und HCT116-Kolonkarzinomzellen konnte auf [Seite 30↓] mRNA- sowie auf Proteinebene die Reduktion der mdr1-Expression nachgewiesen werden. Diese Reduktion der Expression war dabei positiv mit der Expressionshöhe des jeweiligen Zytokins korreliert. Die funktionellen Analysen mit Doxorubicin ergaben, dass durch IL-2- und auch TNF-α -Gentransfer die intrazelluläre Akkumulation des Zytostatikums zunimmt. In vitro Zytotoxizitäts-Assays mit den Zytokin-exprimierenden Tumorzellen ergaben eine signifikante Steigerung der Sensitivität beider Zellinien hinsichtlich der MDR-relevanten Zytostatika Vincristin und Doxorubicin. Diese Ergebnisse sind ein wesentlicher Beleg dafür, dass eine Tumorgentherapie mit Zytokingenen zu einer Reduktion der mdr1-Genexpression führt und damit im Rahmen einer Kombinationstherapie mit der Chemotherapie effizient eingesetzt werden kann.

In Abschnitt 6.3. (Stein et al. 1997) wird die Wirkung von extern appliziertem oder gentransfiziertem TNF-α auf die Expression der MDR-assoziierten Gene Multidrug Resistance Associated Protein (MRP1) und LRP in Kolonkarzinomzellen untersucht. Die in vitro-Experimente belegen sowohl auf mRNA- als auch auf Proteinebene die zeitabhängige Modulation der MRP1- und LRP-Expression durch externe Zytokinapplikation. Während die LRP-Expression in HCT15- und auch HCT116-Zellen reduziert wurde, war im Gegensatz dazu die Expression des MRP1-Gens in HCT15-Zellen erhöht, in HCT116-Zellen jedoch unverändert. Parallel zu diesen Experimenten wurde in stabil TNF-α -transfizierten HCT15- und HCT116-Zellen ebenfalls die Reduktion der LRP-Expression auf mRNA- und auf Proteinebene gezeigt, die positiv mit dem jeweiligen TNF-α -Expressionsniveau korrelierte. In Bezug auf MRP1 war jedoch durch den TNF-α -Gentransfer eine Erhöhung der Expression in beiden Zellinien zu beobachten. Die Arbeit weist einerseits auf das komplexe Geschehen der Ausbildung einer Multidrug Resistenz hin, zeigt aber andererseits die Potenz der Zytokinbehandlung für die Modulation verschiedener MDR-assoziierter Gene mit dem Ziel der Chemosensitivierung.

In Ergänzung der Zytokin-vermittelten Wirkungen auf die Expression von MDR-assoziierten Genen in Kolonkarzinomzellen, wurden derartige Untersuchungen auch an Glioblastomzellen durchgeführt. In Abschnitt 6.4. (Walther et al. 1995) wurde der Einfluss des TNF-α -Gentransfers in humanen U373MG Glioblastomzellen in vitro analysiert. Die TNF-α -Expression führte in diesen Zellen zu einer Reduktion der mdr1-Expression, die funktionell zu einer Erhöhung der intrazellulären Rhodamin-Akkumulation führte. Ähnlich, wie in den vorhergehenden Abschnitten an Kolonkarzinomzellen gezeigt, kann auch in transduzierten Glioblastomzellen durch die TNF-α -Expression eine Sensitivierung gegenüber den Zytostatika Vincristin und [Seite 31↓] Doxorubicin erreicht werden. Somit ist der TNF-α -Gentransfer in verschiedenen Tumormodellen in der Lage, durch Reversion der MDR die Effektivität der Chemotherapie zu erhöhen, und weist auf die breiten therapeutischen Anwendungsmöglichkeiten dieser Strategie in der Tumorgentherapie hin.


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24.05.2004