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1.  Einleitung

Mastzellen sind langlebige, aus dem Knochenmark stammende, ubiquitär vorkommende, residente Bindegewebszellen, welche nach neueren Erkenntnissen bei zahlreichen physiologischen und pathologischen Prozessen eine Rolle spielen (1-5, IX-XIII). Unter physiologischen Bedingungen ist ihre Gewebsdichte in den meisten Organen gering, bei pathologischen Veränderungen kann sie jedoch um ein Vielfaches (bis 50-facher Anstieg) zunehmen (6, 7, IX-XI) (Abb. 1).

Die höchsten Mastzellzahlen findet man in der Haut, in den Schleimhäuten von Nase, Auge und Gastrointestinaltrakt, sowie in den Alveolarwänden der Lunge (8). In den letzten Jahren werden aber auch immer neue Erkenntnisse zu funktionellen Einflüssen von Mastzellen in weiteren Organen beschrieben, wie u.a. in Leber, Herz, Niere und Hirn (9-13). In all diesen Organen spielen sie besonders bei der Initiierung und Fortführung entzündlicher und immunologischer Reaktionen, neoplastischer Geschehen, fibrotischer Prozesse sowie beim Gewebeumbau eine Schlüsselrolle (2, VI, IX-XI). Nach Stimulation mit spezifischen Antigenen, Anaphylatoxinen wie C5a, aber auch neurogen wirkenden Substanzen wie Substanz P, und diversen anderen Molekülen reagieren sie mit der schnellen Freisetzung von Mediatoren mit u.a. vasoaktiven und proentzündlichen Eigenschaften (14-15, XII).

Abb. 1: Immunhistochemische Färbung (APAAP) (I, IX) unter Verwendung eines tryptasespezifischen Antikörpers (AA1) von Biopsien: A- Normalhaut, B – Patient mit Atopischer Dermatitis, C- Niere


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Eine Mastzellbeteiligung wurde für eine Vielzahl von Erkrankungen beschrieben. Neben atopischenden Erkrankungen, wie der Atopische Dermatitis, dem allergischen Asthma bronchiale und allergischer Rhinitis/Konjunktivitis, werden stark erhöhte Mastzellzahlen bei chronischer Glomerulonephritis in der Niere, bei Arteriosklerose, Multipler Sklerose im Hirn und in der Umgebung von Tumoren in verschiedensten Organen gefunden (16-21, VI).

Sie weisen jedoch eine ausgeprägte spezies- und gewebeabhängige Heterogenität auf. Dies zeigt sich nicht nur in der je nach Lokalisation sehr variablen Gewebedichte, sondern auch in ihrer Rezeptorexpression und der entsprechenden Stimulationsfähigkeit, sowie im Spektrum der von ihnen gespeicherten oder de novo synthetisierten Mediatoren (22-23, IX-XIII).

Die Zellen entstehen aus hämatopoetischen, CD34+/c-Kit+ Stammzellen des Knochenmarks, zirkulieren in noch wenig charakterisierter Form innerhalb der mononukleären Fraktion des peripheren Blutes (I), und wandern von dort ins Gewebe, wo sie unter dem Einfluss von Wachstumsfaktoren reifen und sehr lange, wahrscheinlich mehrere Monate überleben (24-27). Eine Vermehrung von reifen Mastzellen im Gewebe durch Proliferation wurde bisher auch in pathologischen Prozessen mit stark erhöhten Mastzellzahlen nicht überzeugend gezeigt (28).

Beim Menschen wurde bisher der Stammzellfaktor (SCF), auch Steel Faktor, Mastzellwachstumsfaktor oder c-Kit-Ligand genannt, als wichtigster Proliferations- und Differenzierungsfaktor für humane Mastzellvorläufer identifiziert (II, 29). Den Rezeptor für SCF (c-Kit, oder CD117), eine Tyrosinkinase vom Typ III, welcher durch das Protoonkogen c-kit kodiert ist, exprimieren außer Mastzellen nur sehr wenige Zelltypen, wie hämatopoetische Stammzellen im Knochenmark und Melanozyten in der Haut (II).

Bei Mastzellen der Maus oder der Ratte konnten dem SCF vergleichbare Funktionen auch für IL-3 und NGF nachgewiesen werden (30, 31). Beim Menschen wurde NGF hingegen bis vor kurzem nur als Wachstumsfaktor für Basophile oder als Kofaktor für SCF bei der Induktion der Mastzellprotease Chymase beschrieben (24). IL-6 beeinflusst nur die Entwicklung von sehr unreifen Mastzellvorläuferzellen, TGF-ß, IL-4 und IgE die Expression einzelner Rezeptoren bzw. Mediatoren (33-36). GM-CSF und Interferon-γ können je nach Entwicklungsstadium aktivatorische oder inhibitorische Wirkungen auf Differenzierungsvorgänge haben (37-39, VIII) .


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Die stark vermehrten Mastzellzahlen in allergisch entzündlichen Prozessen könnten, wenn nicht durch Mastzellproliferation, durch Vermehrung der Vorläuferzellen im Knochenmark, verstärkte Zirkulation im peripheren Blut und/oder vermehrter Einwanderung und Differenzierung im Gewebe verursacht werden. Außerdem wäre auch vorstellbar, dass reife Mastzellen durch den Einfluss von chemotaktischen Faktoren in andere Gewebsregionen einwandern können. Chemotaktische Wirkungen auf Mastzellen wurden für eine Vielzahl von Faktoren gezeigt, wie IL-8, TGF-ß, RANTES, C3a, C5a und auch SCF (40-44).

Dabei ist, sowohl bei der Einwanderung der Vorläuferzellen durch das Endothel, als auch der möglichen Wanderung von reifen Zellen durch das Gewebe in Interaktion mit der extrazellulären Matrix, eine Änderung der Expression von Adhäsionsmolekülen notwendig. Dabei könnten ICAM1- und –3, CD43 und ß-Integrine, welche auf Mastzellen nachgewiesen wurden, eine Rolle spielen (45).

Letztendlich könnten auch veränderte Apoptoseprozesse eine Zunahme von Mastzellen unter pathologischen Bedingungen verursachen (46). Auch hier spielt SCF neben NGF eine entscheidende Rolle. Eine Depletion von SCF im Medium von kultivierten reifen Mastzellen führt sehr schnell zur Apoptose von Mastzellen (47). Auch in vivo in der befallenen Haut von Patienten mit Mastozytose konnten Hinweise für einen Zusammenhang von SCF-Expression und Mastzellapoptose gefunden werden (48).

Insgesamt geben all diese Untersuchungsergebnisse ein immer genauer werdendes Bild über die Rolle der Mastzelle in der Pathologie vieler Erkrankungen. Dies ermöglichte in den letzten Jahren die Entwicklung moderner Pharmaka und Behandlungsmethoden zum Einsatz insbesondere bei Patienten mit Erkrankungen des atopischen Formenkreises. Die Stimulation von Mastzellen kann durch Einsatz von Anti-IgE, welches durch Komplexbildung spezifische Antikörper bindet (49), unterdrückt werden. Die Expression von inflammatorisch wirkenden Zytokinen lässt sich durch Glukokortikoide hemmen (50). Die Wirkung von Mastzellmediatoren wie Histamin und Leukotriene können durch Antihistaminika bzw. Leukotrienrezeptorantagonisten neutralisiert werden (51, 52). Bei Patienten mit Erkrankungen wie Atopischer Dermatitis, Psoriasis oder Mastozytose werden die Mastzellzahlen in der Haut und damit die Symptome durch UV-Bestrahlung deutlich verringert, möglicherweise durch Auslösung von Apoptose in den Mastzellen (53).


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In unserer Arbeitsgruppe wurden in den letzten Jahren interessante Forschungsbefunde erhoben, welche ebenfalls Aufschlüsse über Entwicklung und Funktionen der Mastzelle insbesondere in Wechselwirkung mit den verschiedenen anderen Zelltypen der Haut geben. Besonderes Augenmerk wurde dabei auf die Eigenschaften der im Blut zirkulierenden Vorläufer und der Reifungsprozesse in der Haut gelegt. Die Untersuchung der Beeinflussung durch und Wirkung auf andere Zelltypen der Haut, wie Fibroblasten, Melanozyten, Keratinozyten, Nervenzellen und Endothelzellen geben einen Einblick in ein höchst komplexes Netzwerk, dessen Verständnis notwendig ist für Modulationen durch Wirkstoffe in pathologischen Situationen. Ziel der Untersuchungen ist die Klärung der Rolle der Zytokine als Mittler der Wechselwirkungen zwischen den verschiedenen Zellen.


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18.11.2003