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5.  Modulation der Mediatorfreisetzung als Angriffspunkt für Therapien von chronisch-entzündlichen Hauterkrankungen

Die Untersuchung der Mediatorfreisetzung von Mastzellen in der Vergangenheit hat zu erfolgreichen neuen Strategien in der Behandlung von mastzellassoziierten Erkrankungen geführt. Dabei gibt es verschiedene Strategien, welche heute verfolgt werden.

Von diesen Methoden wird die Modulation durch UV-Bestrahlung schon am längsten angewendet, da die Beobachtung, dass Sonnenlicht einen günstigen Einfluss auf die Heilung entzündlicher mastzellassoziierter Hauterkrankungen hat, dies schon sehr lange nahe legt. Forschungen der letzten Jahre belegen, dass UV-Bestrahlung selektiv (am effektivsten ist dabei die Behandlung mit UVA1, 157) die Zahl von Mastzellen in der Haut verringern und damit Entzündungsprozesse stoppen kann. Die Wirkungsmechanismen werden zur Zeit von verschiedenen Arbeitsgruppen untersucht. Die Hemmung der Freisetzung von Zytokinen und damit verringerte Einwanderung von Vorläuferzellen, Apoptoseauslösung und eventuell Abwandern der differenzierten Zellen werden dabei diskutiert (157, 158).

Die Verhinderung der Freisetzung von Mastzellmediatoren durch Stabilisierung der Zellmembran ist ebenso ein schon lange untersuchter und in der Therapie angewendeter Mechanismus (159). Chloridkanäle scheinen eine wichtige Rolle in der Kontrolle sekretorischer Funktionen in Mastzellen zu spielen (160). Diese Kanäle können in Mastzellen durch intrazelluläre Applikation von Cromoglycinsäure (Chromolyn) geblockt werden, was die Vermutung nahe legt, dass es sich um einen spezifischen Blocker von Anionen-Kanälen mittelgroßer Leitfähigkeit handelt (160). Der gleiche Wirkmechanismus wird für das strukturell verwandte Nedocromil beschrieben (161). Für diesen Wirkstoff konnte zusätzlich eine Hemmung der Zytokinfreisetzung aus Makrophagen und T-Zellen gezeigt werden, was einen indirekten inhibitorischen Effekt auf die Mastzellaktivierung auslöst (162, 163).


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Mastzellstabilisatoren werden hauptsächlich bei Patienten mit allergischem Asthma eingesetzt.

Auch Glukokortikoide werden schon seit vielen Jahren sehr erfolgreich in der Behandlung mastzellassoziierter Erkrankungen verwendet, wobei der Wirkmechanismus lange Zeit unklar war und bis heute nicht vollständig geklärt ist. Es konnte neben dem Einfluss auf die Expression von Adhäsionsmolekülen auch ein Effekt auf die Zytokinfreisetzung der an entzündlichen Reaktionen beteiligten Zellen u.a. auch auf Mastzellen demonstriert werden (164, 165). Dabei werden die Signaltransduktionkaskade, z.B. MAP-Kinasen, und Transkriptionsfaktoren wie AP-1 inhibiert (166). Auch die Expression von SCF wird direkt (98) oder indirekt (167) durch Glukokortikoide heruntergeregelt, was auf Grund der vielseitigen Wirkungen auf Mastzellen eine sehr effektive Unterbrechung der Entzündungskaskade erzielt.

Durch Behandlung mit Retinoiden ist ebenfalls eine Inhibierung der SCF-Produktion, z.B. aus Keratinozyten nachgewiesen worden (98).

Retinoide und Glukokortikoide haben jedoch auch bei topischer Anwendung zum Teil erhebliche Nebenwirkungen. Für die Kortikoidpräparate werden zwar immer neue Generationen von Präparaten mit immer weniger Nebenwirkungen entwickelt, aber durch neuere Forschungsergebnisse aus dem Labor können auch alternative Wirkmechanismen genutzt werden.

Immunmodulatoren wie Tacrolimus (FK506) und Pimecrolimus (SDZ ASM 981) beeinflussen T-Zell-Aktivierung (168) und Mediatorfreisetzung aus Mastzellen (169) mit besseren Resultaten als Kortikoidpräparate und wesentlich weniger Nebenwirkungen. Sie sind gut topisch in der Behandlung von Atopischer Dermatitis einsetzbar (170).

Verstärktes Augenmerk in der Forschung wird auf die Entwicklung von Antagonisten von Mastzellmediatoren gelegt.

Blocker wurden zunächst für die Histaminrezeptoren H1 und H2 entwickelt (171). Die Nebenwirkungen wie Müdigkeit wurden mit der Entwicklung neuer Generationen verringert. In den letzten Jahren mehren sich die Hinweise, dass durch diese Wirkstoffe nicht nur die Histaminrezeptoren geblockt, sondern auch die Mediatorfreisetzung aus Mastzellen verringert werden kann (172). Eine exakte Untersuchung der dabei wirkenden Mechanismen wird helfen, noch effizientere Antihistaminika zu entwickeln. Dies trifft auch auf Leukotrienrezeptorantagonisten zu, welche im Moment hauptsächlich in der Behandlung des allergischen Asthmas


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zum Einsatz kommen (173). Die Untersuchung weiterer Wirkungen eröffnet die Möglichkeiten der Behandlung anderer mastzellassoziierter Erkrankungen wie der Atopischen Dermatitis (173).

Die Entwicklung von Antagonisten weiterer Mastzellmediatoren, wie Tryptase (174), verschiedener Zytokine (175), und Matrixmetalloproteasen (176) stehen noch am Anfang und werden in Zukunft dazu beitragen die immer häufiger anzutreffenden Erkrankungen des atopischen Formenkreises und anderer mastzellassoziierter Erkrankungen selektiv und effektiv mit möglichst wenig Nebenwirkungen zu behandeln.


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18.11.2003