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3  Ergebnisse

3.1 Versuch der Induktion eines duktalen Pankreaskarzinoms

3.1.1 Tumorinduktionsrate, Letalität, Körpergewicht

Die Induktionsrate von gut-differenzierten Primärtumoren eines duktalen Adenokarzinoms des Pankreas betrug bei insgesamt 12 Tieren 91% (n=11) (Abb.1). Bei keinem Tier wurden Lebermetastasen oder cholangiozelluläre Karzinome nachgewiesen. Die Letalität während des Versuches lag bei n=1 (Todesursache: Pankreaskarzinom, Ikterus)

Abb. 1: Entwicklung des mittleren Körpergewichts der Versuchstiere

3.1.2 Histologische Klassifikation

Die Klassifikation erfolgte nach den Kriterien von Meijers et al. (158). Innerhalb aller untersuchten pankreatischen Raumforderungen konnten invasiv wachsende Anteile duktaler Adenokarzinome nachgewiesen werden (Abb. 2,Abb. 3). Zusätzlich fanden sich in nahezu jedem Präparat Vorstufen wie papilläre und/oder duktale Hyperplasien, atypische Hyperplasien und in-situ-Karzinome. Weiterhin konnten häufig eine Begleit-Desmoplasie sowie eine unterschiedlich stark ausgeprägte inflammatorische Komponente beobachtet werden.


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Abb. 2: Pankreaskarzinom, HE-Färbung, 10fache Vergrößerung

Abb. 3: Pankreaskarzinom, HE-Färbung, 40fache Vergrößerung


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3.2  Versuch der Steigerung der Lebermetastasierung durch eine Modifikation der enteralen Fettsäurekombination aus α-Linolensäure und Linolsäure beim duktalen Pankreaskarzinom

3.2.1 Organ- und Körpergewicht, Letalität

Bezüglich des Körpergewichts und des Organgewichts von Pankreas und Leber bestand kein Unterschied zwischen den Gruppen 1-4. Ferner unterschieden sich die einzelnen Gruppen nicht hinsichtlich der Proteinkonzentration.

Abb. 4: Entwicklung des mittleren Körpergewichts der Gruppen 1-4

Während der Studie verstarb kein Tier in den Gruppen 1-4.


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3.2.2  Inzidenz von Pankreaskarzinomen

Erwartungsgemäß waren weder Pankreaskarzinome noch Lebermetastasen in den Kontrollgruppen 1 und 3 nachweisbar. Die Inzidenz von Pankreaskarzinomen lag in Gr. 2 bei 93,3% und in Gr. 4 bei 100% (p<0,05, Abb. 5). Bei allen Tumoren handelte es sich um gut bis mäßig differenzierte duktale Adenokarzinome.

3.2.3 Inzidenz von Lebermetastasen

Die Inzidenz von Lebermetastasen betrug in Gr. 2 35,7% (n=5), während sie in Gr. 4 mit 93,3% (n=14) signifikant erhöht war (p<0,05, Abb. 5). Alle Lebermetastasen wurden als Metastasen eines duktalen Adenokarzinoms klassifiziert.

Abb. 5: Induktionsrate von Pankreaskarzinomen und Lebermetastasen (%) in Gr. 2 (BOP, SD) und Gr. 4 (BOP, HF) (*p<0,05 vs Gr.2)


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3.2.4  Klassifikation hepatischer Raumforderungen

Abb. 6: Lebermetastase, HE-Färbung, 10fache Vergrößerung

In allen Fällen konnten in den metastasenverdächtigen Raumforderungen in der Leber Metastasen eines duktalen Adenokarzinoms nachgewiesen werden. Andere Neoplasien wurden nicht gefunden (Abb. 6,Abb. 7).

Abb. 7: Lebermetastase, HE-Färbung, 40fache Vergrößerung


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3.2.5  Anzahl und Größe von Lebermetastasen

Die durchschnittliche Anzahl von Lebermetastasen pro Tier war in Gr. 4 gegenüber Gr. 2 erhöht (3,45+0,45 vs 1,75+0,34; p<0,05, Abb. 2). Der Mittelwert des 2-dimensionalen Durchmessers der Lebermetastasen war in Gr. 4 gegenüber Gr. 2 ebenfalls erhöht (3,11+0,32 vs 1,59+0,25mm2; Abb. 8).

Abb. 8: Anzahl (n/Tier) und Größe (mm2) von Lebermetastasen in Gr. 2 (BOP, SD)
und Gr. 4 (BOP, HF). (Mittelwert+Standardabweichung, p<0,05 vs Gr.2)

3.2.6 Aktivität der hepatischen GSHPX

Bezüglich der GSHPX-Aktivität war kein Unterschied zwischen Gr. 1 und 3 nachweisbar [(2,05+0,14) x107 vs (1,99+ 0,14)x107 U/mg Protein], während die Aktivität der GSHPX in Gr. 2 erniedrigt war [(1,26+0,09)x107 U/mg Protein]. In Gr. 4 zeigte sich die niedrigste GSHPX-Aktivität [(1,26+0,09)x107 U/mg Protein; p<0,05, Abb. 9)].

Abb. 9: Anzahl (n/Tier) und Größe (mm2) von Lebermetastasen in Gr. 2 (BOP, SD)
und Gr. 4 (BOP, HF). (Mittelwert+Standardabweichung, p<0,05 vs Gr.2)


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3.2.7  Aktivität der hepatischen SOD

Im Vergleich zu den Gr. 1 und 3 (733+78 und 748+94 U/mg Protein) war die SOD-Aktivität in Gr. 2 und 4 erhöht (1226+135 und 1367+174 U/mg Protein) (p<0,05;
Abb. 10)

Abb. 10: Aktivität der hepatischen SOD (U/mg Protein) in Gr. 1 (SD), Gr. 2 (BOP,SD),
Gr. 3 (HF) und Gr. 4 (BOP,HF) (Mittelwerte+Standardabweichung, *p<0,05 vs
Gr. 1+3;)

3.2.8 Konzentration der hepatischen TBARS

Die Lipidperoxidation (TBARS) der Gr. 2 (10,68+1,02nmol/mg Protein) und Gr. 4 (28,37+1,96nmol/mg Protein) waren im Vergleich zu Gr. 1 (7,15+0,92nmol/mg Protein) und Gr. 3 (8,11 0,79nmol/mg Protein) erhöht. In Gr. 4 war die Lipidperoxidation höher als in Gr. 2 (p<0,05; Abb. 11).

Abb. 11: Aktivität der hepatischen SOD (U/mg Protein) in Gr. 1 (SD), Gr. 2 (BOP,SD),
Gr. 3 (HF) und Gr. 4 (BOP,HF) (Mittelwerte+Standardabweichung, *p<0,05 vs
Gr. 1+3;)


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3.3  Einfluß von Octreotid und Tamoxifen auf das Tumorwachstum und die Lebermetastasierung beim duktalen Pankreaskarzinom

Bei der Evaluierung des Einflusses der Einzeltherapie im Vergleich zur Kombinationstherapie mit Octreotid und Tamoxifen auf das Tumorwachstum beim duktalen Pankreaskarzinom an einem standardisierten Tumormodell zeigten sich sowohl unter der Einzeltherapie mit Octreotid als auch unter der kombinierten Behandlung eine Verminderung des Wachstums der Primärtumore und der Lebermetastasen.

3.3.1 Organ- und Körpergewicht, Letalität

Bezüglich der Organgewichte von Pankreas und Leber sowie des Körpergewichtes zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den 4 Versuchsgruppen. (Abb. 12)während der Studie verstarb kein Tier.

Abb. 12: Verlauf des mittleren Körpergewichts der Versuchsgruppen 1-4


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3.3.2  Inzidenz und Anzahl von Pankreaskarzinomen

Die Versuchsgruppen 1-4 unterschieden sich nicht hinsichtlich der Inzidenz histologisch nachgewiesener duktaler Adenokarzinome des Pankreas (Gr. 1: 100%, Gr. 2: 93,3%, Gr. 3: 100%, Gr. 4: 100%). Makroskopisch sichtbare Pankreastumore wurden in Gr. 1 in 60% und Gr. 3 in 53,3% der Fälle nachgewiesen (p>0,05). Die Inzidenz makroskopischer Tumore war in Gr. 2 (26,7%) und Gr. 4 (33,3%) erniedrigt (p<0,05 vs Gr. 1 und 3, Abb. 13).

Abb. 13: Inzidenz makroskopischer Pankreastumore [%]; (*p<0,05 vs Kontroll- und
Tamoxifengruppe)

Alle Tumoren wurden als mittelgradig differenzierte duktale Adenokarzinome klassifiziert. Die Anzahl makroskopischer Pankreaskarzinome pro Tier unterschied sich nicht zwischen den 4 Versuchsgruppen (Gr. 1: 1,22+0,44; Gr. 2: 1,0+0; Gr. 3: 1,25+0,46; Gr. 4: 1,2+0,45).


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3.3.3  Inzidenz, Anzahl und Größe von Lebermetastasen

Die 4 Versuchsgruppen unterschieden sich nicht bezüglich der Inzidenz der Lebermetastasen (Gr. 1: 93,3%; Gr. 2: 71,4%; Gr. 3: 80%; Gr. 4: 73,3%). Allerdings war die durchschnittliche Anzahl von Lebermetastasen pro Tier in der Octreotid-Gruppe (Gr. 2: 1,91+0,26) und in der Gruppe der Kombinationstherapie (Octreotid / Tamoxifen) (Gr. 4: 1,33+0,52) im Vergleich zur Kontrollgruppe (Gr. 1: 3,45+0,45) und zur Tamoxifen-Gruppe (Gr. 3: 3,23+0,39) erniedrigt (p<0,05, Abb. 14). Darüberhinaus war die Größe der Lebermetastasen in der Octreotid- und in der Octreotid-Tamoxifen-Gruppe (Gr. 2: 1,61+0,29 und Gr. 4: 1,85+0,37mm2) im Vergleich zur Kontrollgruppe und zur Tamoxifen-Gruppe reduziert (Gr. 1: 3,11+0,32 und Gr. 3: 2,96+0,45mm2) (p<0,05, Abb. 14).

Abb. 14: Anzahl [n/Tier] und Größe [mm²] von Lebermetastasen (Mittelwert +
Standardabweichung; *p<0,05 vs Anzahl in Kontroll- und Tamoxifengruppe /
#p<0,05 vs Größe in Kontroll- und Tamoxifengruppe)


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3.3.4  Östrogen- und Somatostatinrezeptoren

Bei allen Tieren der Versuchsgruppen 1-4 wurden Östrogenrezeptoren in den Pankreaskarzinomen und Lebermetastasen nachgewiesen. Bei 3 Tieren der Octreotid-Gruppe wurde eine Octreotid-Autoradiographie durchgeführt. Hierbei wurden bei allen Tieren Somatostatin-Rezeptoren in den Lebermetastasen nachgewiesen. (Prof. J.C. Reubi, Universität zu Bern, Inselspital).

3.4 Einfluß von Octreotid auf die Lebermetastasierung und die hepatische Lipidperoxidation beim duktalen Pankreaskarzinom

Bei der Untersuchung des Wirkungsmechanismus von Octreotid zeigte sich in der vorliegenden tierexperimentellen Studie unter der Behandlung mit Octreotid histologisch ein vermindertes Wachstum der Lebermetastasen bei einer gleichzeitigen biochemisch nachgewiesenen Verminderung des Lipidperoxidationsstoffwechsels im Vergleich zur Kontrollgruppe.

3.4.1 Letalität, Körpergewicht

Während des gesamten Versuchszeitraums lag die Letalität in allen Gruppen bei 0%. Hinsichtlich der Entwicklung des mittleren Körpergewichts bestand kein Unterschied zwischen den Gruppen 1-6 (Abb. 15).

Abb. 15: Entwicklung des mittleren Körpergewichts der Gr. 1-6


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3.4.2  Makroskopie / Auflichtmikroskopie von Pankreas und Leber

3.4.2.1 Makroskopie / Auflichtmikroskopie des Pankreas

Während der Obduktion konnten in Gr. 1 und 4 erwartungsgemäß keine Raumforderungen im Pankreas festgestellt werden. Die Häufigkeit pankreatischer Raumforderungen in den Gr. 2, 3, 5 und 6 ist in Tab.16 dargestellt.

Tab. 16: Inzidenz pankreatischer Raumforderungen

Versuchsgruppe

Inzidenz pankreatischer Raumforderungen

2 [Stand.diät, BOP, ∅Octreotid]

93,3% (n=14)

3 [Stand.diät, BOP, Octreotid]

100% (n=15)

5 [Hochfettdiät, BOP, ∅Octreotid]

100% (n=15)

6 [Hochfettdiät, BOP, Octreotid]

93,3% (n=14)

Alle Raumforderungen befanden sich im splenischen oder gastrischen Pankreasanteil und infiltrierten zum Teil ihre Umgebung. Zwischen den Gruppen 2, 3, 5 und 6 bestanden hinsichtlich der Häufigkeit pankreatischer Raumforderungen keine Unterschiede (p>0,05).


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3.4.2.2  Makroskopie / Auflichtmikroskopie der Leber

3.4.2.2.1 Inzidenz / Anzahl von Metastasen

Die bei der Untersuchung der lamellierten Lebern festgestellte Inzidenz von Metastasen bei den Tieren der Gr. 2, 3, 5 und 6 ist in Tab.17 dargestellt.

Tab. 17: Inzidenz pankreatischer Raumforderungen

Versuchsgruppe

Inzidenz von Lebermetastasen

2 [Stand.diät, BOP, ∅Octreotid]

35,7% (n=5)

3 [Stand.diät, BOP, Octreotid]

26,7% (n=4)

5 [Hochfettdiät, BOP, ∅Octreotid]

93,3% (n=14)

6 [Hochfettdiät, BOP, Octreotid]

71,4% (n=10)

Weder zwischen Gr. 2 und 3 noch zwischen Gr. 5 und 6 bestanden Unterschiede (p<0,05).Jedoch bestanden zwischen Gr. 2 und 5 bzw. 3 und 6 als auch Gr. 3 und 5 signifikante Unterschiede. Die Anzahl der Lebermetastasen bei den Tieren der Gr. 2, 3, 5 und 6 ist in Tab.17 dargestellt.

Tab. 18: Anzahl von Lebermetastasen (Mittelwerte + Standardabweichungen)

Versuchsgruppe

Anzahl von Lebermetastasen [n/Tier]

2 [Stand.diät, BOP, ∅Octreotid]

1,75+0,34

3 [Stand.diät, BOP, Octreotid]

1,00+0,0

5 [Hochfettdiät, BOP, ∅Octreotid]

3,45+0,45

6 [Hochfettdiät, BOP, Octreotid]

1,91+0,26

Der Unterschied zwischen Gr. 2 und 6 war nicht signifikant, als signifikant erwiesen sich hingegen die Unterschiede zwischen Gr. 2 und 3 sowie 5 und 6 (p<0,05). Auch zwischen Gr. 2 und 5 sowie 3 und 6 bestanden signifikante Unterschiede (p<0,05).


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3.4.2.2.2  Größe von Metastasen

Die durchschnittliche Größe der Lebermetastasen bei den Tieren der Gr. 2, 3, 5 und 6 ist in Tab.19 dargestellt.

Tab. 19: Anzahl von Lebermetastasen (Mittelwerte + Standardabweichungen)

Versuchsgruppe

Größe der Lebermetastasen [mm 2 ]

2 [Stand.diät, BOP, ∅Octreotid]

1,59+0,25

3 [Stand.diät, BOP, Octreotid]

0,84+0,15

5 [Hochfettdiät, BOP, ∅Octreotid]

3,11+0,32

6 [Hochfettdiät, BOP, Octreotid]

1,91+0,29

Gr. 2 und 6 unterschieden sich nicht hinsichtlich der Größe von Lebermetastasen voneinander (p>0,05). Während die Hochfetternährung zu signifikant größeren Lebermetastasen führte (Gr.5 vs Gr.2, p<0,05), kam es durch die Octreotidtherapie bei beiden Ernährungsformen zu einer Verkleinerung der Lebermetastasen (Gr.3 vs Gr.2 und Gr.6 vs Gr.5, p<0,05).

3.4.3 Histologische Ergebnisse

3.4.3.1 Pankreatische Raumforderungen

Die Klassifikation erfolgte nach den Kriterien von Meijers et al (193). Innerhalb aller untersuchten Raumforderungen beobachteten wir invasiv wachsende Anteile duktaler Adenokarzinome. Darüberhinaus konnten wir in nahezu jedem Präparat Vorstufen wie papilläre und/oder duktale Hyperplasien, atypische Hyperplasien und in-situ-Karzinome nachweisen. Weiterhin konnten häufig eine Begleit-Desmoplasie sowie eine unterschiedlich stark ausgeprägte inflammatorische Komponente beobachtet werden.

3.4.3.2 Hepatische Raumforderungen

In allen Fällen konnten in den metastasenverdächtigen Raumforderungen der Leber Metastasen eines duktalen Adenokarzinoms nachgewiesen werden. Andere Neoplasien wurden nicht gefunden.


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3.4.4  Biochemische Ergebnisse

3.4.4.1 Eiweißgehalt

Der in den metastasenfreien Leberanteilen (MFLA) gemessene Proteingehalt ist in Tab. 20 dargestellt. Zwischen den Gruppen bestanden keine signifikanten Unterschiede (p>0,05). Der in den Lebermetastasen gemessene Proteingehalt ist ebenfalls in Tab. 19 dargestellt. Auch hier fanden sich zwischen den betreffenden Gruppen keine statistisch signifikanten Unterschiede (p>0,05). Auch beim Vergleich des intrametastastischen mit dem Proteingehalt in MFLA innerhalb der betreffenden Gruppen wurden keine signifikanten Unterschiede festgestellt (p>0,05).

Tab. 20: Proteingehalt in metastasenfreien Leberanteilen und in Lebermetastasen (Mittelwerte+Standardabweichungen)

Gruppe

Therapie

Proteingehalt in metastasenfreien Leberanteilen [mg/ml]

Proteingehalt in

Lebermetastasen [mg/ml]

1

Standarddiät, ∅BOP, ∅Octreotid

4,82+0,33

 

2

Standarddiät, BOP, ∅Octreotid

4,96+0,42

4,92+0,29

3

Standarddiät, BOP, Octreotid

4,84+0,39

4,94+0,16

4

Hochfettdiät, ∅BOP, ∅Octreotid

4,85+0,30

 

5

Hochfettdiät, BOP, ∅Octreotid

4,88+0,29

4,84+0,42

6

Hochfettdiät, BOP, Octreotid

4,79+0,30

4,74+0,55


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3.4.4.2  GSHPX – Aktivität

Die GSHPX-Aktivität in metastasenfreien Leberanteilen (MFLA) ist in Abb.16 dargestellt.

Abb. 16: GSHPX-Aktivität in MFLA [*107 U/mg Eiweiß]
(Mittelwerte+Standardabweichungen, *p<0,05)

Die GSHPX-Aktivität in MFLA wurde durch BOP sowohl bei Standard- (Gr. 2: [1,76+0,12]*107 vs Gr. 1: [2,05+0,14]*107 U/mg Eiweiß, p<0,05) wie auch bei Hochfetternährung (Gr. 5: [1,26+0,09]*107 vs Gr. 4: [1,99+0,14]*107 U/mg Eiweiß, p<0,05) signifikant erniedrigt.

Im Gegensatz hierzu wurde sie durch eine Octreotidtherapie signifikant gesteigert (Gr. 3: [2,46+0,2]*107 vs Gr. 1: [2,05+0,14]*107, p<0,05 und Gr. 6: [2,87+0,17]*107 vs Gr. 4: [1,99+0,14]*107 U/mg Eiweiß, p<0,05). Sowohl die Erniedrigung durch BOP wie auch die Erhöhung durch Octreotid fielen bei gleichzeitiger Hochfetternährung signifikant stärker als bei Standardernährung (Gr. 5: [1,26+0,09]*107 vs Gr. 2: [1,76+0,12]*107, p<0,05 und Gr. 6: [2,87+0,17]*107 vs Gr. 3: [2,46+0,2]*107 U/mg Eiweiß, p<0,05).


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Abb. 17: GSHPX-Aktivität in Lebermetastasen [*107 U/mg Eiweiß],
(Mittelwerte+Standardabweichungen, *p<0,05)

Bei einer Hochfetternährung war die GSHPX-Aktivität in Lebermetastasen signifikant geringer als bei einer Standardernährung (Gr. 5: [0,73+0,07]*107 vs Gr. 2: [1,28+0,11]*107 U/mg Eiweiß, p<0,05). Sowohl bei Standard- (Gr. 3: [1,83+0,12]*107 vs Gr. 2: [1,28+0,11]*107 U/mg Eiweiß, p<0,05) als auch bei Hochfetternährung (Gr. 6: [2,03+0,15]*107 vs Gr. 5: [0,73+0,07]*107 U/mg Eiweiß, p<0,05) wurde die GSHPX-Aktivität in Lebermetastasen durch eine Octreotidtherapie jedoch signifikant gesteigert, wobei sie unter einer Hochfetternährung nochmals signifikant größer als unter einer Standardernährung war (Gr. 6: [2,03+0,15]*107 vs Gr. 3: [1,83+0,12]*107 U/mg Eiweiß, p<0,05) (Abb. 17).

Der innerhalb der Versuchsgruppen durchgeführte Vergleich der GSHPX-Aktivität in MFLA und Lebermetastasen zeigte, daß die GSHPX-Aktivität in den Lebermetastasen jeweils signifikant niedriger war als in den MFLA (Gr. 2: [1,28+0,11]*107 vs [1,76+0,12]*107; Gr. 3: [1,83+0,12]*107 vs [2,46+0,2]*107; Gr. 5: [0,73+0,07]*107 vs [1,26+0,09]*107; Gr. 6: [2,03+0,15]*107 vs [2,87+0,17]*107 U/mg Eiweiß, jeweils p<0,05).


[Seite 81↓]

3.4.4.3  SOD – Aktivität

Abb. 18: SOD-Aktivität in MFLA [U/mg Eiweiß], (Mittelwerte+Standardabweichungen,
*p<0,05)

Sowohl unter einer Ernährung mit Standardfutter (Gr. 2: 1226+135 vs Gr. 1: 733+78 U/mg Eiweiß, p<0,05) als auch unter einer Hochfetternährung (Gr. 5: 1367+174 vs Gr. 4: 748+94 U/mg Eiweiß, p<0,05) führte BOP zu einer signifikanten Steigerung der SOD-Aktivität in MFLA, wobei diesbezüglich zwischen den beiden Ernährungsformen keine signifikanten Unterschiede beobachtet wurden (Abb. 18).

Octreotid führte zu einer weiteren, signifikanten Steigerung der SOD-Aktivität in MFLA (Gr. 3: 1873+215 vs Gr. 2: 1226+135, p<0,05 und Gr. 6: 2252+208 vs Gr. 5: 1367+174 U/mg Eiweiß, p<0,05). Bei gleichzeitiger Hochfetternährung lag die SOD-Aktivität in MFLA nochmals signifikant über dem Wert bei Standardernährung (Gr. 6: 2252+208 vs Gr. 3: 1873+215 U/mg Eiweiß, p<0,05).

Die Octreotidtherapie führte sowohl bei Standard- (Gr. 3: 1897+187 vs Gr. 2: 907+97 U/mg Eiweiß, p<0,05) wie auch bei Hochfetternährung (Gr. 6: 2230+199 vs Gr. 5: 843+101 U/mg Eiweiß, p<0,05) zu einer signifikanten Steigerung der SOD-Aktivität in Lebermetastasen, wobei diese Steigerung bei einer gleichzeitigen Hochfettdiät nochmals signifikant stärker ausfiel (Gr. 6: 2230+199 vs Gr. 3: 1897+187 U/mg Eiweiß, p<0,05) (Abb. 19).


[Seite 82↓]

Während ohne Octreotidtherapie die SOD-Aktivität in den Lebermetastasen signifikant niedriger als in MFLA war (Gr. 2: 907+97 vs 1226+135, p<0,05 und Gr. 5: 843+101 vs 1367+174 U/mg Eiweiß, p<0,05), konnten bei Octreotidtherapie keine signifikanten Unterschiede zwischen der SOD-Aktivität in MFLA und der SOD-Aktivität in Lebermetastasen innerhalb der betreffenden Gruppen festgestellt werden (Gr. 3: 1897+187 vs 1873+215; Gr. 6: 2230+199 vs 2252+208 U/mg Eiweiß).

Abb. 19: SOD-Aktivität in Lebermetastasen [U/mg Eiweiß],
(Mittelwerte+Standardabweichungen, *p<0,05)

3.4.4.4 Konzentration von TBARS

Die Konzentration von Lipidperoxidationsprodukten (Thiobarbitursäure-reaktive Substanzen, TBARS) in metastasenfreien Leberanteilen (MFLA) ist in Abb.20 dargestellt. Sowohl bei Standard- (Gr. 2: 10,68+1,02 vs Gr. 1: 7,15+0,92 nmol/mg Eiweiß, p<0,05) als auch bei Hochfetternährung (Gr. 5: 28,37+1,96 vs Gr. 4: 8,11+0,79 nmol/mg Eiweiß, p<0,05) führte BOP zu einer signifikanten Steigerung der TBARS-Konzentration in MFLA. Die signifikant höchste TBARS-Konzentration in MFLA wurde bei gleichzeitiger Hochfetternährung gefunden (Gr. 5: 28,37+1,96 nmol/mg Eiweiß, p<0,05 vs alle Gruppen). Bei Standardernährung führte Octreotid demgegenüber zu einer signifikanten Reduktion der TBARS-Konzentration in MFLA (Gr. 3: 7,44+0,85 vs Gr. 2: 10,68+1,02 nmol/mg Eiweiß, p<0,05), so daß kein signifikanter Unterschied zu nicht mit BOP behandelten Tieren der Gr. 1 (7,15+0,92 nmol/mg Eiweiß) bestand. Auch [Seite 83↓]bei Hochfetternährung erniedrigte Octreotid die TBARS-Konzentration in MFLA signifikant (Gr. 6: 16,53+1,43 vs Gr. 5: 28,37+1,96 nmol/mg Eiweiß, p<0,05), allerdings war diese immer noch signifikant höher als bei den mit Standardfutter ernährten Gruppen 1-3 (Gr. 1: 7,15+0,92; Gr. 2: 10,68+1,02; Gr. 3: 7,44+0,85 nmol/mg Eiweiß, jeweils p<0,05 vs Gr. 6) und der nicht mit BOP behandelten Hochfettgruppe 4 (8,11+0,79 nmol/mg Eiweiß, p<0,05 vs Gr. 6).

Abb. 20: TBARS-Konzentration in MFLA [nmol/mg Eiweiß],
(Mittelwerte+Standardabweichungen, *p<0,05)

Innerhalb der Lebermetastasen kam es unter der Octreotidtherapie sowohl bei Standard- (Gr. 3: 21,01+1,74 vs Gr. 2: 11,38+1,04 nmol/mg Eiweiß, p<0,05) wie auch bei Hochfetternährung (Gr. 6: 36,4+2,1 vs Gr. 5: 9,54+0,83 nmol/mg Eiweiß, p<0,05) zu einer signifikanten Steigerung der TBARS-Konzentration. Die signifikant höchste TBARS-Konzentration in Lebermetastasen wurde bei gleichzeitiger Hochfetternährung festgestellt (Gr.6: 36,4+2,1 nmol/mg Eiweiß, p<0,05 vs alle Gruppen).

Bei Standardernährung unterschieden sich ohne Octreotidtherapie die TBARS-Konzentrationen in MFLA und Lebermetastasen nicht signifikant voneinander (Gr. 2: 10,68+1,02 vs 11,38+1,04 nmol/mg Eiweiß). Durch Octreotid war die TBARS-Konzentration in Lebermetastasen signifikant höher als in MFLA (Gr. 3: 21,01+1,74 vs 7,44+0,85 nmol/mg Eiweiß, p<0,05) (Abb.21). Demgegenüber war bei gleichzeitiger Hochfetternährung die TBARS-Konzentration ohne Octreotidtherapie in den [Seite 84↓]Lebermetastasen signifikant geringer als in MFLA (Gr. 5: 9,54+0,83 vs 28,37+1,96 nmol/mg Eiweiß, p<0,05). Durch Octreotid wurde sie hingegen signifikant über den Wert in MFLA gesteigert (Gr. 6: 36,4+2,1 vs 16,53+1,43 nmol/mg Eiweiß, p<0,05).

Abb. 21: TBARS-Konzentration in Lebermetastasen [nmol/mg Eiweiß],
(Mittelwerte+Standardabweichungen, *p<0,05)


[Seite 85↓]

3.5  Einfluß der antioxidativen Vitamine A, C und E auf die Lebermetastasierung und die Lipidperoxidation in Lebermetastasen und metastasenfreien Leberanteilen beim duktalen Pankreaskarzinom

3.5.1 Letalität, Körper-, Pankreas- und Lebergewichte

In Gr. 1, 2, 4 und 5 betrug die Letalität der Hamster während des Versuchszeitraumes 0%. In Gr. 3, 6 und 7 verstarb je 1 Tier, so daß die Letalität bei 6,7% lag. Nach Vitamin E-Therapie der tumorinduzierten Tiere der Gr. 8 verstarben 3 Tiere. Im Vergleich zu den anderen Gruppen konnte hierbei eine signifikante Erhöhung der Letalität auf 20% festgestellt werden (p<0,05) (Tab. 21).

Tab. 21: Letalität in den einzelnen Versuchsgruppen

Gruppe

Letalität (n)

Todesursache

3

1

8. Woche, Ursache unklar

6

1

19. Woche, Pankreaskarzinom, Ikterus

7

1

22. Woche, Pankreaskarzinom, Lebermetastasen, Kachexie

8

3

17., 20. und 22. Woche, jeweils Pankreaskarzinom

In Bezug auf Körper-, Pankreas- und Lebergewicht konnten zwischen den Tieren der verschiedenen Kontroll- bzw. Therapiegruppen 1 bis 8 keine signifikanten Unterschiede beobachtet werden. (Abb. 22)

Abb. 22: Entwicklung des mittleren Körpergewichts der Versuchsgruppen 1-8


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3.5.2  Inzidenz von Pankreaskarzinomen und Lebermetastasen

Abb. 23: Inzidenz von Pankreaskarzinomen (PaCa) und Lebermetastasen (LeMe)
(*p<0,05)

In den nicht induzierten Gruppen 1 bis 4 entwickelten sich wie erwartet keine Pankreaskarzinome. Demgegenüber wurde bei allen Tieren der BOP-behandelten Gruppe 5 das Auftreten eines Pankreaskarzinoms beobachtet. Die Inzidenz betrug 100% (n=15/15, Abb. 23). Desweiteren erkrankten 9 von 12 Tieren der BOP-induzierten Gruppe 8 nach Vitamin E an einem Karzinom des Pankreas. Die Inzidenz lag hier bei 75% und unterschied sich nicht signifikant von der BOP-induzierten Kontrollgruppe 5.

Im Gegensatz dazu unterschied sich die Karzinominzidenz der Gruppen 6 (BOP, Vitamin A) bzw. 7 (BOP, Vitamin C) signifikant von der BOP-induzierten Kontrollgruppe (p<0,05). In Gruppe 6 (BOP, Vitamin A) lag die Inzidenz bei 64,3% (n=9/14). In Gruppe 7 (BOP, Vitamin C) betrug die Inzidenz des Pankreaskarzinoms 71,4% (n=10/14).

Bei allen tumorverdächtigen Pankreasanteilen konnte histologisch der Nachweis eines invasiv wachsenden, mäßig bis wenig differenzierten, duktalen Adenokarzinoms des Pankreas erbracht werden.

Lebermetastasen eines duktalen Adenokarzinoms des Pankreas fanden sich in der BOP-behandelten Gruppe 5 bei 86,7% der Tiere. In der Vitamin C-therapierten Gruppe 7 fand sich eine Inzidenz von 50% (n=5), die sich jedoch nicht signifikant von der BOP-induzierten Kontrollgruppe 5 unterschied. Dagegen wurde in der Vitamin A-therapierten


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Gruppe 6 bzw. Vitamin E-therapierten Gruppe 8 jeweils mit 44,4% eine signifikante Erniedrigung der Inzidenz von Lebermetastasen im Vergleich zur BOP-behandelten Gruppe 5 festgestellt (p<0,05).

3.5.3 Histologische Untersuchung der Leberläsionen

Alle tumorverdächtigen Leberanteile wurden histologisch als Metastasen eines duktalen Adenokarzinoms des Pankreas klassifiziert. Innerhalb der vorhandenen Leberläsionen zeigten sich lockere Verbände von undifferenzierten Tumorzellen. Lichtmikroskopisch fielen Kernpolymorphien mit starker Verschiebung der Kern-Plasma-Relation und die großen Nukleolen auf. Das häufige Vorkommen von zentralen nekrotischen Anteilen und zum Teil lymphoplasmatischer zellulärer Infiltrationen perimetastatisch sprach für das Vorliegen von Lebermetastasen eines duktalen Adenokarzinoms des Pankreas.

Es wurden keine primären Neoplasien des Lebergewebes beobachtet.

3.5.4 Anzahl und Größe der Lebermetastasen

Abb. 24: Anzahl der Lebermetastasen pro Tier [Mittelwert±Standardabweichung,
*p<0,05)]


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Abb. 25: Größe der Lebermetastasen [Mittelwert±Standardabweichung, *p<0,05)]

Die Tiere der BOP-induzierten Kontrollgruppe 5 wiesen 3,77±1,3 Lebermetastasen pro Tier auf (Abb.19). Demgegenüber wurde bei den Tieren der Vitamin C-therapierten Gruppe 7 3,2±0,45 und der Vitamin E-therapierten Gruppe 8 3,5±0,58 Lebermetastasen pro Tier verzeichnet.

Im Gegensatz zu diesen 3 Gruppen wurde in Gruppe 6 unter Vitamin A-Therapie eine signifikante Erniedrigung der Lebermetastasen pro Tier auf 1,5±0,58 beobachtet (p<0,05).

Die größte 2-dimensionale Ausdehnung der Lebermetastasen in der BOP-induzierten Kontrollgruppe 5 betrug 3,88±1,39 mm2 (Abb.25). Bezüglich der Größe der Lebermetastasen in der Vitamin C-therapierten Gruppe 7 (3,22±0,68 mm2) bzw. in der Vitamin E-therapierten Gruppe 8 (3,25±0,55 mm2) ließen sich hierbei keine signifikanten Unterschiede feststellen. Verglichen mit diesen beiden Therapiegruppen führte die Vitamin A-Therapie in Gruppe 6 zu einer signifikanten Verkleinerung der Lebermetastasen auf 1,06±0,29 mm2 (p<0,05)


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3.5.5  Biochemischen Untersuchungen

3.5.5.1 Extra- und intrametastatischer Proteingehalt

Tab. 22: Proteinkonzentrationen in metastasenfreien Leberanteilen (MFLA) und Lebermetastasen (LeMe)

 

Gr.1
(
BOP,
vit)

Gr.2
(
BOp,
Vit A)

Gr.3
(
BOP,
Vit C)

Gr.4
(
BOP,
Vit E)

Gr.5
(BOP,
vit)

Gr.6

(BOP,

Vit A)

Gr.7

(BOP,

Vit C)

Gr.8

(BOP,

Vit E)

Prot.gehalt

in MFLA

[mg/ml]

4,99
± 0,21

5,13
± 0,22

5,08
± 0,20

4,99
± 0,25

4,80
± 0,48

5,11
± 0,28

5,03
± 0,26

4,93
± 0,23

Prot.gehalt

in LeMe

[mg/ml]

    

4,84

± 0,42

5,20

± 0,33

5,38

± 0,25

4,91

± 0,06

Hinsichtlich der gemessenen Proteinkonzentrationen konnten zwischen den einzelnen Gruppen 1 bis 8 keine signifikanten Unterschiede verzeichnet werden. Gleichermaßen traten im Vergleich der Proteinkonzentrationen zwischen metastasenfreiem Lebergewebe und Lebermetastasen der Versuchsgruppen 5 bis 8 keine signifikanten Unterschiede auf.


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3.5.5.2  SOD-Aktivität

Abb. 26: SOD-Aktivität in metastasenfreien Leberanteilen (MFLA) sowie
Lebermetastasen (LeMe) [Mittelwert±Standardabweichung, *p<0,05]

3.5.5.2.1 Extrametastatische Aktivität

In der nicht induzierten, nicht therapierten Versuchsgruppe 1 betrug die SOD-Aktivität 874,4±141,73 U/mg Protein (Prot.). Im Vergleich dazu war in den Vitamin-supplementierten Kontrollgruppen 2, 3 und 4 ein signifikanter Anstieg der SOD-Aktivität zu verzeichnen (p<0,05, Abb.26). Die Messwerte lagen in der Vitamin A-Kontrollgruppe 2 bei 1283±372,79 U/mg Prot., in der Vitamin C-Kontrollgruppe 3 bei 1619,12±254,48 U/mg Prot. und in der Vitamin E-Kontrollgruppe 4 bei 1724,37±323,46 U/mg Prot. (p<0,05).

.Nach BOP-Induktion der Versuchsgruppe 5 wurde dagegen ein signifikanter Anstieg der Aktivität der SOD im Vergleich zur nicht induzierten, nicht therapierten Gruppe 1 auf 1388,47±165,61 U/mg Prot. gemessen (p<0,05).

Nach Vitamin E-Therapie der BOP-induzierten Tiere der Gruppe 8 betrug die SOD-Aktivität 1433,18±477,54 U/mg Prot.. Im Gegensatz dazu stieg die SOD-Aktivität nach Vitamin C-Therapie der BOP-induzierten Tiere der Gruppe 7 auf 2006,06±435,14 U/mg Prot. an, welche sich verglichen mit der BOP-induzierten Kontrollgruppe 5 signifikant [Seite 91↓]unterschied (p<0,05). Die signifikant höchste SOD-Aktivität im extrametastatischen Lebergewebe wurde jedoch nach Vitamin A-Therapie der BOP-induzierten Tiere aus Gruppe 6 gemessen (8776,98±911 U/mg Prot., p<0,05).

3.5.5.2.2 Intrametastatische Aktivität

In Lebermetastasen BOP-induzierter Tiere der Gruppe 5 wurde eine SOD-Aktivität von 859,38±147,2 U/mg Prot. gemessen.

Im Vergleich dazu wurde ein signifikanter Aktivitätsanstieg der SOD auf 1481,9±216,06 U/mg Prot. bzw.1292,14±376,07 U/mg Prot. nach Vitamin C-Therapie der Gruppen 7 bzw. Vitamin E-Therapie der Gruppe 8 festgestellt. Die signifikant höchsten intrametastatischen Messwerte von 6113,53±624,33 U/mg Prot fanden sich nach Vitamin A-Therapie der BOP-induzierten Tiere der Gruppe 6 (p<0,05).

3.5.5.2.3 Vergleich extra- und intrametastatische Aktivität

Beim Vergleich der gemessenen SOD-Aktivitäten zwischen metastasenfreier Leber und den Lebermetastasen der Vitamin C-therapierten Gruppe 7 und der Vitamin E-therapierten Gruppe 8 waren keine signifikanten Unterschiede feststellbar.

Im Vergleich zu den Lebermetastasen wurden signifikant höhere SOD-Aktivitäten im extrametastatischen Lebergewebe der BOP-induzierten Kontrollgruppe 5 sowie der Vitamin A-Therapiegruppe 6 verzeichnet (p<0,05).

3.5.5.3 GSHPX-Aktivität

3.5.5.3.1 Extrametastatische GSHPX-Aktivität

In der nicht induzierten, nicht therapierten Kontrollgruppe 1 wurde eine GSHPX-Aktivität von (1,91±0,34)x107 U/mg Prot. gemessen (Abb.27). Nach Verabreichung von Vitamin C [Gr. 3: (2,24±0,23)x107 U/mg Prot.], Vitamin A [Gr.2: (2,27±0,3)x107 U/mg Prot.] und Vitamin E [Gr. 4: (2,34±0,24)x107 U/mg Prot.] zeigten sich keine signifikanten Unterschiede bezüglich der Kontrollgruppe 1.

Die signifikant niedrigste GSHPX-Aktivität aller Gruppen von (1,48±0,44)x107 U/mg Prot. wurde nach BOP-Induktion in Kontrollgruppe 5 festgestellt (p<0,05).

Eine Therapie der BOP-induzierten Tiere mit Vitamin C (Gruppe 7) bzw. Vitamin E [Seite 92↓](Gruppe 8) hatte keinen signifikanten Einfluß auf die GSHPX-Aktivität. Für Gruppe 7 wurden Werte von (2,25±0,53)x107 U/mg Prot. und für Gruppe 8 von (2,16±0,52x107 U/mg Prot. gemessen.

Im Gegensatz dazu ließ sich unter Vitamin A-Therapie der BOP-induzierten Tiere (Gruppe 6) ein signifikanter Aktivitätsanstieg der GSHPX auf (3,12±0,36)x107 U/mg Prot. verzeichnen (p<0,05).

3.5.5.3.2 Intrametastatische Aktivität

Im metastatischen Lebergewebe BOP-induzierten Tiere der Kontrollgruppe 5 wurde eine GSHPX-Aktivität von (0,74±0,16)x107 U/mg Prot. verzeichnet. Im Vergleich dazu stieg die Aktivität unter Vitamin C-Therapie der Gruppe 7 bzw. Vitamin E-Therapie der Gruppe 8 auf (1,2±0,39)x107 mg Prot. bzw. (2,01±0,42)x107 U/mg Prot.. Die signifikant höchsten Messwerte in den Lebermetastasen erhielt man unter Vitamin A-Therapie der Gruppe 6. Mit einer GSHPX-Aktivität von (2,51±0,34)x107 U/mg Prot. unterschied sie sich signifikant von den anderen Gruppen (p<0,05).

3.5.5.3.3 Vergleich der extra- und intrametastatischen Aktivität

Der Vergleich der gemessenen GSHPX-Aktivitäten zwischen tumorfreien Leberanteilen und den Lebermetastasen der Vitamin C-therapierten Gruppe 7 sowie der Vitamin E-therapierten Gruppe 8 zeigte keine signifikanten Unterschiede.

Demgegenüber wurden verglichen mit den Lebermetastasen signifikant höhere GSHPX-Aktivitäten im extrametastatischen Lebergewebe der BOP-behandelten Kontrollgruppe 5 sowie der Vitamin A-therapierten Gruppe 6 gemessen (p<0,05).


[Seite 93↓]

Abb. 27: GSHPX-Aktivität in metastasenfreien Leberanteilen (MFLA) sowie
Lebermetastasen (LeMe) [Mittelwert±Standardabweichung, *p<0,05]

3.5.5.4 TBARS-Konzentration

3.5.5.4.1 Extrametastatische Konzentration

In der nicht induzierten, nicht therapierten Kontrollgruppe 1 betrug die TBARS-Konzentration 1,57±0,45 nmol/mg Prot. (Abb.28). Die Vitamin E- (Gr. 4: 1,1±0,33 nmol/mg Prot.) sowie Vitamin C-Supplementierung (Gr. 3: 1,28±0,94 nmol/mg Prot.) veränderte die TBARS-Konzentration nicht signifikant. Dagegen führte die Verabreichung von Vitamin A in der Gruppe 2 zu einer signifikanten Steigerung der TBARS-Konzentration auf 4,26±1,09 nmol/mg Prot. (p<0,05).

Bei den BOP-induzierten Tieren der Kontrollgruppe 5 wurden die höchsten TBARS-Konzentrationen von 36,4±1,21 nmol/mg Prot. gemessen. Im Vergleich zu allen anderen Versuchsgruppen bestand ein signifikanter Unterschied (p<0,05).

Die Vitamin C- und E-Therapien der BOP-induzierten Tiere der Gruppen 7 und 8 ließen im Verhältnis zu den Vitaminkontrollgruppen 3 sowie 4 die TBARS-Werte unbeeinflußt.

Die Messwerte der Vitamintherapierten Gruppen 7 bzw. 8 lagen hierbei bei 1,65±1,64 bzw. 1,45±0,84 nmol/mg Prot..

Demgegenüber wurde die TBARS-Konzentration unter Vitamin A-Therapie der BOP-[Seite 94↓]induzierten Tiere der Kontrollgruppe 6 im Vergleich zu den Gruppen 1, 3, 4, 7 und 8 auf 2,13±0,54 nmol/mg Prot. erhöht, jedoch gemessen an den Werten der Vitamin A-supplementierten Gruppe 2 sowie der BOP-Kontrollgruppe 5 Gruppe erniedrigt.

3.5.5.4.2 Intrametastatische Konzentration

Die signifikant höchste TBARS-Konzentration in metastatischem Lebergewebe von 28,4±2,21 nmol/mg Prot. wurde in der BOP-induzierten Kontrollgruppe 5 gemessen (p<0,05). Unter Vitamin A-, C bzw. E-Therapie der Gruppe 6, 7 bzw. 8 wurde ein signifikantes Absinken der gemessenen TBARS-Werte auf 1,94±0,74 nmol/mg Prot., 1,46±1,01 nmol/mg Prot. bzw. 0,95±0,4 nmol/mg Prot. verzeichnet (p<0,05).

3.5.5.4.3 Vergleich der extra- und intrametastatische Konzentration

Unter Vitamin C- bzw. E-Therapie der Gruppe 7 bzw. 8 konnte kein signifikanter Unterschied der TBARS-Konzentrationen zwischen tumorfreien Leberanteilen und den Lebermetastasen festgestellt werden. Hingegen wurden in den Lebermetastasen im Vergleich zum extrametastatischen Lebergewebe der BOP-induzierten Gruppe 5 und der Vitamin A-therapierten Gruppe 6 signifikant niedrige TBARS-Konzentrationen festgestellt (p<0,05).

Abb. 28: TBARS-Konzentrationen in metastasenfreien Leberanteilen (MFLA) sowie
Lebermetastasen (LeMe) [Mittelwert±Standardabweichung, *p<0,05]


[Seite 95↓]

3.6  Einfluß von Celebrex (COX-2-Inhibitor) und Zyflo (5-LOX-Inhibitor) auf die Lebermetastasierung und die hepatische Lipidperoxidation beim duktalen Pankreaskarzinom

3.6.1 Organ- , Körpergewicht und Letalität

Die Gr. 1-8 unterschieden sich nicht hinsichtlich des Körpgewichts oder des Gewichtes der Bauchspeicheldrüse.

Abb. 29: Entwicklung des mittleren Körpergewichts der Gruppen 1-8

Während die Letalität in Gr. 1, 4 und 7 bei 0% lag, betrug sie in Gr. 3 6,7% (n=1), in Gr. 2 13,3% (n=2) und war in den Gr. 6 und 8 mit jeweils 26,7% (n=4) sowie in Gr. 5 mit 46,7% (n=7) signifikant erhöht (p<0,05 vs alle Gr.) (Tab. 23).


[Seite 96↓]

Tab. 23: Letalität der einzelnen Versuchsgruppen

Gruppe

Letalität (n)

Todesursache

2

2

6. und 17. Woche, Ursachen unklar

3

1

14. Woche, Ursache unklar

5

7

16. Woche (Ileus),

19. Woche (Pankreasca, Ikterus),

21. Woche (Pankreasca, Lebermetastasen),

2x27. Woche (Pankreasca, Lebermetastasen, Kachexie),

29. Woche (Pankreasca, Lungenembolie) und

31.Woche (Pankreasca, Lebermetastasen, Ikterus, Kachexie)

6

4

27. Woche (Pankreasca. Ikterus),

2x29. Woche (Pankreasca, Lebermetastasen),

30. Woche (Pankreasca, Lebermetastasen, Ikterus)

8

4

2x26. Woche (Pankreaskarzinom, Lebermetast.)

22. Woche (Pankreasca, Lebermetastasen)

31. Woche (Pankreasca., Lebermetast., Ikterus, Kachexie)

3.6.2 Inzidenz von Pankreaskarzinomen

Erwartungsgemäß lagen in den Kontrollgruppen 1-4 keine Pankreaskarzinome vor. In den Tumorgruppen 5-8 betrug die Inzidenz eines Pankreaskarzinoms bei jeweils 100% (Abb.30). Alle Tumoren wurden als duktale Adenokarzinome der Bauchspeicheldrüse klassifiziert.

3.6.3 Inzidenz von Lebermetastasen

In Gr. 5 lagen bei allen Tieren Lebermetastasen vor. Während sich die Inzidenz von Lebermetastasen zwischen Gr. 6 (90,9%) und Gr. 7 (86,7%) nicht unterschied, war sie unter der Kombinationstherapie in Gr. 8 (54,5%, p<0,05) erniedrigt (Abb. 30). Alle hepatischen Läsionen wurden als Metastasen eines duktalen Adenokarzinoms klassifiziert, primäre Leberneoplasien wurden nicht beobachtet.


[Seite 97↓]

Abb. 30: Inzidenz von Pankreaskarzinomen und Lebermetastasen der Gr. 5-8 in %
(*p<0,05)

3.6.4 Anzahl und Größe von Lebermetastasen pro Tier

Während sich die Gr. 5-7 nicht hinsichtlich der Anzahl (6,75+0,71 vs 6,7+2,41 vs 7,23+2,09) und Größe von Lebermetastasen (11,75+1,98 vs 10,5+4,14 vs 10,38+5,32mm²) unterschieden, waren beide Parameter unter der Kombinationstherapie (Gr. 8) erniedrigt (Anzahl: 3,17+0,98; Größe: 2,67+1,97mm²; p<0,05) (Abb. 31).

Abb. 31: Anzahl und Größe von Lebermetastasen pro Tier der Gr. 5-8(Mittelwert +
Standardabweichung) (*p<0,05 vs Anzahl aller Gr..; #p<0,05 vs Größe aller Gr.)


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3.6.5  Aktivität der hepatischen GSHPX

Im extrametastatischen Lebergewebe bestand hinsichtlich der Aktivität der GSH-Px zwischen den Gr. 1-4, 6 und 7 kein Unterschied ([38,67+8,02] vs [44,91+8,18] vs [32,27+10,51] vs [38,36+4,44] vs [36,9+8,33] vs [36,18+9,73]*105 U/mg Protein). Während wir die niedrigste GSH-Px-Aktivität in Gr.5 beobachtet wurde ([15,49+4,02]*105 U/mg Prot.; p<0,05), lag die höchste Aktivität in Gr. 8 ([73,77+5,67]*105 U/mg Prot.; p<0,05) (Abb. 32).

Innerhalb der Lebermetastasen unterschied sich die Aktivität der GSH-Px der Gr. 6 und 7 nicht ([12,77+2,63]; [16,49+2,95]*105 U/mg prot.), hingegen war sie in Gr. 6 und 8 erniedrigt ([5,23+3,3]; [3,48+4,55]*105 U/mg Prot.; p<0,05) (Abb. 32).

Bei Vergleich der intrametastatischen und der extrametastatischen GSH-Px-Aktivität der Gr. 5-8 zeigte sich kein Unterschied in Gr. 5, während die GSHPX-Aktivität in den Gr. 6-8 intrametastatisch erniedrigt war (p<0,05) (Abb. 32).

Abb. 32: GSHPX-Aktivität in intra- und extrametastatischem Lebergewebe (Mittelwert
+ Standardabweichung) ( *p<0,05 vs NML aller Gr.; #p<0,05 vs LeMe aller Gr.)


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3.6.6  Aktivität der hepatischen SOD

In extrametastatischem Lebergewebe bestand hinsichtlich der SOD-Aktivität kein Unterschied zwischen den Gr. 1-3, 5-7 (225,83+45,09; 182,44+49,98; 157,47+34,51; 127,89+38,75; 251,97+66,14; 162,44+59,21 U/mg Prot.). Allerdings war die SOD-Aktivität in Gr. 4 (312,29+42,58 U/mg Prot.; p<0,05) erhöht, während wir die höchste Aktivität in Gr. 8 (474,92+108,8 U/mg Prot.; p<0,05) beobachteten (Abb. 33).

Intrametastatisch unterschied sich die SOD-Aktivität nicht zwischen Gr. 5 und 7 (104,58+33,31; 98,96+23,59 U/mg Prot.). Wir beobachteten die höchste Aktivität in Gr. 5 (241,99+42,72 U/mg Prot.; p<0,05), während die niedrigste Aktivität in Gr. 8 (55,48+13,63 U/mg Prot.; p<0,05) gemessen wurde (Abb. 33).

Bei Vergleich der SOD-Aktivität in Lebermetastasen und in nicht-metastatischem Lebergewebe bestand kein Unterschied zwischen Gr. 5-7. Allerdings war die Aktivität in Gr. 8 intrametastatisch erniedrigt (p<0,05) (Abb. 33).

Abb. 33: Intra- und extrametastatische hepatische SOD-Aktivität (Mittelwert +
Standardabweichung) (*p<0,05 vs NML aller Gr.; #p<0,05 vs NML aller Gr.
außer BOP/CEL; §p<0,05 vs LeMe aller Gr.)


[Seite 100↓]

3.6.7  Konzentration der hepatischen Lipidperoxidation (TBARS)

Die TBARS-Konzentration in extrametastatischem Lebergewebe unterschied sich nicht zwischen Gr. 1-4, 7 und 8 (0,2+0,08; 0,34+0,27; 0,27+0,17; 0,25+0,06; 0,23+0,05; 0,31+0,08 nmol/mg Prot.), während sie in Gr. 6 erhöht war (0,42+0,11 nmol/mg Prot.; p<0,05). Die höchste TBARS-Konzentration in extrametastatischem Lebergewebe beobachteten wir in Gr. 5 (1,54+0,55 nmol/mg Prot.; p<0,05) (Abb. 34).

Die intrametastatische TBARS-Konzentration war in Gr. 7 am Niedrigsten (0,26+0,09 nmol/mg Prot.; p<0,05 vs alle Gr.). Demgegenüber war diese in Gr. 5, 6 und 8 erhöht (0,47+0,09 vs 0,81+0,04 vs 1,95+0,12 nmol/mg Prot.; p<0,05 vs alle Gr.) (Abb. 34).

Bei Vergleich der intra- und extrametastatischen hepatischen TBARS-Konzentrationen zeigte sich kein Unterschied zwischen den Gr. 6 und 7. Allerdings war die intrametastatische TBARS-Konzentration in Gr. 5 erniedrigt (p<0,05). In Gr. 8 lag die intrametastatische TBARS-Konzentration höher als in nicht-metastatischem Lebergewebe (p<0,05) (Abb. 34).

Abb. 34: Intrametastatische (Leme) und extrametastatische (NML) hepatische
TBARS-Konzentration (Mittelwert + Standardabweichung) (*p<0,05 vs NML aller
Gr.; #p<0,05 vs NML von SAL/SAL, SAL/COM, BOP/SAL, BOP/ZYF; §p<0,05 vs
LeMe aller Gr.)


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HTML-Version erstellt am:
27.05.2005