[Seite 101↓]

4  Diskussion

4.1 Effekte von BOP und einer Hochfetternährung

Nitrosamine gehören zu den stärksten bekannten Kanzerogenen. Eine Besonderheit ist ihre oft ausgeprägte Organaffinität. N-Nitrosobis(2-oxopropyl)amin (BOP), ein β-Metabolit von Di-n-Propylnitrosamin, wirkt im exokrinen Pankreas des Syrischen Goldhamsters als ein hoch potentes Karzinogen und induziert Adenokarzinome duktaler Genese.

Das Tiermodell des N-Nitrosobis-2-oxopropylamin (BOP)-induzierten Pankreaskarzi-noms im Syrischen Hamster ist weithin als beste Möglichkeit für Studien über die Karzinogenese im Pankreas akzeptiert (5,122,147,158,238,257). Der Mechanismus, über welchen BOP nach einer relativ kurzen Zeit von ca. 7 Monaten zu einer nahezu 100%igen Induktion duktaler Adenokarzinome des Pankreas im Syrischen Hamster führt, ist weitgehend ungeklärt.

Die bedeutendste Rolle scheint intrapankreatischen Metabolisierungsprozessen zuzukommen, da zum Beispiel eine orale Administration von BOP nicht zur Induktion von Pankreaskarzinomen führt und hepatische Metabolisierungen für die Entstehung des Primärtumors daher keine große Bedeutung zu haben scheinen (187).

Die Metabolisierung von BOP erfolgt hauptsächlich in der Leber mittels verschiedener Oxidasen. Bei der Reduktion von BOP entsteht vor allem N-Nitroso(2-hydroxypropyl)(2-oxopropyl)amin (HPOP), zu einem geringen Teil aber auch N-Nitrosobis(2-hydroxypropyl)amin (BHP). Im Vergleich zu BHP besitzt BOP einen selektiveren Wirkmechanismus im Organismus und induziert duktale Pankreaskarzinome mit einer geringeren Latenzzeit.

Infolge der Metabolisierung von BOP und der Formation mutagener Zwischenprodukte kommt es zu einem Anstieg der Alkylierung von Zellkompartimenten, vor allem jedoch zur Methylierung von DNA. Bereits nach einmaliger Applikation von BOP konnten in pankreatischer DNA promutagene Methylpurine, wie z.B. 7-Methylguanin oder O6-Methylguanin, nachgewiesen werden.

Die kanzerogene Wirkung von BOP wird jedoch vor allem auf eine exzessive Aktivierung der mikrosomalen Cytochrom-P450-Oxygenase zurückgeführt. Das Hämprotein Cytochrom-P-450 ist hauptsächlich im endoplasmatischen Retikulum des [Seite 102↓]Hepatozyten lokalisiert. Im Laufe der Metabolisierung von BOP kommt es durch oxidative und reduktive Stoffwechselprozesse zur verstärkten Bildung von freien Radikalen in der Zelle. Aus der vermehrten Formation von reaktiven Sauerstoffspezies resultiert ein erhöhter oxidativer Stress für den Hepatozyten mit Schädigung der Biomembranen durch Lipidperoxidation. Diesbezüglich wurde in der Literatur die endogene Entstehung von Stickstoffdioxid während der mikrosomalen Verstoffwechselung von N-Nitrosoverbindungen beschrieben. Stickstoffdioxide sollen hierbei die Lipidperoxidation sowie DNA-Strangbrüche induzieren und die Denaturierung von Proteinen bewirken (4,18,28,142).

So berichteten Bartsch et al. über Nitrosamin-bedingte radikalische Membran- und DNA-Schäden im Verlauf der Karzinogenese und eine begleitend erhöhte Lipidperoxidation (20). Diese Untersuchungen wurden allerdings bisher nur in den primär von der Karzinogenese betroffenen Organen durchgeführt (18). Gleiches gilt für Studien über die Wirkung von Radikalenfängern im Rahmen der Karzinogenese (6,12,64).

In den von uns vorgelegten Studien konnte demonstriert werden, daß BOP auch in der Leber zu oxidativem Stress führt (266,267,270,). Dies wird durch die Anstiege der SOD-Aktivität und der Konzentration der TBARS bei alleiniger Gabe von BOP belegt. Die Ursache der gleichzeitigen Erniedrigung der GSHPX-Aktivität ist unklar. Auch muß die nur moderate Erhöhung der TBARS-Konzentration als ein Zeichen von leichter oder beginnender Lipidperoxidation gewertet werden, bei der die Kapazitäten der antioxidativen Mechanismen offenbar zu einem sog. „balanced state“ der Lipidperoxidation führen. Unter diesen bei Standardernährung geltenden Bedingungen betrug die Lebermetastasierungsrate 35,7%. Dies entspricht den Angaben in der Literatur (147,187).

Mit der von uns vorgenommenen diätetischen Modifikation läßt sich die Lebermetastasierungsrate auf bis zu 90% steigern (261). Möglich wird dies durch eine Erhöhung des Rohfettanteils auf 21,4%, wobei Linolsäure 11% und Linolensäure 2% des Futters ausmachen.

Während für Linolsäure mehrfach gezeigt werden konnte, daß eine Steigerung ihres Anteils im Futter zu einer signifikanten Steigerung der Inzidenz, der Anzahl und der Größe der Pankreaskarzinome im von uns verwendeten Tiermodell führt und sie auch in anderen Tumormodellen proliferationsstimulierende Wirkungen hat, ist ein Einfluß auf [Seite 103↓]die Lebermetastasierung bisher nicht beschrieben worden (30,31,60,106,208,209). Möglicherweise ist die Steigerung der Lebermetastasierung auf den gestiegenen Linolensäureanteil zurückzuführen.

Während von verschiedenen Autoren für Omega-6-Fettsäuren ein fördernder Effekt auf das Tumorwachstum beschrieben wurde (5,30) und Omega-3-Fettsäuren bislang als wachstumsinhibierend galten, beobachteten wir eine Promotion des Tumorwachstums unter der Ernährung mit Omega-3-Fettsäuren beim Pankreaskarzinom. Diese Ergebnisse werden durch Appel et al. bestätigt, der über einen stimulierenden Effekt von Fischöl auf die Karzinogenese beim Pankreaskarzinom des Syrischen Hamsters berichtete (10). Möglicherweise hat die Art der verwendeten Omega-3-Fettsäure einen entscheidenden Einfluß auf die Karzinogenese, daher evaluieren wir zur Zeit in einer weiteren Studie die Effekte von ALA, Eicosapentaensäure und Fischöl auf das Lebermetastasenwachstum beim Pankreaskarzinom.

So konnten Moorby et al. demonstrieren, daß bestimmte Fettsäuren der n-3-Serie, wie Linolensäure, zu bedeutenden Veränderungen der Lipidstruktur der Zellmembranen von Hepatozyten führen (162). Weiterhin konnte gezeigt werden, daß diese Veränderungen der Zellmembranstruktur zu einem signifikanten Verlust von Interzellularkontakten führten, welcher den Tumorzellen vermutlich die Invasion erleichtern könnte (162). Zu ähnlichen Resultaten kamen Hasler et al., die an mit Linolensäure inkubierten Hepatozyten einen signifikanten Verlust von gap junctions zeigen konnten (84). Meterissian et al. wiesen eine Linolensäure-bedingte Inhibition der hepatischen Phagozytose durch Veränderungen an den Kupfferschen Sternzellen nach (160). Obwohl in allen beschriebenen Studien Veränderungen an Membranen und dadurch bedingte Funktionsstörungen von Leberzellen respektive in der Leber residierenden Zellen des Immunsystems beobachtet wurden, fehlt es an Erklärungsansätzen für die Ursachen dieser Membranveränderungen.

Da die Anpassungsfähigkeit des antioxidativen Systems limitiert ist, könnte diese Steigerung zu einem durch eine ausgeprägte Lipidperoxidation und konsekutive Gewebsschäden gekennzeichneten Zustand führen, der die Metastasierung begünstigt (268). Verschiedene Studien unterstützen die Hypothese, daß hohe Dosen von Linolsäure und/oder Linolensäure zu einer Steigerung des oxidativen Stresses in verschiedenen Geweben führen (133,225,233). Auch die eigenen Ergebnisse untermauern dies, da die durch eine Hochfetternährung signifikant gesteigerte [Seite 104↓]Lebermetastasierung mit einem signifikanten Anstieg der hepatischen Lipidperoxidation vergesellschaftet war. Von allen Versuchsgruppen wies die mit einer Hochfettdiät ernährte und mit BOP behandelte Gruppe die signifikant höchste TBARS-Konzentration in metastasenfreien Leberanteilen auf. Gleichzeitig war die GSHPX-Aktivität erniedrigt und die SOD-Aktivität erhöht.

Es ist in der Literatur bekannt, daß der Lipidperoxidationsstoffwechsel ein empfindliches System darstellt (105). Weder für die pankreatische und hepatische Lipidperoxidation, noch für die Aktivität der Schutzenzyme SOD und GSHPX des Syrischen Hamsters liegen in der Literatur Normalwerte vor. Durch die Erhebung von Mehrfachmessungen konnten wir jedoch vormals bestehende hohe Standardabweichungen deutlich reduzieren. Die von uns angegebenen Ergebnisse beziehen sich jeweils auf Doppelbestimmungen, von denen der Mittelwert ermittelt wurde. Im Falle einer Differenz von mehr als 10% zwischen beiden Werten der Doppelbestimmung wurde eine dritte Messung durchgeführt und anschließend der Mittelwert bestimmt.

Zur Sicherung der Qualität der Messungen erfolgten diese im Labor von Herrn Prof. Dr. I. Schimke der Medizinischen Klinik der Charité Campus Mitte, der über eine langjährige Erfahrung auf dem Sektor der Untersuchung des Lipidperoxidationsstoffwechsels verfügt.

Weiterhin ist bekannt, daß der Angriff von reaktiven Sauerstoffspezies im Rahmen eines erhöhten oxidativen Stresses auf ungesättigte Fettsäuren Endothelschäden verursacht (28). Diese Schäden und die Freisetzung von Proteasen durch das geschädigte Endothel können zur Degradation von Basalmembranen führen, wodurch Tumorzellen die Implantation erleichtert werden könnte (92,134). Neben diesen direkten Effekten der Lipidperoxidation kommt es auch zu einer Stimulation der Eicosanoidsynthese. Für Produkte der Eicosanoidsynthese widerum wurden wachstumsfördernde Effekte auf Tumorzellen nachgewiesen (27,51,88,121,125,224). Diese Ergebnisse werden durch Studien unterstützt, bei denen im Verlauf der Metastasierung verschiedener Tumorentitäten eine gesteigerte Synthese von Eicosanoiden nachgewiesen werden konnte (121,173,203-213). Diesbezüglich konnten Takashi et al. durch Therapie mit Eicosanoidsynthesehemmern das Wachstum BOP-induzierter Pankreaskarzinome des Syrischen Hamsters inhibieren (238).

Im Vergleich zu metastasenfreien Leberanteilen waren die Aktivitäten der antioxidativen Schutzenzyme GSHPX und SOD in den Lebermetastasen bei Standardernährung [Seite 105↓]signifikant erniedrigt. Bei gleichzeitiger Hochfetternährung fiel diese Erniedrigung stärker aus als bei Standardernährung. Demgegenüber unterschied sich die TBARS-Konzentration in Lebermetastasen und in metastasenfreien Leberanteilen bei Standardernährung nicht voneinander. Bei Hochfetternährung fanden sich in den Lebermetastasen jedoch weniger Lipidperoxidationsprodukte als in metastasenfreien Leberanteilen. Die diätetische Supplementierung mit Linolsäure und Linolensäure führte also in metastasenfreien Leberanteilen zu einem Anstieg der Lipidperoxidation, verglichen mit Lebermetastasen. Dies könnte mit der Beobachtung in Zusammenhang stehen, daß Tumorzellen im allgemeinen nicht über Desaturasen und Elongasen verfügen (95).

Linolsäure und Linolensäure sind zweifach bzw. dreifach ungesättigte Fettsäuren und haben eine Kettenlänge von 20 Kohlenstoffatomen. Damit stellen sie kein bevorzugtes Substrat für die Lipidperoxidation dar, da diese vor allem an Fettsäuren angreift, die zum einen über eine größere Kettenlänge verfügen und zum anderen mehr als 3 Doppelbindungen aufweisen. Hepatozyten – wie nahezu alle Körperzellen – sind jedoch in der Lage, die diätetisch angebotenen Fettsäuren zu verlängern, weiter zu entsättigen und in ihre Membranen einzubauen (95). Tumorzellen scheint dies nicht möglich zu sein (95). Daher könnten die Hepatozyten anfälliger für den BOP-induzierten oxidativen Stress sein, da ihre Membranen bei diätetischer Supplementierung mit Linolsäure und Linolensäure in weit größerem Maße als die Membranen der Tumorzellen die bevorzugten Substrate der Lipidperoxidation enthalten können. Möglicherweise bestehen hier Zusammenhänge zu den bereits diskutierten Ergebnissen von Hasler et al., Meterissian et al. und Moorby et al., da die von ihnen beobachteten Funktionsstörungen von Hepatozyten bzw. intrahepatischen Makrophagen auf Membranschäden zurückführbar sind, wie sie beispielsweise bei einer hohen Lipidperoxidation entstehen (38,56,84,161,162). Die Tumorzellen der Leberfiliae hingegen enthalten einerseits möglicherweise weniger Substrat für die Lipidperoxidation in ihren Membranen und könnten andererseits – wie bei vielen Tumorarten bereits beschrieben – eine geringere Empfindlichkeit gegenüber der Lipidperoxidation besitzen und somit weniger Schäden durch den BOP-induzierten oxidativen Stress in der Leber davontragen als die nicht veränderten Leberzellen (106).

Diese Hypothesen könnten erklären, warum unter einer Hochfettdiät eine im Vergleich zur Standardernährung signifikante Steigerung der Lebermetastasierungsrate wie auch der Anzahl und der Größe der Lebermetastasen in diesem Tumormodell beobachtet [Seite 106↓]wurde. Weiterhin stellen sie Erklärungsansätze für die beobachtete massive Steigerung der Lipidperoxidation in metastasenfreien Leberanteilen und das demgegenüber relativ geringe Ausmaß der Lipidperoxidation in den Lebermetastasen dar.

Neben der beobachteten Lebermetastasierung bei Hamstern mit einem duktalen Adenokarzinom des Pankreas traten in unseren Studien nach der Induktion keine Tumoren in anderen Organen auf. Trotz intensiver histologischer Untersuchungen im Institut für Pathologie der Charité waren insbesondere in der Niere und Lunge keine Tumoren nachweisbar. Bei den beobachteten Lebermetastasen handelte es sich durchweg um Metastasen eines duktalen Adenokarzinoms. Die Tatsache, daß in der Niere bzw. Lunge unserer Versuchstiere keine Tumoren nachgewiesen wurden, könnte durch die hohe Reinheit unseres Induktors von nahezu 100% begründet sein. Die außerordentlich hohe Reinheit unseres Tumorinduktors wurde durch Analysen eines auswärtigen Instituts für Chemie einer deutschen Universität bestätigt.

4.2 Octreotid und Tamoxifen beim duktalen Pankreaskarzinom

In dieser Studie war unter der Therapie mit Octreotid sowohl die Anzahl makroskopischer Pankreaskarzinome als auch die Anzahl und Größe von Lebermetastasen pro Tier vermindert. Dies bedeutet, daß unter der Behandlung mit Octreotid das Wachstum des Primärtumors und der Lebermetastasen verringert war, allerdings war die Inzidenz von Pankreaskarzinomen und Lebermetastasen gegenüber der Kontrollgruppe unverändert.

Die Einzeltherapie mit Tamoxifen beeinflußte weder das Tumorwachstum des Primärtumors noch dasjenige der Lebermetastasen, obwohl Östrogenrezeptoren sowohl in den Pankreaskarzinomen als auch in den Lebermetastasen aller Tiere nachgewiesen wurden. Ferner unterschied sich das Ergebnis der Kombinationstherapie mit Octreotid und Tamoxifen nicht von demjenigen der Einzeltherapie.

Die von uns beobachtete Inhibition des Tumorwachstums durch Octreotid wird durch Meijers (159) bestätigt.

Meijers et al führten am chemisch induzierten Tumormodell des duktalen Adenokarzinoms des Pankreas unmittelbar nach Beendigung der Tumordinduktion eine Behandlung mit dem Somatostatin-Analogon Sandostatin bzw. eine Orchiektomie in Einzel- und Kombinationsbehandlung durch. Entsprechend des Studiendesigns wurde [Seite 107↓]diese Therapie als prophylaktische Behandlung eingestuft, da mit ihr bereits vor der vollständigen Etablierung eines duktalen Pankreaskarzinoms begonnen wurde.

Im Gegensatz zu Meijers setzten wir das zu einem späteren Zeitpunkt entwickelte Sandostatin-Retard-Präparat LAR (20mg) ein, so daß wir auf die von Meijers beschriebene 4-wöchentliche Neu-Implantation von Minipumpen verzichten konnten. Nach einer Therapiedauer von 115 Tagen beendete Meijers die Studie. Die Hamster wurden getötet, obduziert und histologisch analysiert.

Meijers beobachtete unter der Sandostatin-Therapie eine Inhibition des Tumorwachstums des Pankreaskarzinoms – die Inzidenz präneoplastischer duktaler Läsionen war vermindert. Die Kastration hatte hingegen in dieser Studie keinen Einfluß auf das Tumorwachstum. Die Studiendauer betrug insgesamt 19,5 Wochen gegenüber 24 Wochen der eigenen Studie.

Die Inhibition des Tumorwachstums durch Sandostatin wird von Meijers durch eine mögliche Wirkung über Somatostatinrezeptoren begründet. Diese waren bereits 1989 für dieses Tumormodell von Fekete et al beschrieben worden (159). In unseren Studien wiesen wir in Kooperation mit Herrn Prof. Dr. Reubi qualitativ ebenfalls die Präsenz von Somatostatinrezeptoren nach. Diese lagen in den Lebermetastasen duktaler Adenokarzinome des Pankreas vor (Ergebnisse 3.3.4). Der Einfluß von Sandostatin auf die Lebermetastasierung wird in der Publikation von Meijers hingegen nicht beschrieben.

In einer Folgestudie zu der von Meijers publizierten Untersuchung (159) evaluierten Visser et al (253)den Einfluß einer dauerhaften Therapie mit dem Somatostatin-Analogon Sandostatin und einer Kastration in Kombinations- und Einzeltherapie auf das duktale Pankreaskarzinom des Syrischen Hamsters. Somit wurde entsprechend der häufig klinischen Situation beim humanen Pankreaskarzinom die Therapie erst nach der Etablierung des Pankreaskarzinoms durchgeführt – dies entspricht dem von uns verwendeten Studiendesign.

Im Gegensatz zu Visser et al setzten wir 4-wöchentlich das Octreotid- Retard-Präparat LAR mit einer Wirkungsdauer von 4 Wochen ein und evaluierten die Therapie ferner auf die Lebermetastasierung.

Visser et al beobachteten unter der Sandostatin-Therapie eine signifikant geringere Anzahl von Mikrokarzinomen eines Pankreaskarzinoms im Vergleich zur unbehandelten [Seite 108↓]Kontrollgruppe. Die Kombinationstherapie (Sandostatin und Kastration) führte darüber hinaus zu einer geringeren Anzahl an Borderline-Läsionen. In unserer Studie wurde keine Kastration durchgeführt. Die von Visser beobachtete Inhibition des Tumorwachstums unter einer dauerhaften Sandostatin-Therapie bestätigt unsere Beobachtungen.

In einer weiteren Studie wurde von Haddock (80) der Einfluß des Somatostatin-Analogons SMS 201-995 in einer Niedrig- und einer Hochdosierung auf das Tumorwachstum des Primärtumors des duktalen Pankreaskarzinoms des Syrischen Hamsters evaluiert. Unter der Niedrig-Dosierung zeigte sich eine Steigerung der Karzinogenese gegenüber der Kontrollgruppe. Unter der Hochdosierung wurde kein erhöhtes Tumorwachstum beobachtet, allerdings auch keine Inhibition des Tumorwachstums. Die fehlende inhibierende Wirkung auf das Tumorwachstum ist möglicherweise durch die insgesamt zu niedrige Dosierung bedingt, da das Somatostatin-Analogon lediglich 2mal täglich an den Tagen 2-4 einer Woche appliziert wurde (8 Uhr und 14 Uhr). Infolge einer Halbwertszeit von lediglich 8 Stunden erscheint somit keine dauerhafte Wirkung gewährleistet. Möglicherweise ist dies der Grund dafür, daß keine Inhibition des Tumorwachstums beobachtet wurde.

In der eigenen Studie verwendeten wir stattdessen 4-wöchentlich das Retardpräparat (Octreotid LAR 20mg) des Somatostatin-Analogons Octreotid. Hierdurch war eine gleichmäßige Wirkung über einen Zeitraum von jeweils 4 Wochen gewährleistet und möglicherweise die beobachtete Inhibition des Tumorwachstums bedingt.

Klinisch werden die eigenen experimentellen Ergebnisse durch Rosenberg bestätigt (215). Im Zeitraum zwischen 1990 und 1993 erhielten 12 Patienten mit einem histologisch gesicherten Pankreaskarzinom 3x100µg Sandostatin subkutan täglich und 2x10mg Tamoxifen oral täglich, wobei als Vergleich eine aus 68 Patienten bestehende historische Kohorte diente. Beide Gruppen unterschieden sich nicht hinsichtlich der Alters- und Geschlechtsverteilung oder bezüglich des Tumorstadiums (III/IV). Als Hauptbewertungskriterium legte Rosenberg die mediane Überlebenszeit ab dem Zeitpunkt der Diagnosestellung fest. Diese betrug in der Patientengruppe, die mit der Kombinationstherapie aus Octreotid und Tamoxifen behandelt worden war, 12 Monate und in der historischen Vergleichskohorte 3 Monate. Während die 1-Jahres-Überlebensrate in der Therapiegruppe 59% betrug, lag sie in der Kontrollgruppe bei 16%. Allerdings handelt es sich bei der Therapiegruppe (n=12) um 5 resezierte, 5 [Seite 109↓]palliativ operierte und um 2 nicht operierte Patienten, so daß die einzelnen Untergruppen nur sehr geringe Fallzahlen aufwiesen.

In einer eigenen Studie handelte es sich demgegenüber um ein homogenes Patientengut (262). 14 Patienten mit einem Tumorrezidiv eines R0-resezierten duktalen Pankreaskarzinoms wurden dauerhaft mit Octreotid und Tamoxifen in der o.g. Dosierung behandelt und mit einer unbehandelten Kontrollgruppe (n=14), die unter gleichen Bedingungen in der eigenen Klinik im Vorjahr prospektiv erhoben worden war, verglichen. Die mediane Überlebenszeit nach der Diagnosestellung eines Tumorrezidivs war in der Therapiegruppe gegenüber der Kontrollgruppe ebenfalls verlängert. Diese betrug 7 Monate (3-12) gegenüber 3,5 Monaten (1-6) (p<0,05). Ferner beobachteten wir unter der Therapie Vorteile hinsichtlich der Lebensqualität. So zeigten sich für die Parameter Appetitlosigkeit, Übelkeit, Schmerz und Fatigue signifikante Vorteile für die Therapiegruppe, darüberhinaus war der Analgetikaverbrauch in der Therapiegruppe erniedrigt.

Der genaue Wirkungsmechanismus von Octreotid beziehungsweise von Tamoxifen ist jedoch unbekannt, zudem war nicht geklärt, ob die additive Wirkung beider Medikamente größer ist als die Einzelwirkung.

In der vorliegenden Studie wurde das Wachstum der Lebermetastasen durch eine Hochfett-Diät mehrfach-ungesättigter Fettsäuren (PUFA) gefördert (261). Da vermutet wird, daß mehrfach-ungesättigte Fettsäuren die Lebermetastasierung über einen Anstieg des oxidativen Stresses und eine gesteigerte Eicosanoid-Synthese stimulieren (107,125,133,224) und Octreotid in dieser Studie die Lebermetastasierung inhibierte, evaluierten wir den Einfluß von Octreotid auf den oxidativen Streß in der nachfolgenden Studie..


[Seite 110↓]

4.3  Einfluß von Octreotid auf die Lebermetastasierung und die hepatische Lipidperoxidation des duktalen Pankreaskarzinoms

4.3.1 Wirkungen von Octreotid

Für das Somatostatinanalogon Octreotid konnte in verschiedenen Studien eine inhibierende Wirkung auf das Tumorwachstum des N-Nitrosobis-2-oxopropylamin (BOP)-induzierten Pankreaskarzinoms im Syrischen Hamster beobachtet werden (49,216,259,276,267,269,285). In einigen klinischen Studien konnte eine durch die Octreotidtherapie verlängerte Überlebenszeit und/oder eine verbesserte Lebensqualität bei Patienten mit fortgeschrittenem oder rezidiviertem Pankreaskarzinom gezeigt werden (42,74,252,262). Eine direkte Wirkung von Octreotid auf die Lebermetastasierung des Pankreaskarzinoms ist bisher jedoch weder tierexperimentell noch klinisch beschrieben worden. Auch sind bislang keine oder nur sehr geringe objektive Ansprechraten im Sinne einer Tumorverkleinerung beobachtet worden (42,74,215,262). In der Literatur wird kontrovers diskutiert, ob die Wirksamkeit von Octreotid beim Pankreaskarzinom davon abhängt, ob das Pankreaskarzinom Somatostatinrezeptoren exprimiert (61,68,78,201,202,222).

Allerdings könnten möglicherweise auch indirekte Effekte des Somatostatins bzw. seiner Analoga zu einer Wachstumsbeeinflussung des Tumors führen. In erster Linie werden hier Beeinflussungen des Stoffwechsels von Hormonen und Wachstumsfaktoren diskutiert. So inhibiert Somatostatin rezeptorunabhängig die Sekretion von GH (growth hormone) und IGF-1 und scheint auch einen hemmenden Einfluß auf das EGF/TGF-α-System auszuüben (183,202). Da das humane wie auch das chemisch induzierte tierexperimentelle Pankreaskarzinom in seinem Wachstum sowohl durch IGF-1 als auch durch EGF stimuliert wird, wäre hier ein Effekt von Octreotid möglich (182,202).

Weiterhin wurden in peritumoralen Venen verschiedener Neoplasien – auch des Pankreaskarzinoms – Somatostatinrezeptoren gefunden, und da Somatostatin über Somatostatinrezeptoren an Gefäßendothelien eine vasokonstriktorische Wirkung entfaltet, könnte die Octreotidtherapie zu lokaler Hypoxie und Tumornekrose führen und somit die Tumorausbreitung behindern (191,202). Andererseits könnte durch die lokale Hypoxie auch die tumor-assoziierte Angioneogenese provoziert oder unterstützt werden [Seite 111↓](183). Zur Klärung der genauen Pathomechanismen erscheinen daher weitere Untersuchungen notwendig.

Im von uns verwendeten Tiermodell gelang der Nachweis von Somatostatinrezeptoren im Pankreaskarzinom bis heute nicht zweifelsfrei (183,202). Die Lebermetastasen sind bisher nicht im Hinblick auf die Expression von Somatostatinrezeptoren untersucht worden. Im Rahmen der hier vorgelegten Studie haben wir einige Proben aus Lebermetastasen bei Herrn Prof. Dr. J.C. Reubi im Pathologischen Institut der Universitätsklinik Bern untersuchen lassen. Hierbei konnten mittels einer Octreotid-Autoradiographie in den Lebermetastasen Somatostatinrezeptoren nachgewiesen werden, während in den peritumoralen, metastasenfreien Leberanteilen keine Somatostatinrezeptoren detektiert wurden (Prof. Reubi, persönliche Kommunikation). Daher kann man davon ausgehen, daß direkte, rezeptorvermittelte Wirkungen von Octreotid auf die Tumorzellen in der Leber zumindest in diesem Tiermodell möglich sind.

Die Octreotidtherapie führte in unserer Studie bei beiden Ernährungsformen zu einer signifikant niedrigeren Anzahl von Lebermetastasen pro Tier als ohne Therapie. Weiterhin waren die Lebermetastasen unter einer Octreotidtherapie signifikant kleiner, während die Inzidenz von Lebermetastasen hingegen durch Octreotid unbeeinflusst blieb.

Die ohne Therapie gegenüber einer Standardernährung signifikant erhöhte Lebermetastasierung ist unseres Erachtens auf die gesteigerte Fettaufnahme der Versuchstiere zurückzuführen, und zwar speziell auf die hohen Anteile von Linolsäure und Linolensäure. Die bereits diskutierten potentiellen Mechanismen dieser Metastasierungssteigerung scheinen in engem Zusammenhang mit einer gesteigerten Lipidperoxidation zu stehen. Einflüsse von Octreotid auf die Lipidperoxidation, den oxidativen Stress oder den Lipidmetabolismus im allgemeinen sind bisher nicht beschrieben worden. Wir beobachteten jedoch bei einer Therapie mit Octreotid neben den bereits geschilderten Effekten auf die Lebermetastasierung auch signifikante Veränderungen der Lipidperoxidation. So führte die Octreotidtherapie bei beiden Ernährungsformen zu einer signifikanten Steigerung der GSHPX- und der SOD-Aktivität in metastasenfreien Leberanteilen, verglichen mit den Kontrollgruppen. Gleichzeitig wurde die TBARS-Konzentration in metastasenfreien Leberanteilen durch Octreotid unabhängig von der Art der Ernährung signifikant erniedrigt. Demzufolge scheint [Seite 112↓]Octreotid die Lipidperoxidation in nicht metastatisch veränderten Leberanteilen zu senken. So beobachteten Ariaz-Dias et al., daß Somatostatin zu einer signifikanten Erniedrigung von Lipidperoxidationsprodukten (konjugierte Diene, Malondialdehyd) im Diaphragma septischer Ratten führt (15). Weiterhin beobachteten Niedermuhlbichler und Wiedermann einen inhibitorischen Effekt von Octreotid auf den sog. „respiratory burst“ aktivierter neutrophiler Granulozyten, welche zu den bedeutendsten Quellen reaktiver Sauerstoffspezies zählen (170). Im onkologischen Studien wurden die beschriebenen Wirkungen von Octreotid jedoch bislang nicht untersucht. Angesichts der zuvor diskutierten Lipidperoxidations-bedingten Schäden an Hepatozyten, intrahepatischen Makrophagen und am Endothel, sowie der potentiellen Folgen für die Metastasierung scheint die Octreotid-induzierte Verminderung der Lipidperoxidation in metastasenfreien Leberanteilen das Lebergewebe zumindest partiell protektiv gegenüber einer Invasion von Tumorzellen wirken zu können. Diese Fähigkeit zur Verringerung des oxidativen Stresses und somit der Lipidperoxidation scheint ferner nicht rezeptorvermittelt zu sein, da in metastasenfreien Leberanteilen keine Somatostatinrezeptoren nachgewiesen werden konnten (Prof. J.C. Reubi, persönliche Kommunikation). Jedoch ist bislang ungeklärt, wodurch dieser indirekte Effekt bedingt ist.

Um die Octreotid-bedingte Erniedrigung der Lipidperoxidation in metastasenfreien Leberanteilen erklären zu können, sind weitere Studien nötig, die bereits bekannte Effekte von Octreotid, wie beispielsweise die Beeinflussung der Wachstumsfaktoren, berücksichtigen, um potentielle wechselseitige Beeinflussungen zu erkennen.

In den Lebermetastasen führte die Octreotidtherapie zu einer signifikanten Erhöhung der TBARS-Konzentration, verglichen mit nicht therapierten Tieren. Gleichzeitig waren die Aktivitäten von GSHPX und SOD erhöht. Neben einer signifikanten Verringerung der Anzahl und Größe der Lebermetastasen hatte die Octreotidtherapie also eine signifikante Steigerung der Lipidperoxidation in den Lebermetastasen zur Folge, wobei die Erhöhung der antioxidativen Schutzenzyme am ehesten als reaktiv anzusehen sein dürfte. Diese Steigerung der Lipidperoxidation in den Lebermetastasen wiederum war bei gleichzeitiger Hochfetternährung stärker ausgeprägt als bei Standardernährung. Ohne die Behandlung mit Octreotid war die Lipidperoxidation in den Lebermetastasen bei einer Hochfetternährung niedriger als in metastasenfreien Leberanteilen. Durch die Therapie mit Octreotid kehrte sich dieses Verhältnis nahezu um. Dies bedeutet, daß Octreotid in den Lebermetastasen die entgegengesetzte Wirkung wie in [Seite 113↓]metastasenfreien Leberanteilen hat. Bedenkt man dabei, daß die Tumorzellen nicht über Desaturasen und Elongasen verfügen (95) und mit dieser Tatsache die in den Kontrollgruppen erniedrigte Lipidperoxidation in den Lebermetastasen erklärt wurde, so hat es den Anschein, daß Octreotid diesen Stoffwechselweg in den Tumorzellen zu überbrücken vermag. Es erscheint unwahrscheinlich, daß Octreotid als normalerweise über einen membranständigen Rezeptor wirkendes Proteohormon selbst desaturierend und/oder elongierend auf mehrfach ungesättigte Fettsäuren wirken kann. Aber auch diese Möglichkeit sollte in weiteren Experimenten geprüft werden, wobei sich insbesondere In-vitro-Untersuchungen an Tumorzellen eignen dürften. Ein weiterer potentieller Mechanismus könnte über eine rezeptorgekoppelte Querverbindung zur Transkription/Translation/Synthese von Desaturasen und/oder Elongasen in den Tumorzellen möglich sein. Dieser Wirkungsmechanismus erscheint aus zwei Gründen wahrscheinlicher als eine eigene enzymatische Wirkung von Octreotid. Der erste Grund besteht darin, daß in den Lebermetastasen dieses Tiermodells im Gegensatz zu metastasenfreien Leberanteilen der Nachweis von Somatostatinrezeptoren positiv war (Prof. J.C. Reubi, persönliche Kommunikation) und somit eine rezeptorvermittelte Wirkung möglich wäre. Der zweite Grund besteht in der Tatsache, daß für die verschiedenen Somatostatinrezeptor-Subtypen nahezu alle bekannten second-messenger-Wege diskutiert werden oder nachgewiesen sind (136,182,202). Daher ist es durchaus vorstellbar, daß eine Kopplung zur Synthese bestimmter Genprodukte auf einem der verschiedenen Level vorhanden ist. Die direkte, rezeptorvermittelte Wirkung von Octreotid auf die Lebermetastasen vorausgesetzt, wird auch der beobachtete, entgegengesetzte Effekt auf die metastasenfreien Leberanteile erklärbar, da in diesen keine Somatostatinrezeptoren nachgewiesen werden konnten.

Hinsichtlich des Wirkungsmechanismus von Octreotid ist darüberhinaus ungeklärt, ob möglicherweise eine erhöhte Inhibition des Tumorwachstums des Pankreaskarzinoms, sowie eine weitere Verbesserung der Lebensqualität durch eine Steigerung der bislang applizierten Octreotid-Dosis von 3x100µg zu erzielen ist. In einer klinischen Studie evaluierten Friess et al. (72,73) ebenfalls den Einfluß von Octreotid auf das Tumorwachstum des Pankreaskarzinoms. Unter einer Dosierung von täglich 3x100µg subkutan beobachteten sie zwar keine Tumorregression, allerdings zeigte sich bei 3 Patienten die Inhibition einer weiteren Tumorprogression. Dementsprechend hält Friess eine Applikation von Octreotid in Dosierungen von bis zu 20.000µg subkutan täglich für sinnvoll. Ob die Applikation derartig hoher Dosen von Somatostatin als unbedenklich [Seite 114↓]eingestuft werden kann, ist allerdings bislang nicht hinreichend bekannt. Guliana et al. (79) therapierten Patienten mit einem medullären Schilddrüsenkarziom mit einer täglichen Dosis von 2000µg und beobachteten hierbei nur geringe Nebenwirkungen, so daß eine Steigerung der Dosis für Octreotid auch bei der Therapie des Pankreaskarzinoms möglich scheint.

4.4 Einfluß der antioxidativen Vitamine A, C sowie E auf die Lebermetastasierung und die Lipidperoxidation in Lebermetastasen und metastasenfreien Leberanteilen beim duktalen Pankreaskarzinom

4.4.1 Einfluß von Vitamin A auf die Lebermetastasierung und die hepatische Lipidperoxidation

In zahlreichen tierexperimentellen, klinischen und epidemiologischen Studien konnte der Einfluß von Vitamin A auf die Prävention und Therapie neoplastischer Veränderungen demonstriert werden.

Viele Studien berichten über inverse Zusammenhänge zwischen Vitamin A-Aufnahme und Pankreaskarzinominzidenz (146,154). Überdies konnte auch in tierexperimentellen Studien unserer Arbeitsgruppe die Pankreaskarzinominzidenz durch Verabreichung von Vitamin A signifikant gesenkt werden (100% vs. 64%) (272).

In der vorgelegten Studie konnte die Lebermetastaseninzidenz eines duktalen Pankreasadenokarzinoms durch Supplementierung von Vitamin A gesenkt werden. Als einziges Vitamin konnte Vitamin A die Anzahl der Lebermetastasen pro Tier sowie die Größe der Metastasen signifikant reduzieren.

Unklar war bislang, ob Vitamin A, mittels Beeinflussung des oxidativen Status sowie der proliferativen Kapazität der Zellen, protektiv auf die Lebermetastasierung einwirken kann.

In den tumorfreien Leberanteilen der BOP-Kontrollgruppe konnte man, verglichen mit den nichtinduzierten Kontrollgruppen, einen Anstieg der SOD-Aktivität beobachten. Weiterhin stiegen die TBARS-Konzentrationen der verschiedenen Leberanteile, als Indikator der Lipidperoxidation, signifikant um das etwa 30-fache verglichen mit den anderen Gruppen. In den Lebermetastasen der BOP-Kontollgruppe wurde wiederum eine signifikant niedrigere TBARS-Konzentration als in den metastasenfreien Anteilen [Seite 115↓]nachgewiesen.

Im Zusammenhang mit der exzessiv gesteigerten Lipidperoxidation im Lebergewebe der BOP-induzierten Tiere steht wahrscheinlich auch die SOD-Aktivitätserhöhung als ein reaktives Geschehen im tumorfreien Gewebe. Ursächlich für das Ansteigen des oxidativen Stresses ist die BOP-Behandlung sowie die Hochfetternährung der Tiere, da hierbei die Bildung reaktiver Sauerstoffverbindungen aktiviert wurde. Desweiteren würde auch die durch Szatrowski et al. beschriebene Wasserstoffperoxid-Produktion von Tumorzellen ein Ansteigen des oxidativen Stresses in den Lebermetastasen erklären (235). Die endogene Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies steigert die genetische Instabilität von Tumorzellen und scheint mit der Malignität eines Tumors zu korrelieren. Kondo et al. vermuteten darüberhinaus, daß persistierender oxidativer Streß in der Tumorzelle die Zellproliferation und das Tumorwachstum stimuliert, dagegen aber nicht in der Lage ist, eine Apoptose der Tumorzelle auszulösen (132).

Weiterhin konnte intrametastatisch ein signifikanter Aktivitätsabfall der SOD bzw. GSHPX im Vergleich zum freien Gewebe der BOP-Kontrollgruppe beobachtet werden. Schon 1979 wurde von Oberley et al. über geringere Mangan-SOD-Aktivitäten in Tumorzellen berichtet, die Aktivitäten der Cu/Zn-SOD und GSHPX schienen jedoch variabel zu sein (170). Diese Beobachtungen über unterschiedliche Enzymaktivitäten wurden ebenfalls durch andere Studien bestätigt (242). Sun et al. postulierten, daß die Tumorzelle über weniger mRNA zur Synthese von Proteinen verfügt und somit geringere SOD-Aktivitäten resultieren können (171). Allerdings wird die Frage in der Literatur kontrovers diskutiert, inwieweit diese abnormen Regulationsmechanismen der antioxidativen Systeme Ursache oder Folge der malignen Transformation der Zelle darstellen.

Verglichen mit dem tumorfreien Gewebe der BOP-Kontrollgruppe konnten trotz der geringeren antioxidativen Enzymaktivität erniedrigte Lipidperoxidationsparameter in den Lebermetastasen festgestellt werden. Es ist zu vermuten, daß Tumorzellen weitere alternative Mechanismen bei der Abwehr freier Radikale besitzen. Die Verminderung des oxidativen Stresses verglichen mit tumorfreien Gewebe läßt sich vermutlich auf weniger ungesättigte Fettsäuren in der Tumorzellmembran, erniedrigte Cytochrom-P450-Aktivität sowie erhöhte alternative antioxidative Mechanismen in den Lebermetastasen zurückführen (44). Desweiteren berichten Cheeseman et al. über erhöhte α-Tocopherol-Konzentrationen in Membranen von Hepatomzellen und [Seite 116↓]begründen dadurch das geringere Ausmaß von Lipidperoxidation in Tumorzellen (44).

Nach Supplementierung von Vitamin A bei den gesunden Tieren blieb die GSHPX-Aktivität gegenüber den nicht induzierten, nicht therapierten Tieren unverändert. Dagegen stieg die SOD-Aktivität signifikant an. Außerdem kam es unter Vitamin A-Therapie bei den BOP-induzierten Tieren zur exzessiven Aktivitätssteigerung der SOD auf das etwa 10-fache verglichen mit den Vitamin A-supplementierten, nicht induzierten Tieren. Die GSHPX-Aktivität der Vitamin A-therapierten, BOP-induzierten Tiere war sowohl im freien als auch im metastatischen Gewebe ebenfalls signifikant erhöht. Hierdurch unterschied sich diese Gruppe deutlich von der BOP-Kontrollgruppe.

Laut Oberley et al. korreliert die Invasivität eines Tumors mit der SOD-Aktivität in der Zelle (171). Diese Behauptung konnte jedoch, hinsichtlich auf die signifikant erhöhten SOD-Werte der Vitamin A-therapierten, induzierten Gruppe und erniedrigter Metastasierungsinzidenz, durch unsere Ergebnisse nicht bestätigt werden.

Überdies konnte in diversen Zellkulturen das Wachstum von Tumorzellen durch einen exzessiven Aktivitätsanstieg der Mangan-SOD gehemmt werden (171). Die genauen Wirkmechanismen der Wachstumsinhibition auf Zellen bei Überexpression der SOD, scheinen noch nicht geklärt. Vermutlich akkumuliert das Reaktionsprodukt Wasserstoffperoxid durch die gesteigerte Enzymaktivität (57). Dies führt widerum zu einem prooxidativen / antioxidativen Mißverhältnis mit Beeinflußung diverser Stoffwechselprozesse.

Bezüglich Oberley et al. könnten die exzessiv erhöhten SOD-Aktivitäten der Vitamin A-therapierten, induzierten Gruppe in unserem Versuch ebenso zur Wachstumshemmung der Tumorzellen im Lebergewebe beigetragen haben (171). Möglicherweise kam es hierdurch auch zu der signifikanten Erniedrigung der Lebermetastasengröße sowie Metastasenanzahl pro Tier unter Vitamin A-Therapie. Infolge der SOD-Aktivitätserhöhung kommt es zur Akkumulation des Reaktionsprodukts Wasserstoffperoxid. Dies wiederum könnte den Anstieg der GSHPX-Aktivität in dieser Gruppe, als ein reaktives Geschehen auf ein gesteigertes Substratvorkommen, erklären.

Desweiteren kam es bei den Vitamin A-supplementierten, gesunden Tieren zu einem signifikanten Konzentrationsanstieg der TBARS, so daß sogar die Werte der BOP-induzierten sowie Vitamin A-therapierten Gruppe unter ihnen lagen. Allerdings bleibt [Seite 117↓]dieser Konzentrationsanstieg durch die alleinige Gabe von Vitamin A in der Vitamin A-supplementierten, gesunden Gruppe unverständlich und kann wahrscheinlich als ein Artefakt gewertet werden.

Vergleicht man die gemessenen Enzymaktivitäten sowie TBARS-Konzentrationen zwischen metastasenfreien Leberanteilen und Lebermetastasen, kann man auch in der Vitamin-A-therapierten, induzierten Gruppe bei jedem Parameter signifikant niedrigere Werte in den Lebermetastasen konstatieren. Diese Tendenz läßt sich auch in der BOP-induzierten Gruppe feststellen.

Vergleicht man widerum die TBARS-Konzentrationen der BOP-Kontrollgruppe mit den induzierten, Vitamin A-therapierten Tieren, scheint es nach Vitamin A-Gabe zur Herabsetzung der Lipidperoxidation gekommen zu sein. Unsere Ergebnisse bestätigen den antioxidativen Wirkmechanismus von Vitamin A. Es ist also in der Lage, toxische Sauerstoffprodukte im Lebergewebe zu neutralisieren und somit die Hepatozyten vor oxidativen Schäden zu schützen. Beispielweise konnten Kensler et al in Versuchen an Leukozyten demonstrieren, daß Vitamin A die durch Phorbolester-induzierte Formation reaktiver Sauerstoffverbindungen herabsetzen kann (124).

Desweiteren wäre die Beeinflußung der Metastasierung auch durch direkte antioxidative Wirkmechanismen des Vitamin A auf die Tumorzellen denkbar.

Aus dem intrametastatischen TBARS-Konzentrationsabfall und den gesteigerten Enzymaktivitäten unter Vitamin A-Therapie ist ersichtlich, daß der oxidative Streß reduziert wurde. In-Vitro-Versuche an Walker Sarkomzellen (260) zeigten, daß Tumorzellen durch die Freisetzung von reaktiven Sauerstoffspezies Endothelzellen schädigen und somit den Metastasierungprozeß begünstigen. Desweiteren behaupten Toyokuni et al., daß reaktive Sauerstoffspezies verschiedene Proteaseinhibitoren inaktivieren. Hierdurch soll die Aktivität von einigen Proteasen angeregt werden, welches wiederum die Invasivität von Tumorzellen erleichtert (260). Folglich könnte die eingeschränkte Formation reaktiver Sauerstoffspezies durch Vitamin A die Invasivität eines Tumors reduzieren.

Die Ergebnisse lassen weitergehend vermuten, daß die protektive Wirkung auf die Lebermetastasierung, von der Lipidperoxidation abgesehen, mittels alternativer Mechanismen des Vitamin A zu begründen ist. Die folgenden Forschungsergebnisse weisen darauf hin, daß Vitamin A auf zellulärer Ebene in diverse Bereiche eingreift und [Seite 118↓]hierdurch auch die Manifestation von Lebermetastasen beeinflussen könnte.

Neben seiner antioxidativen Fähigkeit zeigte Vitamin A beispielsweise eine protektive Wirkung auf die interzelluläre Kommunikation von Hepatozyten. Die sog. gap-junctions sind für die Zellkommunikation und Adhäsion bedeutsam. Hierdurch kommt es zum Austausch von Faktoren, die das Wachstum und die Differenzierung der Zellgemeinschaft regulieren. Sowohl Retinol als auch Retinsäure steigerten in Zellsystemen die Produktion von gap-junctions durch Erhöhung der Connexin-Synthese (278). Desweiteren postulierten Madani et al. einen inversen Zusammenhang zwischen Ansteigen der interzellulären Kommunikation durch Vitamin A und Wachstum von transformierten Zellen.

Demzufolge könnte auch in unserem Versuch die durch Vitamin A verbesserte interzelluläre Kommunikation dem unkontrollierten Wachstum von Tumorzellen im Lebergewebe entgegenwirken.

Ein weiterer möglicher Angriffspunkt auf pathophysiologische Veränderungen der Zelle, der auch die Metastasierung beeinflussen könnte, ist die Modulation der Zelloberfläche durch Retinsäure. Bei in vitro Studien mit Melanom-Zellen konnten Lotan et al. zeigen, daß Retinsäure die Aktivität der Sialyltransferase steigert, somit eine erhöhte Glykosylierung von Zelloberflächen-Sialoglykoproteinen bewirken kann und wachstumshemmende Effekte aufweist (148). Die Zell-Zell-Erkennung ist weitestgehend in der Struktur von Proteinen sowie Glykoproteinen begründet. Durch Veränderungen bei Tumorzellen scheint die Kontaktinhibition zu entfallen, welches zur Stimulation des irregulären Wachstums führt.

Die bisher vorliegenden Untersuchungsergebnisse weisen überdies auf die bedeutende Rolle des Vitamins A in der Regulierung zellulärer Enzymaktivitäten, welche Proliferation und Differenzierung normaler und maligner Zellen kontrollieren, hin (234). Dieser Einfluß wird hauptsächlich auf nukleäre Effekte zurückgeführt. Im Cytosol existieren spezifische Bindungsproteine, die den Einfluß von Vitamin A auf die Genexpression steuern. Diese Beeinflussung wird über die Bindung an nukleäre Rezeptoren vermittelt, die zur Steroid / Thyroid-Hormonfamilie gehören.

Durch die Gabe eines Vitamin A-Analogons konnte beispielsweise in-vitro die Aktivität der Proteinkinase C vermindert werden. In einer Studie von Anderson et al. an embryonalen Karzinomzellen wurde festgestellt, daß die durch Phorbolester induzierte [Seite 119↓]Aktivierung der Proteinkinase durch Retinsäure inhibiert wurde (2). Eine erhöhte Proteinkinase C-Aktivität stimuliert vor allem die Proliferation von Zellen und scheint somit die Promotion von Tumoren zu beeinflußen (281). Desweiteren vermag Retinol, ähnlich dem α-Tocopherol, kompetetiv die LOX zu hemmen (144). Insofern kann Vitamin A auch auf dieser Ebene die Eikosanoidsynthese modulieren und die Lipidperoxidation senken.

Überdies zeigte Vitamin A wachstumshemmende Einflüsse auf Tumorzelllinien mittels Induktion der Apoptose (162). In Studien von Zhang et al. konnten diese Beobachtungen gleichfalls bestätigt werden (286).

Manche Autoren diskutieren weiterhin stimulierende Einflüsse von Vitamin A auf das Immunsystem, welche vor allem die Ausbreitung von Tumorzellen im Lebergewebe verhindern könnten.

Offensichtlich ist Vitamin A für die regelrechte Funktion und die strukturelle Integrität des Lebergewebes von wesentlicher Bedeutung. Im Hinblick auf den komplexen Metastasierungsprozeß scheinen besonders die zellulären Abwehr- bzw. Regenerationsmechanismen der Hepatozyten bei verstärkter Bildung reaktiver Sauerstoffverbindungen auf eine ausreichende Verfügbarkeit von Vitamin A angewiesen.

Die Ergebnisse dieser Studie demonstrieren, daß Vitamin A mittels seiner unterschiedlichen Einflußnahme auf nukleärer sowie extranukleärer Ebene der Zelle protektiv auf die Lebermetastasierung eines Pankreaskarzinoms gewirkt haben könnte.

Im Vergleich zu den anderen Vitaminen zeigte Vitamin A sowohl im Einfluß auf die Inzidenz von Pankreaskarzinomen als auch von Lebermetastasen die höchste Wirksamkeit.

Durch Appel (6) wurde ebenfalls der Einfluß von Vitamin A bzw. C, E und Selenium auf das Tumorwachstum des Primärtumors des duktalen Pankreaskarzinoms des Syrischen Hamsters evaluiert. Entgegen den eigenen Studienergebnissen wurde hier keine Inhibition des Tumorwachstums des Primärtumors beobachtet.

Obwohl es sich bei der Studie von Appel um eine Langzeitstudie über eine Dauer von 386 Tagen handelt, wurde hier der Einfluß der Therapie auf die Lebermetastasierung nicht untersucht. In der Methodik wird lediglich beschrieben, daß nach der Autopsie das Pankreas eines jeden Tieres komplett histologisch analysiert wurde. Zwar wurde die [Seite 120↓]Leber der Tiere ebenfalls entnommen, zur Inzidenz oder Größe etwaiger Lebermetastasen wird jedoch nicht Stellung genommen. Nach einer Studiendauer von 386 Tagen erscheint es jedoch unwahrscheinlich, daß in diesem chemisch induzierten Tumormodell eines duktalen Pankreaskarzinoms keine Lebermetastasen aufgetreten sind.

4.4.2 Einfluß von Vitamin C auf die Lebermetasierung und die hepatische Lipidperoxidation

Vitamin C gehört zu den wichtigsten alimentären Redoxsystemen im menschlichen Organismus. Mit Vitamin E steht es in einem engen Zusammenspiel bei der Abwehr reaktiver Sauerstoffradikale. Als wasserlösliches Antioxidanz neutralisiert Vitamin C überwiegend in der hydrophilen Phase von extra- und intrazellulären Flüssigkeiten eine Reihe von reaktiven Sauerstoffspezies, wie z.B. Wasserstoffperoxid und das Superoxid-Anion (76). Zusätzlich dient Vitamin C der Regeneration von Tocopherol aus dem Tocopheryl-Radikal.

Eine Vielzahl epidemiologischer Studien haben über einen direkten Zusammenhang zwischen Inzidenz eines Pankreaskarzinoms und Aufnahme von Ascorbinsäure berichtet (199). Am Tiermodell des Syrischen Goldhamsters konnte ebenfalls die Pankreaskarzinominzidenz durch Supplementierung von Vitamin C signifikant erniedrigt werden (272).

Über den Einfluß von Vitamin C auf die Lebermetastasierung eines Pankreaskarzinoms finden sich in der Literatur jedoch keine Angaben.

In diesem Versuch kam es durch Supplementierung von Vitamin C zu einer erniedrigten Inzidenz von Lebermetastasen. Verglichen mit Vitamin A bzw. E war sie jedoch nicht signifikant. Bezüglich der Anzahl an Lebermetastasen pro Tier sowie der Größe der Metastasen konnte im Vergleich zur BOP-induzierten Gruppe kein signifikanter Unterschied festgestellt werden.

Schon nach Vitamin C-Verabreichung bei den gesunden Tieren konnte man ein Ansteigen der SOD-Aktivität feststellen. Auffällig war, daß die SOD-Aktivität dieser Gruppe auch gegenüber der BOP-Kontrollgruppe signifikant erhöht war. Im Gegensatz dazu wurden bei der GSHPX-Aktivität sowie der TBARS-Konzentration keine Veränderungen festgestellt. Ähnlich dem Vitamin E konnte nach Vitamin C-[Seite 121↓]Supplementierung der induzierten Tiere ein signifikantes Ansteigen der SOD bzw. GSHPX-Aktivität verglichen mit der BOP-Kontrollgruppe verzeichnet werden. Der Aktivitätsunterschied zwischen dem tumorfreien sowie metastatischen Gewebe war dabei jedoch nicht signifikant.

Überdies kam es durch Vitamin C zu einer signifikanten Erniedrigung der TBARS-Konzentration im Lebergewebe der induzierten Tiere.

Anscheinend konnte Vitamin C durch seine antioxidativen Fähigkeiten die durch BOP-Behandlung und Hochfetternährung forcierte Lipidperoxidation sowohl im extra- als auch im intrametastastischen Gewebe reduzieren. Unsere Ergebnisse, bezogen auf die antioxidativen Eigenschaften des Vitamin C, finden sich in der Literatur bestätigt. Frei et al. bezeichnen beispielsweise Ascorbinsäure als effektivstes hydrophiles Antioxidanz, welches vor allem in der Initiationsphase die Membranlipide vor Peroxidation schützen kann (76). Insofern könnten vor allem die das metastatische Gewebe umgebenden Hepatozyten durch Vitamin C vor dem Angriff reaktiver Sauerstoffverbindungen geschützt werden und dem Metastasierungsprozeß protektiv entgegen wirken.

Neben der antioxidativen Wirkung von Vitamin C im tumorfreien Gewebe ist die Einflußnahme auf die Metastasierung auch durch direkte intrametastatische Effekte denkbar.

Aufgrund der signifikanten Erniedrigung der Lipidperoxidation und der Steigerung der Enzymaktivität in den Lebermetastasen durch Ascorbinsäure könnten hierbei die durch Shaughnessy et al. beschriebenen Folgereaktionen verhindert werden und die Invasivität des Tumors reduzieren (229).

Überdies haben manche Autoren, abgesehen von den antioxidativen Fähigkeiten des Vitamin C, auch direkte antiproliferatorische Wirkungen auf Tumorzellen beschrieben. Die dargelegten Mechanismen könnten vermutlich auch in diesem Versuch den Einfluß auf die hepatische Manifestation von Metastasen erklären.

Prasad et al. haben beispielsweise direkte zytotoxische Effekte der Ascorbinsäure auf Neuroblastomzelllinien dargestellt (189). In Tumorzellen stellten sie eine besonders hohe Ansammlung an Ascorbinsäure fest. Sie postulierten daraufhin, daß hohe Konzentrationen an Vitamin C in vitro die Katalaseaktivität hemmen und durch die Akkumulation von Wasserstoffperoxid in der Tumorzelle der Zelltod ausgelöst wird. Aufgrund des homöostatischen Gleichgewichts waren normale Zellen dagegen nicht [Seite 122↓]betroffen. Insofern wären auch direkte zytotoxische Effekte des Vitamin C in den Lebermetastasen denkbar.

Darüberhinaus postulierten Cameron et al., daß Vitamin C für die Synthese des sog. physiologischen Hyaluronidaseinhibitors (PHI) notwendig ist (40). Die Freisetzung von Hyaluronidase soll die Zellproliferation initiieren. Demzufolge kann Vitamin C auch auf dieser Ebene Einfluß auf die Proliferation von Tumorzellen nehmen.

Eine weitere bedeutende Rolle spielt Vitamin C in der Kollagenbiosynthese. Ein Mangel an Vitamin C reduziert die Bildung von Hydroxyprolin und Hydroxylysin und hat somit die Instabilität der Kollagenhelix zur Folge. In Untersuchungen an Fibroblasten konnten Dell´Orco et al. nachweisen, daß Ascorbinsäure stimulierend auf die Kollagensynthese wirkt (280). Die stabilisierenden Effekte des Vitamin C auf die extrazelluläre Matrix und damit auch der Integrität, könnten vermutlich auch in unserem Versuch die Invasivität des Tumors herabgesetzt haben.

Einige Studien haben desweiteren eine gesteigerte chemotaktische Aktivität sowie leukozytäre Phagozytoseaktivität nach Vitamin C-Supplementierung demonstrieren können (218,227). Bezogen auf unseren Versuch, könnte Vitamin C im Lebergewebe die Motilität und Phagozytoseaktivität der Kupfferschen Zellen erhöht und der Manifestation von Metastasen entgegen gewirkt haben.

Umstritten ist nach wie vor die klinische Relevanz der immunstimulierenden Wirkung der Ascorbinsäure. Nach Verabreichung von Ascorbinsäure konnte ein Anstieg in den Serumkonzentrationen von IgA, IgM, IgG sowie einiger Komplementfaktoren verzeichnet werden (227). Diese Beobachtungen lassen eine Schlüsselrolle des Vitamin C in der Immunglobulinsynthese vermuten. Desweiteren postulierten Cameron et al., daß ein hoher Ascorbinanteil in Lymphozyten mit einer gesteigerten Immunkompetenz korreliert (40). Bekanntlich agiert ein gestärktes Immunsystem gegen das Überleben sowie das Wachstum von neoplastischen Zellen und könnte auch in diesem Versuch in einer eingeschränkten Lebermetastasierung resultieren.

Die dargestellten Einflüsse des Vitamin C auf diverse zelluläre Ebenen könnten vermutlich auch in unserer Studie für die Erniedrigung der Metastasierungsinzidenz verantwortlich sein.

Im Vergleich zu Vitamin A und E zeigte Vitamin C jedoch die geringste Wirkpotenz auf die Lebermetastasierung eines Pankreaskarzinoms. Die Beeinflussung der hepatischen [Seite 123↓]Metastasenmanifestation unter Vitamin C-Therapie konnte nur tendenziell demonstriert werden, die Unterschiede waren statistisch nicht signifikant. Denkbar wäre der Aufbau einer neuen Studie über den möglichen Einfluß verschiedener Vitamin C-Dosierungen auf den Metastasierungsprozeß des Pankreaskarzinoms.

4.4.3 Einfluß von Vitamin E auf die Lebermetastasierung und die hepatische Lipidperoxidation

Die Bedeutung von Vitamin E in der Karzinogenese sowie in der Prävention und bei der Therapie von Tumorerkrankungen ist in vielerlei Hinsicht noch unklar. Aufgrund der zentralen Rolle von Sauerstoffradikalen in der Karzinogenese gibt es auch für Vitamin E Hinweise auf eine protektive Wirkung (280). Als lipophiles Agenz ist Vitamin E in der Lage, besonders die Membransysteme der Zelle mit ihrem hohen Gehalt an leicht oxidierbaren mehrfach ungesättigten Fettsäuren vor der Entstehung von Lipidperoxiden zu schützen.

In verschiedenen Studien wurde über einen einen möglichen Zusammenhang zwischen niedriger Vitamin E-Aufnahme und erhöhtem Pankreaskarzinomrisiko berichtet (130). Auch in tierexperimentellen Studien unserer Arbeitsgruppe konnte die Pankreaskarzinominzidenz durch Supplementierung von Vitamin E erniedrigt werden (272). Inwiefern nun auch Vitamin E einen antiproliferativen Einfluß auf die Lebermetastasierung eines Pankreaskarzinoms hat, sollte in diesem Versuch geklärt werden.

Unsere Ergebnisse zeigen eine signifikante Erniedrigung der Inzidenz von Lebermetastasen eines Pankreaskarzinoms nach Supplementierung von Vitamin E. In Bezug auf die Anzahl und Größe der Lebermetastasen konnte hingegen nur ein geringer Einfluß von Vitamin E festgestellt werden.

Unter Vitamin E-Therapie konnte das Ausmaß der Lipidperoxidation im Lebergewebe reduziert werden. Bereits nach Supplementierung von Vitamin E der nicht induzierten Gruppe konnte, im Gegensatz zur GSHPX-Aktivität, ein signifikanter Anstieg der SOD-Aktivität verzeichnet werden. Auffällig ist, daß die SOD-Aktivität dieser Gruppe auch gegenüber der BOP-Kontrollgruppe signifikant erhöht ist. Die TBARS-Konzentration blieb nach Vitamingabe in der nicht induzierten Gruppe dagegen unverändert.

Die Vitamin E-Therapie der BOP-induzierten Gruppe ließ die SOD-Aktivität im [Seite 124↓]tumorfreien Lebergewebe weitestgehend unbeeinflußt, die GSHPX-Aktivität wurde jedoch gesteigert. In den Lebermetastasen konnte im Vergleich dazu unter Vitamin E-Therapie ein signifikanter Aktivitätsanstieg der SOD sowie der GSHPX festgestellt werden. Vergleicht man die Enzymkonzentrationen sowie die TBARS-Konzentration zwischen den tumorfreien und metastastischen Lebergewebe der Vitamin E-therapierten, induzierten Gruppe kann man keinen signifikanten Unterschied feststellen.

Sowohl intra- als auch extrametastatisch konnte die TBARS-Konzentration durch Vitamin E signifikant gesenkt werden.

Das Ausmaß der Lipidperoxidation nach Vitamin E-Supplementierung wurde demnach sowohl im metastasenfreien Gewebe als auch in den Lebermetastasen reduziert. Es ist ersichtlich, daß Vitamin E keine selektive Wirkungsweise besitzt. Die Einflußnahme von Vitamin E auf den Metastastasierungsprozeß könnte entweder auf das extrametastatische Gewebe oder direkt auf die Lebermetastasen abzielen.

Vorstellbar wäre, daß Vitamin E besonders die Membransysteme der Hepatozyten vor Lipidperoxidation schützt, sowie die Aktivität der antioxidativ wirkenden Schutzenzyme anregt. Untersuchungen haben gezeigt, daß 1mol α-Tocopherol 220mol PUFA der Mikrosomenmembran vor der Lipidperoxidation schützt (47). Weiterhin werden direkt stabilisierende Einflüsse auf Membranen angenommen. Laut Isliker et al. konnten durch α-Tocopherol die Mitochondrienmembranen von Ratten stabilisiert und vor dem oxidativen Angriff polymorphkerniger Leukozyten geschützt werden (104). In einer Studie von Yano et al. hemmte Vitamin E zusätzlich die Freisetzung von reaktiven Sauerstoffspezies aus aktivierten Makrophagen und reduzierte somit direkt den oxidativen Angriff auf Zellen (281). Folglich wäre auch eine inhibierende Wirkung auf die Radikalformation von Kupfferschen Zellen durch Vitamin E denkbar. Die hierdurch resultierende Verringerung des oxidativen Stresses für das umgebene Gewebe könnte ferner die signifikant erniedrigte TBARS-Konzentration im Lebergewebe der Vitamin E-therapierten, induzierten Gruppe erklären.

Überdies konnte auch für Vitamin E eine protektive Wirkung auf die interzelluläre Kommunikation von Hepatozyten nachgewiesen werden (218). Die sog. gap-junctions ermöglichen den interzellulären Stoffaustausch und spielen eine bedeutende Rolle bei der Homöostase sowie Wachstumskontrolle der Zelle. Als Antioxidanz schützt Vitamin E vor dem oxidativen Angriff reaktiver Sauerstoffradikale an gap-junction-Proteinen. Intakte hepatozelluläre Zell-Zell-Verbindungen verhindern wiederum das autonome [Seite 125↓]Wachstum von Tumorzellen im Lebergewebe.

Weiterhin könnte die erhöhte extrametastatische Aktivität der GSHPX der Vitamin-therapierten, induzierten Gruppe einen weiteren Schutzmechanismus der Hepatozyten darstellen. Manche Autoren vermuten eine regulierende Wirkung der GSHPX auf die Aktivierung des Nuclear Factor κB (NF-κB), sowie der Aktivität der COX und LOX, der Schlüsselenzyme der Eikosanoidsynthese (33). Hierdurch könnten weitere wachstumsfördernde Signale für die normale Zelle herunter geregelt werden.

Darüberhinaus wäre die Beeinflußung der Lebermetastasierung über die direkte Wirkung des Vitamin E auf die Tumorzellen denkbar.

Anhand des Aktivitätsanstiegs der antioxidativen Enzyme SOD bzw. GSHPX und der gesunkenen TBARS-Konzentration nach Vitamin E-Supplementierung ist zu vermuten, daß der oxidative Streß in den Lebermetastasen herabgesetzt wurde. Aufgrund der reduzierten Freisetzung von reaktiven Sauerstoffspezies könnten hierbei die durch Shaughnessy et al. beschriebenen Folgereaktionen verhindert werden und den inhibierenden Einfluß von Vitamin E auf die hepatische Manifestation von Metastasen erklären (229).

Manche Autoren vermuten über die antioxidative Wirkung hinaus weitere direkte antiproliferatorische Effekte des Vitamin E auf nukleärer sowie extranukleärer Ebene. Diese alternativen Wirkungsweisen können weitere protektive Effekte von Vitamin E in Bezug auf die Lebermetastasierung erklären.

So ist Vitamin E an der Regulierung bestimmter Enzyme bei Signal-transduktionsvorgängen über biologische Membranen beteiligt (157). Beispielweise soll es posttranskriptionale stabilisierende Effekte auf die mRNA des antioxidativen Enzyms GSHPX besitzen (211).

Die Reduzierung der Inzidenz von Lebermetastasen könnte ebenso in der direkten Hemmung der Proteinkinase C-Aktivität sowie der Expression von c-myc und dem H-ras-Onkogen durch Vitamin E begründet sein (188). Diese intrazellulären Signale spielen eine wichtige Rolle in der Wachstumskontrolle von Zellen. Sigounas et al. konnten in Untersuchungen an Zellinien durch Vitamin E Apoptose von Karzinomzellen induzieren und somit die Zellproliferation hemmen (231). Auch hierbei wird ein Zusammenhang zwischen der Hemmung der Proteinkinase C-Aktivität und der Apoptoseinduktion angenommen.


[Seite 126↓]

Ferner wird von Simmions-Menchaca et al. postuliert, daß Vitamin E Tumorzellen zur Sekretion von Transforming Growth Factor-β (TGF-β) stimuliert. TGF-β fungiert als wachstumshemmendes Signal in Zellen. Außerdem inhibiert es die Phosphorylierung und Aktivierung des Transkriptionsfaktors E2F, der wiederum eine wichtige Komponente in der Regulation der Zellproliferation darstellt (232).

Neben seiner antioxidativen Eigenschaft verringerte Vitamin E auch die Bildung von Thromboxan, 5-Lipooxygenase-Produkten und Prostaglandin E2 jeweis in stimulierten Thrombozyten, Neutrophilen sowie Makrophagen (43). Somit zeigte es auch inhibierende Einflüsse auf die Eikosanoidsynthese, welche weiterhin die Proliferation und das Wachstum von Tumorzellen modifizieren könnten.

Desweiteren diskutieren manche Autoren eine stimulierende Wirkung von Vitamin E auf das Immunsystem und somit möglicherweise inhibierende Effekte auf den Metastasierungsprozeß von Tumorzellen (172).

In vivo gibt es keine Hinweise auf wachstumshemmende Einflüsse von Vitamin E auf normale Zellen. Wahrscheinlich liegt dies am homöostatischen Gleichgewicht der Zelle, welches die Akkumulierung von antiproliferatorisch wirkenden Konzentrationen des Vitamin E im Gegensatz zur Tumorzelle verhindern kann (199).

Die dargelegten komplexen Einflüsse des Vitamin E auf die Karzinogenese werden in der Literatur unterschiedlich diskutiert und scheinen noch wenig überschaubar, um klare Aussagen über dessen klinische Bedeutung machen zu können. Jedoch demonstrieren die Ergebnisse der vorliegenden Studie, daß Vitamin E durch seine diversen Wirkungsmechanismen auf nukleärer sowie extranukleärer Ebene protektiv auf die hepatische Manifestation von Metastasen eines duktalen Pankreaskarzinoms wirken kann.


[Seite 127↓]

4.5  Einfluß von Celebrex (COX-2-Inhibitor) und Zyflo (5-LOX-Inhibitor) auf die Lebermetastasierung und die hepatische Lipidperoxidation beim duktalen Pankreaskarzinom

Unter einer Hochfettdiät beobachteten wir eine erhöhte Lebermetastasierung beim Pankreaskarzinom, die durch Veränderungen des Radikalenstoffwechsels bedingt zu sein scheint (267,269). Da möglicherweise Co-Mechanismen zwischen dem Radikalenstoffwechsel und der Eicosanoidsynthese bestehen (50,51,204), wird Eicosanoiden eine wichtige Funktion in der Karzinogenese und der Metastasierung zugesprochen. Darüberhinaus sollen Lipoxygenase-Produkte an der Metastasierung beteiligt sein (50,196). Dementsprechend wurden tumorinhibierende Effekte bei der Karzinogenese durch Hemmung des Eicosanoid-Stoffwechsels in verschiedenen in-vivo und in-vitro-Untersuchungen beobachtet (153,244). Allerdings liegen bislang diesbezüglich keine publizierten Daten hinsichtlich des Pankreaskarzinoms vor.

Im tumorfreien Lebergewebe beobachteten wir keine Veränderungen hinsichtlich der GSHPX- beziehungsweise SOD-Aktivität unter der Behandlung mit Celebrex oder Zyflo. Sogar die TBARS-Konzentration, ein Parameter für den Grad der Lipidperoxidation, blieb unter dieser Therapie unbeeinflusst. Die Ergebnisse der genannten Parameter auch nach einer Tumorinduktion ohne weitere Therapie bestätigen die bereits publizierten Beobachtungen unter einer Hochfettdiät (261).

Die Einzeltherapie mit Celebrex oder Zyflo hatte keinen Einfluß auf die Inzidenz, Anzahl oder Größe von Lebermetastasen. Allerdings wurde eine Reduktion aller 3 Parameter durch die Kombinationstherapie mit Celebrex und Zyflo erzielt. Darüberhinaus war die Aktivität der GSHPX und der SOD in nicht-metastatischem Lebergewebe unter dieser Behandlung zweifach gegenüber der gesunden Kontrollgruppe erhöht. Die Konzentration der TBARS im nicht-metastatischen Lebergewbe war in dieser Gruppe vergleichbar zu den Werten von „gesunden“ Tieren. Jedoch war die TBARS-Konzentration in den Tumorgruppen ohne Therapie beziehungsweise unter der Einzeltherapie mit Celebrex erhöht.

Möglicherweise stärkte die Kombinationstherapie aus Celebrex und Zyflo die antioxidative Abwehr in nicht-metastatischem Lebergewebe. Dieser Mechanismus könnte das Lebergewebe gegenüber freien Radikalen geschützt haben, die infolge der Applikation einer Hochfettdiät und des Nitrosamins BOP im Rahmen der Lipidperoxidation entstanden sind. Daher erscheint es möglich, daß im nicht-metastasierten Lebergewebe die Metastasierung und das Tumorwachstum teilweise [Seite 128↓]durch die Inhibition der Eicosanoid-Synthese verhindert wurde.

Darüberhinaus waren die Aktivitäten der Lipidperoxidations-Schutzenzyme intrametastatisch nach der Kombinationstherapie nicht erhöht. Dies führte zu einer Steigerung der intrametastatischen Lipidperoxidation (TBARS-Konzentration), die wahrscheinlich für Membranschäden von Metastasenzellen mitverantwortlich ist, und über einen Verlust von Zellintegrität zum Zelltod führt (1,58,204).

Bei durch COX- und LOX-vermittelten Stoffwechselwegen sind zahlreiche Reaktionen mit freien Radikalen involviert (53,204). Diesbezüglich wurde in mehreren Studien eine Verminderung der Prostaglandine und Leukotriene nach Applikation antioxidativer Vitamine beobachtet (221). Darüberhinaus wiesen Ding et al eine Induktion der Apoptose nach einer Inhibition der Lipoxygenase beim Pankreaskarzinom nach (58). Ferner berichtete Anderson (1) über eine Reduktion von PANC-1-Karzinomzellen nach Behandlung mit 5-LOX-Inhibitoren. Allerdings konnten wir in der eigenen Studie an Lebermetastasen diese Effekte unter der Behandlung mit 5-LOX-Inhibitoren nicht beobachten. Anhand der eigenen Daten lässt sich jedoch feststellen, daß an einem soliden Tumormodell eines Pankreaskarzinoms die Kombinationstherapie (COX-2/5-LOX-Inhibitor) zu einer Verminderung des Tumorwachstums führte. Da die Inhibition eines Stoffwechselweges der Eicosanoid-Synthese zu einer Verstärkung alternativer Metabolisierungswege führt (51,153), erscheint es schlüssig, daß die selektive Inhibition eines Eicosanoid-Stoffwechselweges bei in-vitro-Versuchen nicht vergleichbar mit der Stoffwechsel-Situation in einem in-vivo-Modell ist. Daher wird vermutet, daß die selektive Hemmung der Prostaglandinsynthese zu einer vermehrten Bildung von Leukotrienen führt, die für eine Förderung der Metastasierung verantwortlich sein sollen (50). Demgegenüber soll die selektive Inhibition der Leukotrien-Synthese zu einer verstärkten Prostaglandin-Synthese führen, die eine Steigerung der Karzinogenese und des Tumorwachstums bewirken soll (153). Daher erscheint lediglich die kombinierte Inhibition beider Stoffwechselwege eine sinnvolle Strategie zur Hemmung des Tumorwachstums und der Lebermetastasierung darzustellen. In weiteren Studien werden wir daher evaluieren, ob eine Korrelation zwischen den beobachteten Veränderungen des Lipidperoxidationsstoffwechsels und den Konzentrationen der Eicosanoid-Synthese-Produkte besteht. Möglicherweise stellt die kombinierte hochselektive Hemmung der Eicosanoidsynthese einen neuen Therapieansatz zur Verminderung der Lebermetastasierung beim Pankreaskarzinom dar.


© Die inhaltliche Zusammenstellung und Aufmachung dieser Publikation sowie die elektronische Verarbeitung sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen Zustimmung. Das gilt insbesondere für die Vervielfältigung, die Bearbeitung und Einspeicherung und Verarbeitung in elektronische Systeme.
DiML DTD Version 4.0Zertifizierter Dokumentenserver
der Humboldt-Universität zu Berlin
HTML-Version erstellt am:
27.05.2005