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5  Schlußfolgerungen

Als Grundlage der beschriebenen Studien gelang uns zunächst die Reproduktion des von Pour et al. (187) beschriebenen Tumormodells eines chemisch induzierten duktalen Adenokarzinoms des Pankreas des Syrischen Goldhamsters.

Durch eine Modifikation der Ernährung erzielten wir eine Steigerung der Inzidenz, Größe und Anzahl von Lebermetastasen in diesem Tiermodell.

Da die gesteigerte Lebermetastasierung unter einer Hochfettdiät mit einer erhöhten Lipidperoxidation vergesellschaftet ist und für viele andere Tumorentitäten ebenfalls wachstums-, invasions- und metastasierungsfördernde Effekte einer Ernährung mit einer Hochfettdiät bekannt sind (11,18,31,45,106,113,114,205,208,209), erscheint die Überprüfung des Einflusses der Lipidperoxidation auch bei diesen Tumorarten sinnvoll.

Unter der medikamentösen Behandlung mit Octreotid und Tamoxifen beobachteten wir, daß Octreotid sowohl die Anzahl makroskopischer Pankreaskarzinome als auch die Anzahl und Größe von Lebermetastasen pro Tier vermindert. Die Einzeltherapie mit Tamoxifen beeinflußte weder das Tumorwachstum des Primärtumors noch dasjenige der Lebermetastasen, das Ergebnis der Kombinationstherapie mit Octreotid und Tamoxifen unterschied sich nicht von demjenigen der Einzeltherapie. Allerdings ist bislang ungeklärt, ob die Inhibition des Tumorwachstums rezeptorvermittelt oder indirekt verursacht wird.

Unter der Therapie mit Vitamin A und Vitamin E beobachteten wir ebenfalls eine erniedrigte Lebermetastasierung. Eine Behandlung mit Vitamin C hatte hingegen keinen Einfluß auf die Lebermetastasierung. Die biochemischen Ergebnisse zeigen, daß unter Vitamin A und E die Aktivität der antioxidativen Schutzenzyme erhöht sowie die Lipidperoxidation (TBARS) sowohl intra- als auch extrametastatisch gesenkt wurde. Möglicherweise führte dieses Phänomen zu einer verminderten Lebermetastasierung. Die Wirkungen der verschiedenen Vitamine werden in der Literatur jedoch unterschiedlich diskutiert und scheinen noch wenig überschaubar, um klare Aussagen über deren klinische Bedeutung zu treffen.

Entsprechend der eigenen experimentellen Ergebnisse erscheint jedoch insbesondere bei Patienten nach erfolgreicher Resektion eines Pankreaskarzinoms die Supplementierung von Vitamin A und E zur Prävention von Lebermetastasen sinnvoll.


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Unter der Kombinationstherapie aus Celebrex und Zyflo beobachteten wir ebenfalls eine Erniedrigung der Inzidenz, Anzahl und Größe von Lebermetastasen. Die Einzeltherapie mit Celebrex oder Zyflo hatte keinen Einfluß auf die Lebermetastasierung. Die biochemischen Ergebnisse zeigen, daß die Kombinationstherapie im extrametastatischen Lebergewebe zu einer Erhöhung der Lipidperoxidationsschutzenzyme GSHPX und SOD führte, während diese intrametastatisch gegenüber den Kontrollgruppen erhöht waren. Darüberhinaus war die Lipidperoxidation intrametastatisch erhöht. Der genaue Wirkungsmechanismus ist ungeklärt, allerdings erscheint die kombinierte selektive Inhibition der Leukotrien- und der Prostaglandinsynthese zur Hemmung der Lebermetastasierung geeignet. Zur Klärung des Wirkungsmechanismus erachten wir in weiteren Studien die biochemische quantitative Untersuchung der Synthesehemmung der Prostaglandine und Leukotriene für sinnvoll.

Zur Klärung der klinischen Relevanz der eigenen experimentellen Ergebnisse erscheinen klinische Studien, vor allem mit höheren als den bisher verwendeten Dosen sinnvoll. Hierbei sollte im Gegensatz zu den bisherigen Studien auch die Inzidenz und der Entstehungszeitpunkt von Lebermetastasen als Zielkriterium gewählt werden. Aus den von uns tierexperimentell beschriebenen Auswirkungen auf die Lipidperoxidation sollten drei Schlußfolgerungen gezogen werden:

Es sollte tierexperimentell evaluiert werden, ob klinisch eingesetzte Kompositionen der parenteralen Ernährung (z.B. Eicosapentaensäure, Fischöl) ebenfalls wie die von uns modifizierte Hochfettdiät die Lebermetastasierung beim duktalen Pankreaskarzinom stimulieren

Es ist zu prüfen, inwieweit oxidativer Stress und eine erhöhte Lipidperoxidation bereits bei der Entstehung der Lebermetastasen oder auch des Primärtumors von Bedeutung sind und daher eine Therapie mit Radikalfängern oder antioxidativen Vitaminen sinnvoll sein könnte.

Es sollte untersucht werden, ob Octreotid in den Zellen der Lebermetastasen selbst enzymatische Wirkungen im Sinne von Desaturasen/Elongasen entfaltet oder ob es sich um einen rezeptorgekoppelten Nebeneffekt durch Beeinflussung anderer Metabolismen handelt. Es ist zu prüfen, ob Octreotid in den metastasenfreien Leberanteilen selbst eine antioxidative Potenz entfaltet oder ob es die antioxidativen Schutzmechanismen der Leberzellen aktiviert.


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Es ist zu untersuchen, ob eine Korrelation zwischen den beobachteten Veränderungen des Lipidperoxidationsstoffwechsels und den Konzentrationen der Eicosanoid-Synthese-Produkte besteht.


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27.05.2005