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6  Zusammenfassung

Hintergrund

Infolge des Fehlens geeigneter Screeningverfahren und klinischer Frühsymptome für das Pankreaskarzinom liegt bei Diagnosestellung häufig ein fortgeschritenes Tumorstadium vor. Da die Chemo- und die Strahlentherapie nur geringe Ansprechraten bei gleichzeitig starken Nebenwirkungen zeigen, beträgt die mittlere Überlebenszeit nach Diagnosestellung eines Pankreaskarzinoms nur 3-5 Monate. Daher ist die Entwicklung neuer Therapiekonzepte, die zu einer Verminderung des Tumorwachstums beziehungsweise der Lebermetastasierung bei gleichzeitig geringen Nebenwirkungen führen, dringend erforderlich.

Zur Evaluierung medikamentöser Behandlungskonezpte ist ein standardisiertes Tiermodell erforderlich. Diesbezüglich kommt dem N-Nitrosobis-2-oxopropylamin (BOP)-induzierten Pankreaskarzinom des Syrischen Hamsters aus zwei Gründen eine herausragende Bedeutung zu. Einerseits entstehen in verhältnismäßig kurzer Zeit (ca. 7 Monate) bei nahezu 100% der Versuchtiere Pankreaskarzinome, desweiteren handelt es sich bei den entstehenden Tumoren fast ausschließlich um duktale Adenokarzinome, welche beim Menschen in etwa 80% der Fälle auftreten. Daher sind die induzierten Karzinome mit dem humanen Pankreaskarzinom gut vergleichbar. Um in erster Linie fortgeschrittene Tumorstadien zu simulieren, war es notwendig, die in diesem Tiermodell auftretende Lebermetastasierungsrate von 30-35% anzuheben. Dies gelang durch eine diätetische Modifikation, indem der Rohfettanteil von 3,5% in Hamsterstandardfutter auf 21,4% angehoben wurde. Die führenden Komponenten waren dabei Linolsäure und Linolensäure. Durch diese Modifikation wird eine Lebermetastasierungsrate von bis zu 90% erreicht.

Da die gesteigerte Lebermetastasierung durch eine Anhebung des Rohfettanteils bedingt war und an den teilweise bekannten tumorwachstumsfördernden Effekten bestimmter Fettsäuren auch die radikalen-induzierte Lipidperoxidation beteiligt zu sein scheint und weiterhin eine Steigerung des oxidativen Stresses durch Nitrosamine wie BOP bekannt ist, wurde in den hier vorgelegten Studien neben dem Einfluß der Hochfettdiät und der medikamentösen Therapiekonzepte auf die Inzidenz, Anzahl und Größe von Lebermetastasen auch der Einfluß auf die Lipidperoxidation in den Lebermetastasen und in metastasenfreien Leberanteilen untersucht.


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Folgende medikamentöse Behandlungskonzepte wurden von uns experimentell evaluiert:

I. Octreotid und Tamoxifen

In verschiedenen Studien wurde unter der Therapie mit dem Somatostatinanalogon Octreotid und dem Östrogenantagonisten Tamoxifen sowohl eine Verbesserung der Lebensqualität als auch eine Verlängerung der Überlebenszeit beim fortgeschrittenen oder rezidivierten Pankreaskarzinom beobachtet. Hingegen wurden in anderen Studien keine Auswirkungen einer Octreotidtherapie auf die Prognose oder die Lebensqualität beim Pankreaskarzinom nachgewiesen. Als mögliche Ursache dieser unterschiedlichen Ergebnisse wird in erster Linie die jeweils verwendete Dosis diskutiert. Weiterhin ist der genaue Mechanismus der Octreotidwirkung beim Pankreaskarzinom bislang ungeklärt, da vor allem die Frage der Rezeptorexpression umstritten ist. Weiterführende klinische Studien mit Octreotid erscheinen daher ebenso notwendig wie eine Intensivierung der Grundlagenforschung zur Octreotidwirkung beim Pankreaskarzinom.

II. Vitamine A, C und E

Aufgrund der zentralen Rolle von Sauerstoffradikalen in der Karzinogenese gibt es auch für die antioxidativen Vitamine Hinweise auf eine protektive Wirkung. Insbesondere Vitamin A, C und E zählen zu den bedeutendsten nichtenzymatischen Abwehr-mechanismen, die gegen radikalinduzierte Schädigung schützen. In zahlreichen Studien wurde bisher der Einfluß von antioxidativ wirkenden Vitaminen auf den oxidativen Status sowie die proliferative Kapazität von Zellen diskutiert. Allerdings ist ungeklärt, inwiefern das Wachstum von Lebermetastasen über eine Reduktion der Lipidperoxidation reduziert werden kann. Daher haben wir am Tiermodell eines soliden duktalen Adenokarzinoms des Pankreas den Einfluß der antioxidativen Vitamine A, C sowie E auf die Lipidperoxidation und die Lebermetastasierung untersucht.

III. Celebrex und Zyflo

Für das induzierte Pankreaskarzinom am Tiermodell konnten im Primärtumor höhere Konzentrationen der Prostaglandine 6-keto-PGF1 α und PGF2 α sowie des Thromboxans TXB2 im Vergleich zu normalem Pankreasgewebe des Hamsters nachgewiesen werden. Darüberinaus wurde unter der Therapie mit den nicht-selektiven Prostaglandinsynthesehemmern Phenylbutazon und Indometacin eine signifikant geringere Inzidenz von Primärtumoren im Tiermodell des Syrischen Goldhamster [Seite 134↓]beschrieben. Der Wirkungsmechanismus der Prostaglandine auf die Karzinogenese beim Pankreaskarzinom ist allerdings bislang ungeklärt. Die Cyclooxigenase ist das Schlüsselenzym der Prostaglandinsynthese und kommt in 2 Isoformen vor. Den durch die Cyclooxygenase II synthetisierten Prostaglandinen PGF2 α und PGE2 soll eine bedeutende Rolle im Tumorstoffwechsel zukommen. Darüberinaus werden auch karzinogene Effekte der Leukotriene diskutiert. Daher erschien es sinnvoll, im Tiermodell den Einfluß einer selektiven Hemmung der Cyclooxygenase-2 und des 5-Lipoxigenase sowohl auf die Inzidenz, Anzahl und Größe von Lebermetastasen und die hepatische Lipidperoxidation zu untersuchen.

Material und Methoden:

I. Das Hamstermodell des duktalen Pankreaskarzinoms

12 acht Wochen alte männliche Syrische Goldhamster wurden mit einer Standarddiät mit einem Rohfettanteil von 3%(Soja-Öl) ernährt. Bei allen Tieren erfolgten über 16 Wochen wöchentliche subkutane interskapuläre Injektionen von 10mg/kg Körpergewicht N-Nitrosobis-2-oxopropylamin (BOP).

In der 16. Woche nach Versuchsbeginn wurden die Tiere unter einer Narkose mit Ursotamin getötet. Das Körpergewicht und die Gewichte von Pankreas und Leber wurden erhoben. Die Organe wurden histologisch untersucht.

II. Einfluß von α -Linolensäure in Kombination mit Linolsäure auf die Lebermetastasierung und die hepatische Lipidperoxidation beim duktalen Pankreaskarzinom

60 acht Wochen alte männliche Syrische Goldhamster wurden in 4 Gruppen á 15 Hamster randomisiert. Bei Gr. 1 und 3 handelte es sich um Kontrollgruppen ohne Tumorinduktion, bei Gr. 2 und 4 wurden über 13 Wochen wöchentliche subkutane Injektionen von 10mg/kg Körpergewicht BOP durchgeführt.

Die Tiere der Gr. 1 und 2 erhielten eine Standarddiät (SD), die 1,8% LA und 0,3% ALA (ssniff Soest, Deutschland) enthielt. Die Tiere der Gr. 3 und 4 wurden mit einer Hochfettdiät (HF) bestehend aus 11% LA und 2% ALA ernährt.

In der 25. Woche nach Versuchsbeginn wurden die Tiere unter einer Narkose mit Ursotamin getötet. Das Körpergewicht und die Gewichte von Pankreas und Leber wurden erhoben, Pankreas und Leber wurden histologisch auf die Inzidenz von [Seite 135↓]Pankreas- und Lebermetastasen beziehungsweise die Anzahl und Größe von Lebermetastasen untersucht. Darüberhinaus wurde der Einfluß der Hochfettdiät auf den Lipidperoxidationsstoffwechsel untersucht.

III. Einfluß von Octreotid und Tamoxifen auf das Tumorwachstum und die Lebermetastasierung beim duktalen Pankreaskarzinom

60 männliche 8 Wochen alte Syrische Goldhamster wurden in 4 Gruppen (n=15) randomisiert: Gr.1: Kontrollgruppe; Gr.2: Therapie mit Octreotid; Gr.3: Therapie mit Tamoxifen; Gr.4: Therapie mit Octreotid und Tamoxifen.

Bei allen Gruppen erfolgte eine Tumorinduktion durch eine wöchentliche über 12 Wochen andauernde subkutane interskapuläre Injektion von BOP. An die Tumorinduktion schloß sich eine 12-wöchige Therapiephase an, alle Tiere wurden durch eine Hochfettdiät ernährt. In diesem Zeitraum erhielten die Tiere der Gr. 1 0,5 ml 0,9% NaCl subkutan pro Woche, während den Tieren der Gr. 2 0,4 ml Octreotid 4-wöchentlich injiziert wurden (LAR 20mg-Octreotid-retard, Novartis, Switzerland). Darüberhinaus erhielten die Tiere der Gr. 3 10 mg Tamoxifen 3mal pro Woche oral. Die Tiere der Gr. 4 wurden mit der Kombinationstherapie aus Octreotid und Tamoxifen in o.g. Dosierung behandelt.

IV. Einfluß von Octreotid auf die Lebermetastasierung und die hepatische Lipidperoxidation beim duktalen Pankreaskarzinom

90 männliche 8 Wochen alte Syrische Goldhamster wurden in 6 Gruppen (Gr.) randomisiert (n=15): Gr. 1: Standardfutter (SF), ∅ BOP, ∅ Octreotid; Gr. 2: SF, BOP, ∅ Octreotid; Gr. 3: SF, BOP, Octreotid; Gr. 4: Hochfetternährung (HF), ∅ BOP, ∅ Octreotid; Gr. 5: HF, BOP, ∅ Octreotid; Gr. 6: HF, BOP, Octreotid. Über den gesamten Versuchszeitraum erhielten die Gr. 1-3 Hamsterstandardfutter (Rohfettanteil 3,5%), während die Gr. 4-6 mit einer Hochfettdiät ernährt wurden (Rohfettanteil 21,4%). Im Induktionszeitraum erhielten die Gr. 2, 3, 5 und 6 10mg/kg Körpergewicht/Woche BOP über 12 Wochen injiziert, während den Gr. 1 und 4 0,9%ige NaCl-Lösung injiziert wurde. In der sich anschließenden 12wöchigen Therapiephase erhielten die Gr. 3 und 6 20mg LAR/4wöchentlich (Octreotid-Monatsdepot) injiziert, während den Gr. 1, 2, 4 und 5 0,9%ige NaCl-Lösung injiziert wurde. In der 25. Woche wurde der Versuch beendet. Die Lebermetastasierungsrate und die Anzahl pro Tier sowie die Größe der Lebermetastasen wurden festgestellt. In metastasenfreien Leberanteilen und in [Seite 136↓]Lebermetastasen wurden die Konzentration von Lipidperoxidationsprodukten (TBARS, Thiobarbitursäure-reaktive Substanzen) und die Aktivitäten der Glutathionperoxidase (GSHPX) und der Superoxiddismutase (SOD) gemessen.

V. Einfluß der antioxidativen Vitamine A, C und E auf die Lebermetastasierung und die hepatische Lipidperoxidation in Lebermetastasen und metastasenfreien Leberanteilen beim duktalen Pankreaskarzinom

Bei 60 männlichen Syrischen Goldhamstern erfolgte die Induktion eines duktalen Adenokarzinoms des Pankreas mittels wöchentlicher Injektion von 10mg BOP / kg Körpergewicht (KG) über einen Zeitraum von 12 Wochen. Danach wurden die Tiere in 4 Gruppen (n=15) randomisiert. Schließlich erfolgte die orale Supplementierung von Vitamin A (0,25 mg/kg KG/die, Gr.6, n=15), Vitamin C (9 mg/kg KG/die, Gr.7, n=15), Vitamin E (4 mg/kg KG/die, Gr.8, n=15), die tumorinduzierte Kontrollgruppe wurde nicht therapiert. Weiterhin wurden 12 Wochen nach Versuchsbeginn 60 gesunde, nicht BOP-induzierte Syrische Hamster in weitere 4 Gruppen randomisiert. Davon wurden 3 Gruppen (jeweils n=15) über 12 Wochen in oben genannten Dosierungen mit den Vitaminen A, C oder E therapiert. Die 4. Gruppe (Kontrollgruppe) blieb unbehandelt. In der 25. Versuchswoche wurden die Tiere getötet. Pankreas und Leber wurden histologisch beziehungsweise biochemisch wie unter IV. beschrieben untersucht.

VI. Einfluß von Celebrex und Zyflo auf die Lebermetastasierung und die hepatische Lipidperoxidation beim duktalen Pankreaskarzinom

120 männliche Syrische Goldhamster wurden in 4 Kontrollgruppen (Gr.1-4) und 4 Tumorgruppen (Gr. 5-8) von jeweils 15 Hamstern randomisiert: Gr.1: keine Therapie; Gr.2: Celebrex; Gr.3: Zyflo; Gr.4: Celebrex +Zyflo; Gr.5: keine Therapie; Gr.6: Celebrex; Gr.7: Zyflo; Gr.8: Celebrex + Zyflo. Bei Gr. 5-8 erfolgte eine wöchentliche subkutane Injektion von 10mg/kg/Körpergewicht BOP über 16 Wochen zur Tumorinduktion. Ab der 17. Woche erfolgte eine 16-wöchige medikamentöse Therapie. Hierbei erhielten die o.g. Gruppen 7mg Celebrex (Pfizer, Zürich, Schweiz) und/oder 28mg Zyflo (Abbott, Chicago, USA) oral. In der 33. Woche nach Versuchsbeginn wurden die Tiere getötet. Es erfolgten histologische und biochemische Untersuchungen wie unter IV.


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Ergebnisse

I. Das Hamstermodell des duktalen Pankreaskarzinoms

Bei 91% der Tiere wurden gut-differenzierte Primärtumoren eines duktalen Adenokarzinoms des Pankreas nachgewiesen. Bei keinem Tier wurden Lebermetastasen oder cholangiozelluläre Karzinome beobachtet. Die Letalität während des Versuches lag bei n=1.

II. Einfluß von α -Linolensäure in Kombination mit Linolsäure auf die Lebermetastasierung und die hepatische Lipidperoxidation beim duktalen Pankreaskarzinom

Während in Gr. 1 und 3 erwartungsgemäß keine Pankreaskarzinome vorlagen betrug die Inzidenz in Gr. 2 und 4 93,3% bzw. 100% (p<0,05). Es handelte esich ausschließlich um duktale Adenokarzinome.

Die Inzidenz von Lebermetastasen betrug in Gr. 2 35,7% (n=5), während sie in Gr. 4 mit 93,3% (n=14) erhöht war; alle Lebermetastasen warenMetastasen eines duktalen Adenokarzinoms. Die durchschnittliche Anzahl und Größe von Lebermetastasen pro Tier war in Gr. 4 gegenüber Gr. 2 erhöht. Bezüglich der GSHPX-Aktivität war kein Unterschied zwischen Gr. 1 und 3 nachweisbar, während die Aktivität der GSHPX in Gr. 2 erniedrigt war. In Gr. 4 zeigte sich die niedrigste GSHPX-Aktivität.Im Vergleich zu den Gr. 1 und 3 war die SOD-Aktivität in Gr. 2 und 4 erhöht. Die Lipidperoxidation (TBARS) der Gr. 2 und 4 war im Vergleich zu Gr. 1 und 3 erhöht, in Gr. 4 war sie höher als in Gr. 2.

III. Einfluß von Octreotid und Tamoxifen auf das Tumorwachstum und die Lebermetastasierung beim duktalen Pankreaskarzinom

Die Versuchsgruppen unterschieden sich nicht hinsichtlich der Inzidenz histologisch nachgewiesener duktaler Adenokarzinome des Pankreas. Makroskopisch sichtbare Pankreastumore wurden in Gr. 1 in 60% und in Gr. 3 in 53,3% der Fälle nachgewiesen. Die Inzidenz makroskopischer Tumore war in Gr. 2 (26,7%) und Gr. 4 (33,3%) erniedrigt. Die durchschnittliche Anzahl von Lebermetastasen pro Tier war in der Octreotid-Gruppe (Gr. 2: 1,91+0,26) und in der Gruppe der Kombinationstherapie (Octreotid / Tamoxifen) im Vergleich zur Kontrollgruppe und zur Tamoxifen-Gruppe erniedrigt. Darüberhinaus war die Größe der Lebermetastasen in der Octreotid- und in [Seite 138↓]der Octreotid-Tamoxifen-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe und zur Tamoxifen-Gruppe reduziert.

IV. Einfluß von Octreotid auf die Lebermetastasierung und die hepatische Lipidperoxidation beim duktalen Pankreaskarzinom

Die Hochfetternährung führte gegenüber der Standardernährung zu einer signifikanten Steigerung der Lebermetastasierungsrate sowie der Anzahl und Größe der Lebermetastasen. Gleichzeitig war die Lipidperoxidation in metastasenfreien Leberanteilen erhöht. Die Octreotidtherapie führte bei beiden Ernährungsformen zu einer signifikanten Erniedrigung der Anzahl pro Tier und der Größe der Lebermetastasen, verglichen mit nicht therapierten Tieren. Gleichzeitig senkte Octreotid die Lipidperoxidation in metastasenfreien Leberanteilen und führte demgegenüber zu einer signifikanten Steigerung der Lipidperoxidation in den Lebermetastasen.

V. Einfluß der antioxidativen Vitamine A, C und E auf die Lebermetastasierung und die hepatische Lipidperoxidation in Lebermetastasen und metastasenfreien Leberanteilen beim duktalen Pankreaskarzinom

Während die Inzidenz von Lebermetastasen eines Pankreaskarzinoms unter der Therapie mit Vitamin A bzw. E verglichen mit der BOP-Kontrollgruppe signifikant erniedrigt war (jeweils 44,4% vs. 86,7%, p<0,05), zeigte Vitamin C diesbezüglich einen geringeren Einfluß auf die Lebermetastasierung (50% vs. 86,7%). Die Größe und Anzahl der Lebermetastasen war unter der Therapie mit Vitamin A signifikant erniedrigt. Unter den diversen Vitamintherapien kam es sowohl in metastasenfreien Leberanteilen als auch in den Lebermetastasen zu Aktivitätserhöhungen der SOD und GSHPX. Überdies konnte extra- sowie intrametastatisch im Lebergewebe der induzierten, Vitamin-therapierten Tiere eine signifikante Erniedrigung der TBARS-Konzentrationen verzeichnet werden.

VI. Einfluß von Celebrex und Zyflo auf die Lebermetastasierung und die hepatische Lipidperoxidation beim duktalen Pankreaskarzinom

Während die Letalität in Gr. 1, 4 und 7 bei 0% lag, betrug sie in Gr. 3 6,7% (n=1), in Gr. 2 13,3% (n=2) und war in den Gr. 6 und 8 mit jeweils 26,7% (n=4) sowie in Gr. 5 mit 46,7% (n=7) erhöht. In den Kontrollgruppen 1-4 lagen erwartungsgemäß keine Pankreaskarzinome vor. In den Tumorgruppen 5-8 betrug die Inzidenz eines Pankreaskarzinoms jeweils 100%. In Gr. 5 lagen bei allen Tieren Lebermetastasen vor. [Seite 139↓]Während sich die Inzidenz von Lebermetastasen zwischen Gr. 6 (90,9%) und Gr. 7 (86,7%) nicht unterschied, war sie unter der Kombinationstherapie in Gr. 8 (54,5%) erniedrigt.

Während sich Gr. 5-7 nicht hinsichtlich der Anzahl und Größe von Lebermetastasen unterschieden, waren beide Parameter unter der Kombinationstherapie (Gr. 8) erniedrigt. Im extrametastatischen Lebergewebe bestand hinsichtlich der Aktivität der GSH-Px zwischen den Gr. 1-4, 6 und 7 kein Unterschied. Die niedrigste GSH-Px-Aktivität wurde in Gr.5 beobachtet, die höchste Aktivität lag unter der Kombinationstherapie (Gr.8) vor. Intrametastatisch unterschied sich die Aktivität der GSH-Px der Gr. 6 und 7 nicht, hingegen war sie in Gr. 6 und 8 erniedrigt. Bei Vergleich der intrametastatischen und der extrametastatischen GSH-Px-Aktivität der Gr. 5-8 zeigte sich kein Unterschied in Gr. 5, während sie in den Gr. 6-8 intrametastatisch erniedrigt war.

Extrametastatisch bestand hinsichtlich der SOD-Aktivität kein Unterschied zwischen den Gr. 1-3, 5-7. Allerdings war sie in Gr. 4 erhöht, während wir die höchste Aktivität in Gr. 8 beobachteten. Intrametastatisch unterschied sich die SOD-Aktivität nicht zwischen Gr. 5 und 7, die höchste Aktivität lag in Gr. 5 vor, während die niedrigste in Gr. 8 gemessen wurde. Bei Vergleich der intra- und extrametastatischen hepatischen SOD-Aktivität bestand kein Unterschied zwischen Gr. 5-7. Allerdings war die Aktivität in Gr. 8 intrametastatisch erniedrigt.

Extrametastatisch unterschied sich die TBARS-Konzentration nicht zwischen Gr. 1-4, 7 und 8, während sie in Gr. 6 erhöht war. Extrametastatisch lag die höchste Konzentration

in Gr. 5 vor. Die intrametastatische TBARS-Konzentration war in Gr. 7 am Niedrigsten, in Gr. 5, 6 und 8 war sie erhöht.

Bei Vergleich der intra- und extrametastatischen hepatischen TBARS-Konzentrationen zeigte sich kein Unterschied zwischen den Gr. 6 und 7, jedoch war die intrametastatische Konzentration in Gr. 5 erniedrigt. In Gr. 8 lag die intrametastatische TBARS-Konzentration höher als in nicht-metastatischem Lebergewebe.


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Diskussion

Das von Pour et al beschriebene Tiermodell eines duktalen Adenokarzinoms des Pankreas des Syrischen Goldhamsters hat sich als reproduzierbar erwiesen. Es ist weithin als das geeignetste Tiermodell für Studien über die Karzinogenese des Pankreaskarzinoms angesehen. Durch die von uns eingebrachte Modifikation der Ernährung mittels einer Hochfettdiät wurde eine gesteigerte Lebermetastasierung erzielt. Hierdurch erscheint dieses Tumormodell für Studien zur Untersuchung des Pathomechanismus der Lebermetastasierung geeignet, insbesondere da in der Leber ausschließlich Metastasen eines duktalen Adenokarzinoms nachgewiesen wurden, hepatische Primärtumoren wurden nicht beobachtet.

In der experimentellen Studie zur Evaluierung des Einflusses von Octreotid und Tamoxifen auf das Tumorwachstum des Pankreaskarzinoms zeigte sich, daß Tamoxifen keinen Einfluß auf das Wachstum und die Lebermetastasierung hat. Hingegen führte Octreotid in Einzel- und Kombinationstherapie gleichermaßen zu einer Reduktion des Lebermetastasenwachstums.

Die in unsereren tierexperimentellen Studien durch eine Hochfetternährung gesteigerte Lebermetastasierung scheint unter anderem durch eine Steigerung der Lipidperoxidation in der Leber bedingt zu sein. Hierdurch verursachte Membran- und sukzessive Integritätsschäden an den Zellen sowie oxidationsbedingte Schäden an der extrazellulären Matrix könnten Tumorzellen die Invasion und Metastasenbildung erleichtern. Die geringe Ausprägung der Lipidperoxidation in den Lebermetastasen unter diesen Bedingungen kann möglicherweise darauf zurückgeführt werden, daß Tumorzellen im Gegensatz zu Hepatozyten die Desaturasen und Elongasen fehlen, die für die Verlängerung und weitere Entsättigung der diätetisch angebotenen Linolsäure und Linolensäure notwendig sind. Nur durch die Desaturierung und Elongierung dieser Fettsäuren können jedoch die Metaboliten entstehen, die nach ihrem Einbau in Membranphospholipide das bevorzugte Substrat der Lipidperoxidation darstellen. Aus diesem Grund scheinen die intrahepatischen Tumorzellen einer geringeren Lipidperoxidation zu unterliegen als die normalen Leberzellen.

Die Therapie mit Octreotid führte bei gleichzeitiger Hochfetternährung zu einer Erniedrigung der Lipidperoxidation in metastasenfreien Leberanteilen. Hierbei scheint es sich nicht um einen rezeptorvermittelten Effekt handeln, da an metastasenfreien Leberanteilen keine Somatostatinrezeptoren nachweisbar waren. Daher muß von einem [Seite 141↓]indirekten Wirkungsmechanismus ausgegangen werden, der mit dem bisherigen Wissen über Octreotid nicht erklärbar ist und daher genauer untersucht werden sollte. Demgegenüber könnte es sich bei der Octreotid-bedingten Steigerung der Lipidperoxidation in den Lebermetastasen um einen direkten, rezeptorvermittelten Effekt handeln, da an den Lebermetastasen Somatostatinrezeptoren nachgewiesen werden konnten. Allerdings muß auch hier in weiteren Studien geklärt werden, welcher Kopplungsmechanismus dieser Wirkung zugrunde liegt. Möglicherweise liegt eine Induktion der Expression von Elongasen und/oder Desaturasen in den Tumorzellen vor.

Unter der Therapie mit Vitamin A und Vitamin E konnte die Lebermetastasierung beim chemisch induzierten duktalen Adenokarzinom des Pankreas erniedrigt werden. Die biochemischen Untersuchungen demonstrierten, daß unter den Vitamintherapien die Aktivität der antioxidativen Schutzenzyme erhöht sowie die Lipidperoxidation (TBARS) sowohl intra- als auch extrametastatisch gesenkt wurde. Möglicherweise führte dieses Phänomen zu einer verminderten Lebermetastasierung in unserem Modell. Offensichtlich sind vor allem Vitamin A und E für die regelrechte Funktion und die strukturelle Integrität des Lebergewebes von wesentlicher Bedeutung. Im Hinblick auf den komplexen Metastasierungsprozeß scheinen besonders die zellulären Abwehr- bzw. Regenerationsmechanismen der Hepatozyten bei verstärkter Bildung reaktiver Sauerstoffverbindungen auf eine ausreichende Verfügbarkeit von Vitaminen angewiesen. Über die antioxidativen Fähigkeiten hinaus sind vermutlich weitere Wirkmechanismen der Vitamine auf nukleärer sowie extranukleärer Ebene der Zelle beteiligt.

Während die Einzeltherapie mit Celebrex oder Zyflo keinen Einfluß auf die Inzidenz, Anzahl oder Größe von Lebermetastasen hatte, wurden alle 3 Parameter durch die Kombinationstherapie erniedrigt. Möglicherweise stärkte die Kombinationstherapie die antioxidative Abwehr in nicht-metastatischem Lebergewebe. Dieser Mechanismus könnte das Lebergewebe gegenüber freien Radikalen geschützt haben, die infolge der Applikation einer Hochfettdiät und des Nitrosamins BOP im Rahmen der Lipidperoxidation entstanden sind. Daher erscheint es möglich, daß im nicht-metastasierten Lebergewebe die Metastasierung und das Tumorwachstum teilweise durch die Inhibition der Eicosanoid-Synthese verhindert wurde.

Darüberhinaus waren die Aktivitäten der Lipidperoxidations-Schutzenzyme intrametastatisch nach der Kombinationstherapie nicht erhöht. Dies führte zu einer [Seite 142↓]Steigerung der intrametastatischen Lipidperoxidation, die wahrscheinlich für Membranschäden von Metastasenzellen mitverantwortlich ist, und über einen Verlust von Zellintegrität zum Zelltod führt.

Da die Inhibition eines Stoffwechselweges der Eicosanoid-Synthese zu einer Verstärkung alternativer Metabolisierungswege führt, scheint es schlüssig, daß die selektive Inhibition eines Eicosanoid-Stoffwechselweges bei in-vitro-Versuchen nicht vergleichbar mit der Stoffwechsel-Situation in einem in-vivo-Modell ist. Daher wird vermutet, daß die selektive Hemmung der Prostaglandinsynthese zu einer vermehrten Bildung von Leukotrienen führt, die für eine Förderung der Metastasierung verantwortlich sein sollen. Demgegenüber soll die selektive Inhibition der Leukotrien-Synthese zu einer verstärkten Prostaglandin-Synthese führen, die eine Steigerung der Karzinogenese und des Tumorwachstums bewirken soll. Daher erscheint lediglich die kombinierte Inhibition beider Stoffwechselwege eine sinnvolle Strategie zur Hemmung des Tumorwachstums und der Lebermetastasierung darzustellen.

Schlußfolgerung:

Für das Somatostatinanalogon Octreotid wurde eine inhibierende Wirkung auf das Wachstum der Lebermetastasen des BOP-induzierten duktalen Adenokarzinoms des Pankreas im Syrischen Hamster beobachtet. Unter einer Hochfetternährung war die Lebermetastasierung in diesem Tiermodell gesteigert. Dies war mit einer Steigerung der Lipidperoxidation in der Leber verbunden. Octreotid führte zu einer Erniedrigung der Lipidperoxidation in metastasenfreien Leberanteilen und zu einem Anstieg der Lipidperoxidation in den Lebermetastasen. Über diese beiden Mechanismen führt Octreotid möglicherweise zu einer Inhibition des Wachstums der Lebermetastasen.

Vitamin A und E erniedrigten die Inzidenz der Lebermetastasen, Vitamin A reduzierte darüber hinaus die Anzahl und Größe der Metastasen. Daher erscheint eine Vitamin-A-Behandlung insbesondere bei Patienten nach erfolgreicher Resektion eines Pankreaskarzinoms zur Prävention gegenüber Lebermetastasen eines duktalen Pankreaskarzinoms sinnvoll.

Unter der Kombinationstherapie aus Celebrex und Zyflo war die Inzidenz, Anzahl und Größe von Lebermetastasen erniedrigt. In weiteren Studien werden wir daher evaluieren, ob eine Korrelation zwischen den beobachteten Veränderungen des Lipidperoxidationsstoffwechsels und den Konzentrationen der Eicosanoid-Synthese-[Seite 143↓]Produkte besteht. Möglicherweise stellt die kombinierte hochselektive Hemmung der Eicosanoidsynthese einen neuen Therapieansatz zur Verminderung der Lebermetastasierung beim Pankreaskarzinom dar.


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27.05.2005