Einleitung

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Die chronische Pankreatitis ist ein rekurrierender oder kontinuierlicher Entzündungsprozeß der Bauchspeicheldrüse, der bei einigen Patienten in eine exokrine und/oder endokrine Pankreasinsuffizienz mündet (). Der Schweregrad des akuten Schubs variiert von einer leichten interstitiell-ödematösen bis zu einer schweren hämorrhagisch-nekrotisierenden Entzündung. Morphologisch findet sich eine unregelmäßige Sklerosierung des Organs mit fokaler, segmentaler oder diffuser Zerstörung des exokrinen Gewebes. Häufig lassen sich auch Erweiterungen des Pankreasgangsystems sowie intraduktale Konkremente in Form von Proteinausfällungen oder Steinen nachweisen.

Leitsymptom im Kindesalter sind rezidivierende, plötzlich auftretende abdominelle Schmerzen. Die Schmerzen sind meistens im Epigastrium lokalisiert, können aber auch in andere Körperregionen wie Unterbauch oder Rücken projiziert werden. Im Gegensatz zum Erwachsenenalter bestehen selten permanente Schmerzzustände. Weitere Befunde sind Übelkeit, Erbrechen und abdomineller Druckschmerz. Im Verlauf der Erkrankung entwickelt ein Teil der Patienten eine Pankreasinsuffizienz mit massigen, stinkenden Stuhlentleerungen, Steatorrhoe und Gewichtsabnahme sowie einen Insulinmangeldiabetes.

Im Rahmen der entzündlichen Reaktion können sich Pankreaspseudozysten ausbilden. Die Pseudozysten können zu einer Kompression des Ductus choledochus, des Duodenum oder der Milzvene führen, sich infizieren oder in die Bauchhöhle bzw. ins Retroperitoneum rupturieren. Weitere Komplikationen sind Verkalkungen und Nekrosen mit oder ohne Ausbildung eines Pankreasabszesses. In einigen Fällen treten extrapankreatische Komplikationen wie Pleuraerguß, Aszites, portale Hypertension, Ulcus mit gastrointestinaler Blutung oder eine Gallengangsobstruktion auf. Nach neueren Studien besteht bei der erblichen Pankreatitis ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Pankreaskarzinoms (,).

Epidemiologie

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Zur Inzidenz und Prävalenz der chronischen Pankreatitis im Kindesalter existieren keine epidemiologischen Daten. Die Inzidenz im Erwachsenenalter wird für die USA und Europa mit 3,5 bis 10 Neuerkrankungen auf 100.000 Einwohner und Jahr angegeben (,).

Allerdings ist die chronische Pankreatitis bei Erwachsenen im Gegensatz zum Kindesalter zu 70-80% äthyltoxisch bedingt (,). Obwohl einige weitere gut charakterisierte Faktoren, wie metabolische Störungen, anatomische Anomalien oder Traumata, bekannt sind, findet sich in 10-30% der Fälle weder eine auslösende Ursache noch eine positive Familienanamnese (). Diese als idiopathisch bezeichnete chronische Pankreatitis kommt in zwei Formen vor (,,): Die sogenannte „juvenile“ oder „early onset“-Form manifestiert sich bis zum 30. Lebensjahr mit rezidivierenden abdominellen Schmerzen und nur langsamer Ausbildung einer Pankreasinsuffizienz. Die seltenere „senile“ oder „late onset“-Form manifestiert sich zwischen dem 6. und 8. Lebensjahrzehnt mit exokriner Insuffizienz und zeigt in der Mehrzahl der Fälle einen weitgehend schmerzlosen Verlauf. Der unterschiedliche Verlauf läßt vermuten, daß diesen beiden Formen verschiedene pathophysiologische Mechanismen zugrunde liegen. Eine weitere Unterform der chronischen Pankreatitis ist die sogenannte hereditäre Pankreatitis, die zum ersten Mal 1952 von Comfort und Steinberg beschrieben wurde (). Sie ist durch rezidivierende Pankreatitisschübe seit der Kindheit, eine positive Familienanamnese, eine gleiche Geschlechtsverteilung und durch Fehlen prädisponierender Faktoren charakterisiert ().

Da Alkoholabusus im Kindesalter pathogenetisch nicht bedeutsam ist, sind die zur Verfügung stehenden epidemiologischen Daten nicht verwertbar. Nach eigenen Schätzungen dürfte in Deutschland der Anteil der sog. idiopathischen Form bei 40-50% und der Anteil der hereditären Form bei 20-25% liegen. Weitere häufige Ursachen im Kindesalter stellen anatomische Anomalien, Traumata, die zystische Fibrose und chronisch-entzündliche Darmerkrankungen dar.

Ätiologie und Pathogenese

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Nach neueren Erkenntnissen ist ein erheblicher Prozentsatz der idiopathischen Pankreatitis im Kindesalter genetisch bedingt. Daher werden im folgenden die idiopathische und hereditäre Form als primäre chronische Pankreatitis klassifiziert in Abgrenzung zu den durch Stoffwechseldefekte, Noxen, anatomische Anomalien oder systemische Grunderkrankungen bedingten sekundären Formen.

Primäre chronische Pankreatitis

Vor über einem Jahrhundert bildete Chiari die Hypothese, daß die Pankreatitis Folge einer Selbstverdauung des Organs ist (). Die zellulären Mechanismen blieben aber für lange Zeit ungeklärt. Es wurde postuliert, daß eine übermäßige Trypsinaktivität im Pankreasparenchym mit konsekutiver Aktivierung anderer Enzyme für den Entzündungsprozeß verantwortlich ist (). Genetische Studien unterstützen die Theorie eines intrapankreatischen Ungleichgewichtes zwischen Verdauungsenzymen und ihren Inhibitoren (,). Das Verdauungsenzym Trypsin nimmt im pankreatischen Proteasensystem eine Schlüsselrolle ein. Die Serinprotease Trypsin vermag sich selbst als auch alle anderen proteolytischen Proenzyme des Pankreas zu aktivieren. Das Pankreas synthetisiert und sezerniert Trypsin als inaktives Trypsinogen (Zymogen). Erst im Darm erfolgt durch Abspaltung des Aktivierungspeptides mit Hilfe des Enzyms Enteropeptidase (Enterokinase) die Umwandlung des Trypsinogens zu Trypsin. Geringe Mengen an Trypsinogen werden auch im normalen Pankreasgewebe durch Autolyse zu aktivem Trypsin umgewandelt. Zwei Mechanismen schützen das Pankreas vor einer überschießenden Trypsinaktivität und Selbstverdauung (): Zum einem wird Trypsin durch den Serinprotease-Inhibitor, Kazal-Typ 1 (SPINK1) komplexiert. SPINK1, auch als pankreatischer sekretorischer Trypsin-Inhibitor (PSTI) bezeichnet, ist ein wichtiger intrapankreatischer Trypsin-Inhibitor, der Trypsin durch Bildung einer kovalenten Bindung zwischen dem katalytischen Serin der Protease und einem Lysin im reaktiven Zentrum von SPINK1 inhibiert. Zum anderen werden Trypsin und weitere Pankreasproteasen durch Trypsin und trypsinähnliche Enzyme wie Mesotrypsin degradiert.

Die klassische Form der hereditären Pankreatitis folgt einem autosomal dominanten Erbgang und wurde zum ersten Mal 1952 von Comfort und Steinberg beschrieben (). Vor kurzem gelang es, einen Genort für die hereditäre Pankreatitis auf dem langen Arm des Chromosoms 7 (7q35) zu lokalisieren (,,). Wenig später wurde eine Mutation im kationischen Trypsinogen (PRSS1) als Erkrankungsursache identifiziert (). Bei fünf untersuchten Familien fand sich ein Arginin-Histidin-Austausch an Position 122 des Proteins (R122H). Inzwischen wurden mehrere weitere Mutationen im PRSS1-Gen beschrieben. Studien bei pädiatrischen Patienten zeigten, daß Trypsinogen-Mutationen auch bei Patienten ohne Familienanamnese für eine chronische Pankreatitis nachweisbar sind (). Es wird angenommen, daß die Trypsinogen-Mutationen zu einer vermehrten Selbstaktivierung im Pankreasgewebe führen (,).

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Seit kurzem werden auch Mutationen im Serinprotease-Inhibitor, Kazal Typ 1 (SPINK1) mit chronischer Pankreatitis in Verbindung gebracht (). Eine Punktmutation im Exon 3, die zu einem Asparagin-Serin-Austausch an Position 34 des Proteins führt (N34S), ist mit 80-90% aller SPINK1-Mutationen die wichtigste Veränderung. Die N34S-Mutation findet sich vornehmlich bei Patienten ohne Familienanamnese: 20-40 % der Patienten mit sog. idiopathischer chronischer Pankreatitis tragen auf einem oder beiden Allelen diese Mutation (,). Eine Heterozygotie für N34S dürfte allerdings pathogenetisch nicht ausreichend sein, da etwa 1-2% der Bevölkerung N34S-Träger sind. Wahrscheinlich führt erst die Kombination mit anderen Gendefekten oder Umweltfaktoren zum Ausbruch der Erkrankung. Neben N34S wurden mehrere weitere SPINK1-Mutationen identifiziert, deren Bedeutung zur Zeit noch unklar ist. SPINK1-Mutationen finden sich außer bei der sog. idiopathischen Pankreatitis auch vermehrt bei alkohol-iduzierter chronischer Pankreatitis (,) und bei tropischer Pankreatitis (,,,).

Auch eine Assoziation zwischen genetischen Veränderungen im zystische Fibrose-Gen (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator; CFTR) und idiopathischer chronischer Pankreatitis ist beschrieben worden (,). Mehrere Arbeiten zeigten, daß heterozygote Träger einer CFTR-Mutation ein erhöhtes Erkrankungsrisiko besitzen. Das CFTR-Gen kodiert für einen Chloridkanal. Möglicherweise begünstigt eine veränderte Viskosität des Pankreassaftes und/oder eine pH-Änderung infolge eines gestörten Ionentransportes bei heterozygoten CFTR-Trägern die Autoaktivierung von Trypsinogen und damit die Krankheitsentstehung. Warum allerdings die überwiegende Mehrheit der Merkmalsträger keine Pankreatitis entwickelt, ist zum gegenwärtigen Zeitpunkt unbekannt.

Die bisher durchgeführten genetischen Studien legen nahe, daß die primäre chronische Pankreatitis eine genetisch heterogene Erkrankung ist, die in Abhängigkeit von den defekten Genen bzw. den zugrundeliegenden Mutationen einem autosomal dominanten, einem autosomal rezessiven oder einem komplexen Erbgang folgt. In Zukunft werden voraussichtlich Defekte in weiteren Genen identifiziert werden, da Veränderungen im PRSS1-, SPINK1- und CFTR-Gen nur bei etwa 50% der Patienten mit primärer chronischer Pankreatitis zu finden sind. Die vollständige Aufklärung der genetischen Ursachen wird vermutlich die Unterscheidung zwischen hereditärer und idiopathischer chronischer Pankreatitis obsolet werden lassen.

Sekundäre chronische Pankreatitis

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Eine Verbindung zwischen Pankreatitis und Kollagenosen wie systemischer Lupus erythematodes, rheumatoider Arthritis, Polyarteriitis nodosa und Morbus Behçet ist berichtet worden (). Vermutlich ist die Pankreatitis Folge einer Vaskulitis. Inwieweit immunologische Mechanismen im Sinne einer Autoimmunpankreatitis an der Pathogenese beteiligt sind, ist zur Zeit ungeklärt.

Die Verbindung zwischen chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen und chronischer Pankreatitis war lange Zeit Gegenstand von Kontroversen. Ein lokales Entzündungsgeschehen im Duodenum, eine begleitende primär sklerosierende Cholangitis oder die medikamentöse Therapie wurden als Ursache diskutiert. Neuere Studien legen jedoch nahe, daß die Pankreatitis unabhängig von diesen genannten Faktoren ensteht und den klinischen Zeichen einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung um Jahre vorausgehen kann (,).

Eine Assoziation mit der primär sklerosierenden Cholangitis (mit oder ohne chronisch-entzündliche Darmerkrankung) besteht ebenfalls (,). Inwieweit die Pankreatitis durch Obstruktion des gemeinsamen pankreatikobiliären Ganges oder durch andere Mechanismen bedingt ist, ist zur Zeit ungeklärt.

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Die Mehrheit der Patienten mit einem hämolytisch-urämischen Syndrom zeigen transiente Pankreasenzymerhöhungen im Rahmen einer akuten Begleitpankreatitis (,). In seltenen Fällen kann es zur Ausbildung einer chronischen Pankreatitis kommen.

Primäre und sekundäre Hyperlipoproteinämien, die mit hohen Plasma-Triglyceriden einhergehen (Lipoproteinlipase-Mangel, Apolipoprotein CII-Mangel) können zu rezidivierenden Pankreatitiden führen (). Der Mechanismus ist bislang ungeklärt.

Eine Hypercalciämie (z.B. bei primärem Hyperparathyreoidismus, Vitamin D-Intoxikation oder exzessiver iatrogener Calciumzufuhr) vermag eine akute Pankreatitis auszulösen, die bei weiterbestehender Ursache rezidivieren kann ().

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Obwohl die Pankreasinsuffizienz bei zystischer Fibrose Folge einer entzündlichen Zerstörung der Drüse ist, wurde die zystische Fibrose nicht in die Marseiller Pankreatitis-Klassifikation aufgenommen. 1-2% der Patienten mit zystischer Fibrose zeigen klinisch das Bild einer rezidivierenden Pankreatitis. Diese Verlaufsform wird meistens bei pankreassuffizienten Patienten gefunden (,,).

Einige Medikamente (z.B. Thiazid-Diuretika, Furosemid, Valproat oder Immunsuppressiva wie Tacrolimus) provozieren eine akute Pankreatitis und können bei längerer Einnahme rezidivierende Schübe verursachen.

Einzelne Fallberichte beschrieben eine chronische Pankreatitis bei chronischer Niereninsuffizienz bzw. nach Nierentransplantation. Es ist unklar, ob die Pankreatitis bei Nierentransplantierten Folge der durch die Niereninsuffizienz bedingten metabolischen Veränderungen oder Folge immunsuppressiver Medikamente (FK 506 etc.) ist.

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In nicht industrialisierten Ländern wird die Malnutrition als wichtiger Auslöser einer chronischen Pankreatitis angesehen. Die Ursache ist weitgehend ungeklärt. Eine Proteinmangelernährung, ein Mangel an Spurenelementen wie Zink oder Selen oder ein Vitaminmangel werden als ursächlich diskutiert. Neuere Daten legen jedoch eine genetische Grundlage nahe (,,,).

Die Assoziation eines Pankreas divisum mit einer chronischen Pankreatitis wird bis heute kontrovers diskutiert (,,). Das Pankreas divisum ist Folge einer fehlenden Fusion der ventralen und dorsalen Pankreasgänge während der Embryonalentwicklung und findet sich bei bis zu 10% der Normalbevölkerung. Eine Assoziation mit anderen anatomischen Anomalien wie Choledochuszysten, Pankreas annulare und Pankreasgangduplikationen ist ebenfalls beschrieben worden.

Abdominelle Traumata verursachen eine selbstlimitierende akute Pankreatitis, die in seltenen Fällen, insbesondere bei Pseudozystenbildung oder Ruptur des Pankreasganges, in eine chronische Pankreatitis übergeht.


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20.05.2005