Eigene Arbeiten

Assoziation der A16V-Mutation im kationischen Trypsinogen-Gen mit "idiopathischer" chronischer Pankreatitis

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Witt H*, Luck W, Becker M. A signal peptide cleavage site mutation in the cationic trypsinogen gene is strongly associated with chronic pancreatitis. Gastroenterology 1999;117:7-10.

In dieser Arbeit untersuchten wir 44 nicht verwandte Kinder und Jugendliche mit idiopathischer oder hereditärer chronischer Pankreatitis mittels direkter DNA-Fluoreszenzsequenzierung auf genetische Defekte im kationischen Trypsinogen (PRSS1). Bei 5 Patienten fand sich eine PRSS1-Mutation. Vier Patienten wiesen eine Variation im Aktivierungspeptid an der Signalpeptid-Schnittstelle auf (A16V). Die A16V-Mutation wurde vor allem bei Patienten ohne Familienanamnese für eine chronische Pankreatitis gefunden.

Mutationen des Serinprotease-Inhibitor, Kazal-Typ 1 (SPINK1) sind mit Pankreatitis assoziiert

Witt H*, Luck W, Hennies HC, Claßen, Kage A, Laß U, Landt O, Becker M. Mutations in the gene encoding the serine protease inhibitor, Kazal type 1 are associated with chronic pancreatitis. Nature Genet 2000;25:213-216.

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Da nach unseren Untersuchungen die Mehrheit der pädiatrischen Patienten keine PRSS1-Mutation aufwies, analysierten wir das Gen für den Serinprotease-Inhibitor, Kazal-Typ 1 (SPINK1). SPINK1 ist ein wichtiger intrapankreatischer Trypsin-Inhibitor. Nach Charakterisierung der genomischen Sequenz mittels intron-übergreifender "long-range" PCR wurden bei 96 Patienten die kodierenden Bereiche mittels DNA-Sequenzierung untersucht. Bei 23% fand sich eine Mutation im SPINK1-Gen: 18 Patienten wiesen einen Aminosäureaustausch im Kodon 34 (N34S) auf; 6 Patienten waren homozygot für diese Veränderung. Zusätzlich wurden vier weitere Mutationen identifiziert. Von 279 gesunden Kontrollpersonen, die mittels Fluorescence Resonance Energy Transfer (FRET) Analyse untersucht wurden, war nur eine heterozygot und keine homozygot für die N34S-Mutation. Zum Ausschluß einer "compound heterozygosity" wurden bei den 12 heterozygoten N34S-Patienten die komplette Intronsequenz analysiert.

Die beiden oben genannten Arbeiten konnten erstmalig zeigen, daß auch bei Patienten mit "idiopathischer" Pankreatitis genetische Defekte im pankreatischen Proteasesystem an der Ausbildung der Erkrankung beteiligt sind. Durch die Entdeckung von Mutationen im SPINK1-Gen gelang es, ein neues Gen zu identifizieren, das an der Pathogenese der Pankreatitis einen wesentlichen Anteil hat. Die Ergebnisse erweitern das pathogenetische Konzept der chronischen Pankreatitis insofern, daß nicht allein eine vermehrte Trypsinaktivität, sondern ein gestörtes Gleichgewicht zwischen Proteasen und ihren Inhibitoren im Pankreas maßgeblich für die Krankheitsentstehung ist. Im weiteren stellen die Ergebnisse das Konzept der idiopathischen chronischen Pankreatitis als eine nicht-genetische Erkrankung und die Differenzierung zwischen hereditärer und idiopathischer Pankreatitis in Frage.

SPINK1-Mutationen sind mit alkoholischer chronischer Pankreatitis assoziiert

Witt H*, Luck W, Becker M, Böhmig M, Kage A, Truninger K, Ammann RW, O'Reilly D, Kingsnorth A, Schulz HU, Halangk W, Kielstein V, Knoefel WT, Teich N, Keim V. Mutation in the SPINK 1 trypsin inhibitor gene, alcohol use, and chronic pancreatitis. JAMA 2001;285:2716-2717.

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Im Gegensatz zum Kindesalter ist eine chronische Pankreatitis bei Erwachsenen zu etwa 70% äthyltoxisch bedingt. Da nur 5-10% der Alkoholiker eine chronische Pankreatitis entwickeln, wurde schon lange eine genetische Disposition vermutet. In einer internationalen Multicenter-Studie untersuchten wir am LightCycler mittels FRET-Proben und Schmelzkurvenanalyse 274 Patienten mit alkoholischer Pankreatitis aus Großbritannien, der Schweiz und Deutschland auf die N34S-Variante im SPINK1-Gen. N34S fand sich bei 16 Patienten mit äthyltoxischer chronischer Pankreatitis (5,8%), aber bei nur 1 von 98 Patienten mit Alkoholabusus ohne Pankreatitis (1,0%) und bei nur 4 von 540 Gesunden (0,8%).

alpha1-Antitrypsin-Mutationen disponieren nicht zur chronischen Pankreatitis

Witt H*, Kage A , Luck W, Becker M. 1 -antitrypsin genotypes in patients with chronic pancreatitis. Scand J Gastroenterol 2002;37:356-359.

Der autosomal rezessiv vererbte 1-Antitrypsinmangel ist mit einer chronischen Hepatopathie und einem Lungenemphysem assoziiert. Zur Bedeutung eines 1-Antitrypsinmangels bei chronischer Pankreatitis existieren widersprüchliche Daten. Bei der Genotypisierung von 96 pädiatrischen Patienten mit idiopathischer oder hereditärer chronischer Pankreatitis mittels RFLP-Analyse auf die Mangelallele PiS (E264V) und PiZ (E342K) fanden wir keine Assoziation mit chronischer Pankreatitis.

Hohe Prävalenz von SPINK1-Mutationen bei tropischer Pankreatitis

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Bhatia E, Choudhuri G, Sikora SS, Landt O, Kage A, Becker M, Witt H*. Tropical calcific pancreatitis: strong association with SPINK1 trypsin inhibitor mutations. Gastroenterology 2002; 123: 1020-1025.

Die tropische Pankreatitis wird als eine Sonderform der juvenilen idiopathischen Pankreatitis angesehen, die spezifisch in tropischen Regionen vorkommt. Pathogenetisch wurden lange Zeit Malnutrition, Antioxidantien-Defizienz und eine toxische Schädigung des Pankreas durch Cassava-Konsum diskutiert. In Kooperation mit einer indischen Arbeitsgruppe untersuchten wir 66 nicht verwandte Patienten mit tropischer Pankreatitis, 25 Angehörige und 92 gesunde indische Kontrollen auf PRSS1- und SPINK1-Mutationen. 29/66 (44%) Patienten wiesen eine SPINK1 N34S-Mutation auf, wobei 9 (14%) der Patienten homozygot für N34S waren. Nur 2/92 (2,2%) Kontrollpersonen waren N34S heterozygot. Keiner der Patienten oder der Kontrollpersonen wies eine PRSS1-Mutation auf. Diese Daten zeigen, daß genetische Dispositionsfaktoren auch bei der Pathogenese der tropischen Pankreatitis einen wesentlichen Stellenwert besitzen und stellen das Konzept der tropischen Pankreatitis als eigene, tropenspezifische Krankheitsentität in Frage.

Der natürliche Verlauf der genetisch determinierten chronischen Pankreatitis

Keim V*, Witt H, Bauer N, Bödeker H, Rosendahl J, Teich N, Mössner J. The course of genetically determined chronic pancreatitis. JOP 2003;4:146-154.

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In dieser Arbeit untersuchten wir in Kooperation mit der Medizinischen Klinik in Leipzig in Fall-Kontroll-Studien den natürlichen Verlauf der genetisch determinierten chronischen Pankreatitis. 80 Patienten mit Trypsinogen-Mutationen (21x N29I, 59x R122H) und 59 Patienten mit der SPINK1 N34S-Mutation wurden in die Studie eingeschlossen. Die Analysen zeigten, daß die Krankheitsprogression bei Patienten mit SPINK1-Mutationen stärker war als bei Patienten mit PRSS1-Mutationen, aber weitaus langsamer als bei Patienten mit alkoholischer chronischer Pankreatitis.


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20.05.2005