Plöckinger, Ursula : Akromegalie: Eine Analyse der therapeutischen Optionen und Erfolge |
Aus der Medizinischen Klinik
mit Schwerpunkt Hepatologie und Gastroenterologie
Bereich Neuroendokrinologie und Stoffwechsel,
Direktor: Prof. Dr. med. Bertram Wiedenmann
Medizinische Fakultät Charité der Humboldt-Universität zu Berlin
der Medizinischen Fakultät
Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin
zur Erlangung der venia legendi
Berlin 2000
Gutachter:
Prof. Dr. Fehm
Prof. Dr. Fahlbusch
Eingreicht am: 10.04.2001
Die Akromegalie - Folge eines Wachstumshormon (STH) sezernierenden Hypophysentumors - ist eine seltene Erkrankung. Bei früher Diagnose ist die Akromegalie gut behandelbar. Unbehandelt - oder zu spät behandelt - führt sie zu hoher Co-Morbidität und verkürzt das Leben. Endokrinologische Therapieziele wurden kürzlich definiert: Heilung bei STH <1,0 µg/L unter oraler Glukosebelastung und. Teilremission ohne weitere Behandlungsbedürftigkeit bei STH <2,5 µg/L als Mittelwert mehrerer Bestimmungen während eines STH-Profils.
Die vorgelegte Arbeit stellt die Ergebnisse der Therapie dar bei 132 Patienten mit Akromegalie, die in der Zeit von 1970-1998 am Universitätsklinikum Benjamin Franklin der Freien Universität Berlin betreut wurden.
Bei Diagnosestellung überwiegen bereits Makroadenome und häufig besteht eine partielle Hypophysenvorderlappen-Insuffizienz. Die Chancen einer primären Heilung durch die erste Therapie liegen unter 50 Prozent. Wird bei kumulativer Therapie eine Vollremission nicht nach dem zweiten. Therapieschritt erreicht, so sinken die Erfolgsaussichten stark und das Risiko einer schweren Einschränkung der Hypophysenfunktion nimmt deutlich zu. Eine Operation ist Therapie der ersten Wahl. Sie sollte in einem spezialisierten Zentrum erfolgen. Hierdurch wird eine höhere Vollremissionsrate bei geringerem Risiko der Hypophysenvorderlappen-Insuffizienz erreicht. Eine präoperative Therapie mit einem Somatostatin-Analogon (SSA) verbessert die operativen Ergebnisse nicht signifikant. Bei einzelnen Patienten lässt sich durch SSA Therapie eine Voll- oder Teilremission erreichen und kann dann als primäre Dauertherapie in Betracht gezogen werden. Nebenwirkungen der SSA - Gallensteine und Vitamin B12 Mangel - können durch eine begleitende Therapie mit Gallensäuren bzw. die Substitution mit Cyanocobalamin behandelt werden. Bei unzureichendem operativen Therapieeffekt ist die Therapie mit SSA möglich und oft effektiv. Die Strahlentherapie ist bei der Akromegalie eine sekundäre Option mit den Nachteilen einer verzögerten Wirkung und einem hohen Risiko der Hypophyseninsuffizienz. Zur Überbrückung des Zeitraums bis zur vollen Wirkung einer Strahlentherapie ist der Einsatz von SSA sinnvoll.
Schlagwörter:
Akromegalie, transspenoidale Hypophysenadenomektomie, Somatostatin-Analoga, Dopamin-Agonist
Acromegaly, caused by a growth hormone (GH)-secreting pituitary adenoma, is a rare disease. If diagnosed early therapeutic results are good. However, untreated or treated belatedly, acromegaly is associated with a high co-morbidity and reduced life-expectancy. The therapeutic goals have recently been defined as follows: complete remission or cure as GH <1 µg/L during oral glucose loading and partial remission as a mean GH concentration <2,5 µg/L during a GH-profile.
This work presents the therapeutic results in 132 acromegalic patients, cared for between 1970 -and 1998 at the Klinikum Benjamin Franklin, Free University Berlin.
At diagnosis most patients present with a macroadenoma and pituitary insufficiency is diagnosed in up to one third of the patients. The first therapeutic intervention leads to a complete remission in less than 50% of the patients. If complete remission does not occur after the second treatment, the prospects for remission decline sharply with further cumulative therapy and the risk of pituitary insufficiency increases significantly. Transsphenoidal surgery is the first therapeutic option. It should be performed in a specialized center by an experienced neurosurgeon. This will assure the highest possible remission rate and lowest risk of pituitary insufficiency. Preoperative therapy with a somatostatin analogue (SSA) does not significantly improve surgical results. In some patients complete or partial remission can be achieved with SSA treatment alone and can then be used as - lifelong - primary therapy. Main side-effects are gallstone formation (which can be prevented by concurrent bile-acids treatment) and while vitamin B12 deficiency (sometimes requiring substitution therapy). Pituitary irradiation is a secondary therapeutic option for patients with acromegaly. Its effect is slow in onset and the rate of pituitary insufficiency is high. Following irradiation, SSA should be used temporarily until its effect is fully developed.
Keywords:
Acromegaly, transsphenoidale pituitary surgery, somatostatin analogue, dopamin agonist
Seiten: | [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] [40] [41] [42] [43] [44] [45] [46] [47] [48] [49] [50] [51] [52] [53] [54] [55] [56] [57] [58] [59] [60] [61] [62] [63] [64] [65] [66] [67] [68] [69] [70] [71] [72] [73] [74] [75] [76] [77] [78] [79] [80] [81] [82] [83] [84] [85] [86] [87] [88] [89] [90] [91] [92] [93] [94] [95] [96] [97] [98] [99] [100] [101] [102] [103] [104] [105] [106] [107] [108] [109] [110] [111] [112] [113] |
Inhaltsverzeichnis | |
Titelseite | Akromegalie: Eine Analyse der therapeutischen Optionen und Erfolge |
1 | -Einleitung |
1.1 | Epidemiologie |
1.2 | Klinisches Bild und Therapiegründe |
1.3 | Therapieziele und Therapiemöglichkeiten |
1.4 | Fragestellung der Arbeit |
2 | -Methodik |
2.1 | Diagnostische und therapeutische Definitionen |
2.2 | Tumor Klassifizierung |
2.3 | Diagnostik |
2.3.1 | Endokrinologische Funktionsteste |
2.3.2 | Bildgebende Verfahren |
2.4 | Untersuchungs-Schemata |
2.5 | Statistische Methoden |
3 | -Patienten |
3.1 | Epidemiologische Daten |
3.1.1 | Erfassungszeitraum, Dauer der Verlaufsbeobachtung, Nationalität |
3.1.2 | Geschlecht und Alter |
3.1.3 | Leitsymptom bei Diagnose |
3.2 | Tumor-Charakteristika |
3.2.1 | Entwicklung der radiologischen Methoden während des Beobachtungszeitraumes |
3.3 | Endokrinologische Charakteristika und Glukosetoleranz |
3.3.1 | Wachstumshormon (STH) |
3.3.2 | Hypophysenfunktion |
3.3.3 | Glukosetoleranz |
4 | -Kumulative Ergebnisse aller Therapiearten |
4.1 | Einleitung und Fragestellung |
4.2 | Therapiearten |
4.3 | Ergebnisse |
4.3.1 | Teilremission und Vollremission |
4.3.1.1 | Teilremission |
4.3.1.2 | Vollremission |
4.3.2 | Rezidive und Versager der Teilremission |
4.3.3 | Prognostische Parameter |
4.3.3.1 | STH Konzentration bei Diagnose |
4.3.3.2 | Tumorgröße |
4.3.3.3 | Alter und Geschlecht |
4.3.4 | Hypophysenfunktion |
4.3.4.1 | ACTH/Cortisol Achse |
4.3.4.2 | LH Sekretion |
4.3.4.3 | TSH-Schilddrüsen Achse (TSH-SD Achse) |
4.3.4.4 | Prolaktin |
4.3.5 | Glukosetoleranz |
4.4 | Zusammenfassung |
5 | -Operative Therapie |
5.1 | Einleitung und Fragestellung |
5.2 | Patienten, Gruppenbildungen |
5.2.1 | Spezialisierte Klinik-A und Kliniken-B |
5.2.2 | Ergebnisse vor 1980 und nach 1980 |
5.3 | Ergebnisse |
5.3.1 | Wachstumshormon |
5.3.1.1 | Ergebnisse in der Gesamtgruppe |
5.3.1.2 | Gruppenvergleiche |
5.3.1.2.1 | Spezialisierte Klinik-A und Kliniken-B |
5.3.1.3 | Ergebnisse vor 1980 und seit 1980 |
5.3.2 | Hypophysenfunktion |
5.3.2.1 | Gesamtgruppe |
5.3.2.2 | Gruppenvergleiche |
5.3.2.2.1 | Klinik-A gegen Kliniken-B |
5.3.2.2.2 | Operationen vor 1980 und seit 1980 |
5.3.3 | Glukosetoleranz |
5.3.3.1 | Gesamtgruppe |
5.3.3.2 | Vergleich der Klinik-A mit den Kliniken-B |
5.4 | Zusammenfassung und Schlußfolgerungen |
6 | -Präoperative Octreotide Therapie |
6.1 | Einleitung und Fragestellung |
6.2 | Patienten und Methodik |
6.2.1 | Therapie Schema: |
6.3 | Ergebnisse |
6.3.1 | Tumorvolumen |
6.3.2 | Prädiktive Parameter |
6.3.2.1 | Somatostatinrezeptor Szintigraphie |
6.3.2.2 | Pathologische STH Stimulation im LHRH/TRH-Test |
6.3.3 | Hypophysenfunktion |
6.3.3.1 | Hypophysen-Nebennieren Achse |
6.3.3.2 | Hypophysen-Gonaden Achse |
6.3.3.3 | Hypophysen-Schilddrüsen Achse |
6.3.3.4 | Prolaktin |
6.3.4 | Glukosetoleranz |
6.4 | Gastrointestinale Nebenwirkungen |
6.5 | Zusammenfassung und Schlußfolgerungen |
7 | -Fallkontroll-Studie: Operation mit und ohne Octreotide Vorbehandlung |
7.1 | Einleitung und Fragestellung |
7.2 | Patienten und Methodik |
7.3 | Ergebnisse |
7.3.1 | STH Konzentration |
7.3.1.1 | Primäre und sekundäre Operation |
7.3.1.2 | Vergleich der Kliniken A und C |
7.3.2 | Hypophysenfunktion |
7.3.2.1 | Hypophysen-Nebennieren Achse |
7.3.2.2 | Hypophysen-Gonaden Achse |
7.3.2.3 | Hypophysen-Schilddrüsen Achse |
7.3.2.4 | Prolaktin |
7.3.3 | Glukosetoleranz |
7.4 | Zusammenfassung und Schlußfolgerungen |
8 | -Langzeit Therapie mit Octreotide |
8.1 | Einleitung und Fragestellung |
8.2 | Patienten und Methodik |
8.3 | Ergebnisse |
8.3.1 | STH und IGF-1 Konzentration |
8.3.2 | Hypophysenfunktion |
8.3.3 | Glukosetoleranz |
8.3.4 | Nebenwirkungen |
8.4 | Zusammenfassung und Schlußfolgerungen |
9 | -Dopamin Agonisten Therapie |
9.1 | Einleitung und Fragestellung |
9.2 | Patienten und Methodik |
9.3 | Ergebnisse |
9.3.1 | STH Konzentration |
9.3.1.1 | Vergleich der DA Therapie mit Octreotide-Therapie und Operation |
9.3.2 | Hypophysenfunktion: |
9.3.3 | Glukose Toleranz |
9.3.4 | Nebenwirkungen |
9.4 | Zusammenfassung und Schlußfolgerung |
10 | -Strahlentherapie |
10.1 | Einleitung |
10.2 | Patienten und Methodik |
10.3 | Ergebnisse |
10.3.1 | STH Konzentration |
10.3.2 | Nebenwirkungen der konventionellen Bestrahlung |
10.3.3 | Andere Bestrahlungstechniken |
10.4 | Zusammenfassung und Schlußfolgerungen |
11 | -Diskussion |
11.1 | Methodische und epidemiologische Daten |
11.2 | Ergebnisse kumulativer Therapieschritte |
11.3 | Operative Therapie |
11.3.1 | Präoperative Octreotide Therapie |
11.4 | Medikamentöse Langzeit-Therapie |
11.5 | Strahlentherapie |
12 | -Anhang |
Abkürzungsverzeichnis | -Glossar |
Bibliographie | -Literatur |
Danksagung |
Abbildungsverzeichnis | |
Abb. 1: | Diagnose Algorithmus bei Verdacht auf Akromegalie |
Tab. 1: | Schema der Primär-Diagnostik und der Nachuntersuchungen |
Abb. 2: | Beobachtungszeiten (Jahre) der 132 Patienten mit Akromegalie |
Abb. 3: | Altersverteilung bei Diagnose in Prozent des jeweiligen Geschlechtes |
Abb. 4: | Altersverteilung bei Erst-Symptomen in Prozent des jeweiligen Geschlechts |
Abb. 5: | Erstsymptome der Akromegalie (N=132) |
Abb. 6: | Kumulative Häufigkeit radiologischer Verfahren in der Diagnostik (1965-1998) |
Tab. 2: | STH1 Konzentration (Profil u. oGTT). Gesamtgruppe sowie Frauen u. Männer |
Abb. 7: | Verteilung der STH Konzentrationen (Mittelwert des Profils, µg/L) |
Abb. 8: | Tumorgröße und STH Konzentration bei Diagnose (N=35) |
Abb. 9: | STH Konzentration und Alter bei Diagnose (N=117*) |
Tab. 3: | Bedeutung des Diagnose-Kriteriums STH Nadir im oGTT |
Tab. 4: | Frequenz der kompletten Insuffizienz einzelner Achsen des Hypophysenvorderlappens bei Diagnosestellung |
Tab. 5: | Glukosetoleranz (GT) während der oralen Glukose Belastung |
Tab. 6: | Therapiearten und ihre Stellung als erste, zweite etc. Therapiewahl |
Tab. 7: | Gesamtzahl der Daten und der statistisch auswertbaren Datenpaare |
Abb. 10: | STH bei Diagnose und letzter Untersuchung (N=102) |
Tab. 8: | Ergebnisse der kumulativen Therapie im STH-Profil |
Tab. 9: | oGTT: STH im Verlauf der kumulativen Therapie |
Tab. 10: | Cortisol (Basal, Peak, AUC) im IHG, 11-Desoxy-Cortisol im Metopiron-Test |
Abb. 11: | ACTH/Cortisol Achse: Qualitative Analyse |
Tab. 11: | Basale und stimulierte LH-Werte im LHRH-Test |
Abb. 12: | LH Sekretion: Qualitative Analyse |
Tab. 12: | Basale und stimulierte TSH-Werte im TRH Test |
Abb. 13: | Hypophysen-Schilddrüsen Achse: Qualitative Analyse |
Abb. 14: | Basale Prolaktin Konzentration bei Diagnose und letzter Untersuchung |
Tab. 13: | Basale und TRH-stimulierte Prolaktin Konzentration |
Tab. 14: | Prolaktinstatus bei Diagnose und im Verlauf der kumulativen Therapie |
Tab. 15: | Glukose, Insulin und Insulin/Glukose Quotient während des oGTT |
Abb. 15: | Insulin/Glukose-Quotienten bei Diagnose und letzter Untersuchung |
Abb. 16: | Entwicklung der Glukosetoleranz während der kumulativen Therapie |
Tab. 16: | Charakteristika der operierten Patienten |
Tab. 17: | STH Konzentration prä- und postoperativ (Profil und oGTT) |
Abb. 17: | STH Konzentration prä- und postoperativ, Klinik-A und Kliniken-B |
Tab. 18: | Operations-Ergebnisse: Vergleich der Klinik-A (A) mit den Kliniken-B (B) |
Abb. 18: | Postoperative STH Werte vor und nach 1980 |
Tab. 19: | Operationsergebnisse vor und seit 1980 in Klinik-A und Kliniken-B |
Tab. 20: | Funktion der ACTH/Cortisol Achse: IHG und Metopiron-Test. |
Abb. 19: | LH im LHRH-Test: Quantitative und qualitative Analyse |
Abb. 20: | TSH (Basal, Peak) im TRH-Test: Quantitative und qualitative Analyse |
Abb. 21: | PRL (Basal, Peak) im TRH -Test: Quantitative und qualitative Analyse |
Abb. 22: | Glukose, Insulin und Insulin/Glukose Quotient des oGTT Quantitative und qualitative Analyse |
Abb. 23: | Individuelle Insulin/Glukose-Quotienten bei Diagnose und postoperativ |
Tab. 25: | Patienten-Charakteristika |
Abb. 24: | Mittelwerte STH Profil vor / während Octreotide-Therapie, bzw. nach Operation |
Tab. 26: | STH und IGF-1 vor, während Octreotide und postoperativ |
Abb. 25: | STH und IGF-1 Konzentration unter Octreotide und postoperativ in Prozent des Ausgangswertes (Median der individuellen Mittelwerte) |
Abb. 26: | Tumorvolumen-Reduktion während Octreotide-Therapie |
Abb. 27: | Tumorvolumenreduktion der "Responder" |
Tab. 27: | ACTH-Cortisol Achse bei Diagnose, während Octreotide und postoperativ |
Tab. 28: | LH und FSH im LHRH/TRH-Test |
Abb. 28: | Patienten mit normaler, partiell oder komplett insuffizienter LH / FSH Sekretion |
Tab. 29: | Basale und TRH-stimulierte TSH Konzentration |
Abb. 29: | Individuelle basale und stimulierte PRL Konzentration vor und während Octreotide |
Tab. 30: | Basale und TRH-stimulierte PRL Konzentration |
Tab. 31: | Glukose, Insulin und Insulin/Glukose Quotient während des oGTT |
Abb. 30: | oGTT: AUC Glukose und Insulin im oGTT in Prozent der Ausgangswerte |
Abb. 31: | Insulin/Glukose Quotient (mE/mMol) |
Tab. 32: | Patienten mit primärer Operation (A) und präoperativer Octreotide Therapie d.h. sekundärer Operation (B) |
Tab. 33: | Patienten mit primärer Operation (A) und präoperativer Octreotide Therapie d.h. sekundärer Operation (B) |
Abb. 32: | Mittelwert des STH-Profils bei Diagnose und nach der Operation |
Tab. 34: | STH Profils und oGTT bei Diagnose und postoperativ |
Tab. 35: | Vergleich der Kliniken A und C: Teil- und Vollremission |
Tab. 36: | Cortisol im IHG bei Diagnose und postoperativ |
Tab. 37: | ACTH/Cortisol Achse bei primärer Operation und sekundärer Operation. |
Tab. 38: | LH im LHRH-Test bei Diagnose und postoperativ |
Abb. 33: | Patienten mit normaler, bzw. partiell oder komplett insuffizienter LH Funktion |
Abb. 34: | Hypophysen-Schilddrüsen Achse bei Diagnose und postoperativ |
Abb. 35: | Basale Prolaktin Konzentration bei Diagnose und postoperativ |
Tab. 39: | Basale und stimulierte PRL Konzentration |
Tab. 40: | Glukose, Insulin und Insulin/Glukose Quotient während des oGTT |
Abb. 36: | Insulin/Glukose Quotienten des oGTT bei Diagnose u. postoperativ |
Abb. 37: | Glukose Toleranz und Diabetes mellitus bei Diagnose und postoperativ |
Tab. 41: | Patienten Charakteristika |
Abb. 38: | Individuelle STH- (MW Profil) u. IGF-1 Werte vor und während der Octreotide Therapie |
Tab. 42: | STH (Profil und oGTT) und IGF-1 Konzentration |
Tab. 43: | Anzahl der Patienten, die das jeweilige Therapie-Kriterium erreichten |
Abb. 39: | Veränderung der Insulin/Glukose Kinetik im oGTT. |
Tab. 44: | Glukose, Insulin und Insulin/Glukose Quotient während des oGTT |
Tab. 45: | Serum Vitamin B-12 Konzentration während der Octreotide Therapie |
Tab. 46: | Dopamin Agonisten Therapie: Patienten Charakteristika |
Abb. 40: | Individuelle Mittelwerte des STH Profils vor und während der DA Therapie. |
Tab. 47: | STH (Median-Werte) vor und während der DA Therapie |
Tab. 48: | STH Konzentration bei 6 Patienten mit ausschließlicher DA Therapie. |
Tab. 49: | STH bei primärer und sekundärer DA Therapie |
Abb. 41: | DA-, Octreotide- und operativen Therapie: individuelle Mittelwerte des STH Profils |
Abb. 42: | DA-, Octreotide Therapie und Operation: STH in Prozent der Ausgangswerte. |
Tab. 50: | Ergebnisse der Therapie mit DA, Octreotide und Operation |
Tab. 51: | Glukose, Insulin und Insulin/Glukose Quotient während des oGTT |
Tab. 52: | Patienten-Charakteristika |
Abb. 43: | STH vor und nach Strahlentherapie |
Abb. 44: | Kaplan-Meier Überlebenszeit Analyse für das Interval bis zum Erreichen einer Teilremission |
Tab. 53: | Epidemiologie der Akromegalie |
Tab. 54: | Tumorgröße bei Akromegalie1 |
Tab. 55: | Hypophyseninsuffizienz bei Diagnose |
Tab. 56: | Remission und Rezidive bei kumulativer Therapie |
Tab. 57: | Operations-Ergebnisse |
Tab. 58: | Rezidive nach Operation |
Tab. 59: | Postoperative Verschlechterung der HVL-Funktion |
Tab. 60: | Präoperative Octreotide Therapie |
Tab. 61: | Erfolgsraten der Octreotide Therapie |
Tab. 62: | Komplikationen der Octreotide Therapie |
Tab. 63: | Wirksamkeit der DA Therapie |
Tab. 64: | Ergebnisse der Strahlentherapie |
Tab. 65: | Bewertung der ACTH/Cortisol Achse im Insulin-Hypoglykämie Test (IHG) |
Tab. 66: | Metopiron-Test |
Tab. 67: | Kriterien zur Glukose Toleranz im oGTT (60) |
Tab. 68: | Kriterien für die Beurteilung des LHRH-TRH Testes |
Tab. 69: | Charakterisierung der Hormonbestimmungen mit der Angabe der Standardkurvenbereiche, sowie der Intra- und Interassay Variationskoeffizienten. |
Abb. 45: | Einteilung der Hypophysenadenome nach Wilson in Grade (A) bzw. Stadien (B) (Tumor in schwarz dargestellt) |
Tab. 70: | Altersentsprechender Normalwert des IGF-1 |
Tab. 71: | Gewichtung der bildgebenden Verfahren zur radiologischen Diagnostik |
Tab. 72: | Tumor Charakteristika: Aufschlüsselung nach Tumor-Grad |
Tab. 73: | Tumor Charakteristika: Aufschlüsselung nach Tumor Stadien |
Tab. 74: | Anzahl der Patienten pro Therapieschritt und Anzahl der paarweise auswertbaren LHRH-Teste |
Tab. 75: | Verteilung der Daten auf prä- und postmenopausale Frauen und auf Männer |
Tab. 76: | Charakteristika der Patienten ohne Therapie |
© Die inhaltliche Zusammenstellung und Aufmachung dieser Publikation sowie die elektronische Verarbeitung sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen Zustimmung. Das gilt insbesondere für die Vervielfältigung, die Bearbeitung und Einspeicherung und Verarbeitung in elektronische Systeme.
DiML DTD Version 2.0 |
Zertifizierter Dokumentenserver der Humboldt-Universität zu Berlin |
HTML - Version erstellt am: Thu Sep 19 17:23:40 2002 |