Julia Kirchheiner, geb. Stingl: Arzneitherapieempfehlungen
auf
pharmakogenetischer Basis |
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Arzneitherapieempfehlungen
auf
pharmakogenetischer Basis
Habilitationsschrift
zur Erlangung der Lehrbefähigung für das Fach
Klinische Pharmakologie
vorgelegt der Medizinischen Fakultät der Charité – Universitätsmedizin Berlin
von
Dr. med. Julia
Kirchheiner, geb. Stingl
geboren am 28.07.1971 in Nürnberg
Dekan: Dekane:
Prof. Dr. Joachim W. Dudenhausen
Prof. Dr. Martin Paul
Eingereicht:
Oktober/2003
Öffentlich-wissenschaftlicher Vortrag: 21. Juni 2004
Gutachter:
1. Prof. Dr. Gerd Geisslinger, Institut für Klinische Pharmakologie Univ. Frankfurt
2. Prof. Dr. Manfred Göthert, Institut für Pharmakologie, Univ. zu Bonn
Diese Habilitationsschrift ist eine kumulative Arbeit und basiert auf dem Inhalt der nachfolgenden Publikationen (P1-11), die im Anhang zusammengestellt sind.
Inhaltsverzeichnis
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1
Einführung
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1.1 Genetische Variabilität und ihre Folgen für Arzneimittelwirkungen und -risiken
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1.1.1
Genetische Polymorphismen im Bereich der Pharmakokinetik
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1.1.2 Genetische Variabilität auf Seiten der Pharmakodynamik
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1.2
Pharmakogenetische Diagnostik in der Arzneitherapie
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1.3
Pharmakogenetisch basierte Therapieempfehlungen
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1.4 Zielsetzung
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2
Zusammenfassung der Methodik
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2.1 Probandenstudien (P 1-9)
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2.2 Metaanalyse pharmakogenetischer Daten (P10 und P11)
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2.3 Kalkulationsmethoden für Dosisempfehlungen
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3
Zusammenfassende Darstellung der Ergebnisse
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3.1 Probandenstudien zum CYP2C9-Polymorphismus
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3.1.1 Studien zu oralen Antidiabetika (P1-3)
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3.1.2 Studien zu nichtsteroidalen Antiphlogistika (P4-6)
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3.1.3 Studie zu Cholesterin-Synthesehemmer Fluvastatin (P7)
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3.2 Bedeutung der CYP2D6-, CYP2C19-, und CYP2C9-Polymorphismen für die Pharmakokinetik von Doxepin und Trimipramin (P8, 9)
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3.3 Metaanalyse pharmakogenetischer Daten in der Therapie mit Psychopharmaka (P10, 11)
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4
Diskussion und medizinische Relevanz
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4.1 Auswirkung pharmakogenetischer Variabilität auf die Arzneitherapie
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4.2 Pharmakogenetisch basierte Dosierungsempfehlungen im Kontext mit anderen Einflussfaktoren auf den Arzneimittelmetabolismus
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4.3 Zukünftige Perspektiven pharmakogenomischer Forschung
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5
Zusammenfassung
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Referenzen
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Danksagung
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Eidesstattliche Erklärung
Tabellen
Bilder
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Abb. 1: Zusammenspiel pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Strukturen als Ursachen für Variabilität in der Arzneimittelwirkung.
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Abb. 2: Es werden Charakteristika von vier Patienten mit unterschiedlichem CYP2D6-Phänotyp (PM – defizienter Metabolisierer [poor metaboliser]; IM - intermediärer Metabolisierer [heterozygot], EM – Schnell-Metabolisierer [extensive metaboliser], UM – Ultraschnell-Metabolisierer) und schematisch der zugrunde liegende Genotyp gezeigt. Eine identische Dosierung für alle 4 Patienten würde zu sehr unterschiedlichen Konzentrations-Zeit-Kurven (gepunktete Linien) und damit zu sehr unterschiedlichen Wirkungen (keine Wirkung bei UM, Gefahr von starken und lange andauernden Nebenwirkungen bei PM) führen. Erst die an den CYP2D6-Genotyp adaptierte Dosierung, die durch Änderung der Einzeldosis und des Dosierungsintervalles erreicht werden kann (die Säulen zeigen die prozentuale Dosisanpassung für den jeweiligen Genotyp) führt zu den für alle Patienten angestrebten vergleichbaren Konzentrationsverläufen (durchgezogene Linien).
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Abb. 3: Orale Clearance von Tolbutamid in gesunden Probanden mit unterschiedlichen CYP2C9
-Genotypen. *4/*42D6
: Langsammetabolisierer bezüglich CYP2D6 und Wildtyp bezüglich CYP2C9. * p<0.001 für CYP2C9
*3/*3 versus *1/*1
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Abb. 4: Orale Clearance von S-Ibuprofen bei gesunden Probanden in Abhängigkeit vom CYP2C9
-Genotyp. * p=0.008 für CYP2C9*3/*3
versus *1/*1.
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Abb. 5: Orale Clearance von Celecoxib bei gesunden Probanden in Abhängigkeit vom CYP2C9
-Genotyp. * p= 0.003 für CYP2C9*3/*3
versus *1/*1.
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Abb. 6: Orale Clearance von 3R,5S- und 3S,5R-Fluvastatin bei Probanden mit unterschiedlichem CYP2C9
-Genotyp.
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Abb. 7: Prozentuale mittlere Clearance-Werte von CYP2C9 Substraten bei Trägern von CYP2C9*3/ *3
oder *1/ *3, *2/ *3
im Verhältnis zu Trägern von *1/ *1, *1/ *2, *2/ *2
(100%).
#: eigene Untersuchungen,
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Abb. 8: Plasmakonzentrations-Zeitverläufe (Mittelwertskurven) nach Einnahme einer Dosis von 75 mg Doxepin in gesunden Probanden, die Langsam-, Intermediär und Schnell-Metabolisierern bezüglich CYP2D6 waren (n=8 für jede Gruppe).
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Abb. 9: Aus den Daten unterschiedlicher Studien berechnete Dosisanpassungen zur Berücksichtigung des CYP2D6
-Polymorphismus. Jedes Quadrat entspricht dem Ergebnis einer Studie. Die Größe der Quadrate ist proportional zur Fallzahl. Schwarze Quadrate - Langsam-Metabolisierer (PM), weiße Quadrate - Schnellmetabolisierer (EM). Die dieser Darstellung zugrunde liegenden Originaldaten entstammen den Publikationen [Balant Gorgia, 1982, Baumann, 1986, Bergmann, 2001, Bertilsson, 1980, Brøsen, 1986, Brøsen, 1986, Dahl, 1996, Dalén, 1998, Duag, 1999, Eap, 2000, Kirchheiner, 2002, Kirchheiner, 2003, Mellström, 1981, Mellström, 1983, Mellström, 1986, Morita, 2000, Nielsen, 1992, Nielsen, 1994, Nielsen, 1994, Spina, 1987, Spina, 1997, Steiner, 1987, Suzuki, 1997, Yue, 1998].
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Abb. 10: Dosierungsanpassungen von Antidepressiva in Abhängigkeit vom CYP2D6-Genotyp. PM: Langsam-Metabolisierer, IM: Intermediär-Metabolisierer, EM: Schnell-Metabolisierer und UM: Ultraschnell-Metabolisierer. Die Daten zu den UMs wurden für diese Abbildung unter Annahme eines linearen Gen-Dosis-Effektes extrapoliert. Wenn es Studien mit Mehrfachgabe des jeweiligen Medikamentes gab, wurden nur diese einbezogen. Für Amitriptylin, Clomipramin und
Mianserin wurden die Dosierungsanpassungen basierend auf der Summe von Hauptmetabolit und Muttersubstanz berechnet und es sind nur die Studien eingegangen, die diese Daten gemessen hatten [Kirchheiner, 2001].
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Abb. 11: Darstellung des Einflusses (quantifiziert als Odds Ratio) genetischer Polymorphismen in Serotonin- und Dopaminrezeptoren auf die Clozapin-Wirkung. Abgebildet sind Rezeptoren, von denen man vermutet, dass sie direkt an der Wirkung von Clozapin beteiligt sind mit folgenden Polymorphismen: der Aminosäureaustausch Cystein zu Serin in Codon 23 des Serotonin-2C-Rezeptors (HTR2C Cys23Ser), der Basenaustausch Thymin nach Cytosin an Position 102 (HTR2A 102T>C) und der Aminosäureaustausch Histidin zu Thymin in Codon 452 des Serotonin-2A-Rezeptors (HTR2A His452Tyr), sowie der 48-Basenpaar-Tandem-Repeat im Dopamin-D4-Rezeptor (DRD4 48-bp VNTR) und der Aminosäureaustausch Serin nach Glycin in Codon 9 des Dopamin-D3-Rezeptors (DRD3 Ser9Gly).
Die Fallzahl der Studien ist in Form der Größe der schwarzen Quadrate dargestellt.
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Abb. 12: Mittlere Dosis für Warfarin ermittelt einmal empirisch über den INR der Patienten (grau) [Higashi, 2002, Scordo, 2002] und andererseits (weiß) die aus den Unterschieden in der oralen Clearance errechneten Dosierungsanpassungen für die jeweiligen CYP2C9
-Genotypen [Scordo, 2002].
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Abb. 13: Darstellung von individuellen Faktoren, die die Arzneimittelwirkung beeinflussen.
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DiML DTD Version 3.0 | Zertifizierter Dokumentenserver der Humboldt-Universität zu Berlin | HTML-Version erstellt am: 16.06.2004 |