Birnbaum, Jürgen: Gastrointestinaler Sauerstofftransport und Laktatstoffwechsel während des normothermen kardiopulmonalen Bypasses beim Menschen

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Kapitel 1. Einleitung

1.1. Multiorganversagen und kardiopulmonaler Bypass

Koronarchirurgische Eingriffe gehören zu den am häufigsten durchgeführten Eingriffen im fortgeschrittenen Lebensalter. Bei den meisten Patienten ist der postoperative Verlauf komplikationslos, obwohl die perioperative Mortalität etwa 3% beträgt ( siehe ). Mit entsprechend sensitiven Methoden können aber nahezu bei allen Patienten diskrete Organfunktionsstörungen festgestellt werden, die sich normalerweise dem klinischen Nachweis entziehen ( siehe , siehe ).

Da die meisten Operationen nicht am schlagenden Herzen möglich sind, muß das Herz vorübergehend zum Stillstand gebracht werden. Während dieser Zeit übernimmt die Herz-Lungen-Maschine (HLM) die Pumpfunktion des Herzens und der Oxygenator der HLM den Gasaustausch der Lunge. Dabei kommt das Blut mit den unphysiologischen Oberflächen des extrakorporalen Kreislaufes (Oxygenator, venöses Reservoir, Pumpen, Schlauchsysteme und Filter) in Kontakt. Die Interaktion des Blutes mit den Bestandteilen des extrakorporalen Kreislaufes initiiert inflammatorische Kaskaden ( siehe , siehe , siehe ), die verschiedenste Organfunktionsstörungen nach sich ziehen können.

In etwa 2% der Fälle treten nach koronarchirurgischen Eingriffen unter Einsatz der Herz-Lungen-Maschine ausgedehnte Organfunktionsstörungen im Sinne eines Multiorganversagens (Multiple Organ Dysfunction Syndrome, MODS) auf siehe , die mit einer Mortalität von über 75% einhergehen. Der Aufwand für die Therapie des MODS ist vom sozioökonomischen Gesichtspunkt betrachtet mit einer Kostensteigerung um den Faktor 4 im Vergleich zum unkomplizierten Verlauf verbunden ( siehe ).

Für das Entstehen des MODS nach herzchirurgischen Eingriffen werden im wesentlichen zwei Hauptursachen diskutiert, einerseits eine Minderperfusion des Gastrointestinaltraktes während des kardiopulmonalen Bypasses (CPB) und andererseits eine Kontaktaktivierung und Mediatorenfreisetzung durch den Kontakt des Blutes mit den unphysiologischen Oberflächen der HLM ( siehe , siehe ).


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1.1.1. Gastrointestinale Minderperfusion und Endotoxinämie

Verschiedene Untersuchungen belegen, daß es während oder nach der extrakorporalen Zirkulation zu einer Minderdurchblutung des Gastrointestinaltraktes und der Darmschleimhaut kommen kann, wobei der Hypoperfusion der intestinalen Mukosa eine besondere Bedeutung bei der Entstehung des MODS zukommt ( siehe , siehe , siehe , siehe , siehe , siehe , siehe , siehe , siehe , siehe , siehe , siehe ).

Die Umstellung der Hämodynamik, Änderungen der Druckverhältnisse im rechten und linken Herzen sowie das laminare Flußmuster durch die HLM führen zu einer Störung zentralnervöser und peripherer Regulationsmechanismen ( siehe , siehe ). Wie beim Kreislaufschock und bei erniedrigter Plasmaosmolarität wird in Zusammenhang mit herzchirurgischen Operationen Antidiuretisches Hormon (ADH, Vasopressin) aus dem Hypothalamus freigesetzt ( siehe ). Durch die Interferenz mit Barorezeptoren wird die Renin-Angiotensin-Aldosteron-Achse aktiviert ( siehe ). ADH und Angiotensin II sind potente Vasokonstriktoren ( siehe , siehe ) und begünstigen das Auftreten einer regionalen intestinalen Sauerstoffminderversorgung.

Die anatomische Anordnung der Darmzottengefäße fördert den basisnahen Sauerstoffaustausch durch das Gegenstromprinzip und begünstigt eine Hypoxie der Zottenspitzen. Die dadurch strukturell und funktionell geschädigte Darmmukosa ist durch Säuren, Gallenflüssigkeit, proteolytische Enzyme, Peroxidradikale, Endotoxine und Bakterien leichter angreifbar. Die in ihrer Funktion beeinträchtigte Darmbarriere erleichtert das Eindringen von Bakterien und Bakterientoxinen in die systemische Zirkulation ( siehe , siehe , siehe , siehe ). Die Endotoxineinschwemmung ist Ausgangspunkt für die Aktivierung verschiedenster inflammatorischer Kaskaden im Organismus (Komplementkaskade, Gerinnungskaskade, Fibrinolyse, Kininkaskade). Dadurch wird das Syndrom einer systemischen Entzündungsreaktion (Systemic Inflammatory Response Syndrome, SIRS) ausgelöst, das zu einer progredienten Schädigung aller Organe, also zu einem sekundären MODS führen kann. Klinisch manifestiert sich die systemische Entzündungsreaktion beispielsweise durch das Auftreten von Tachypnoe, Tachykardie, Anstieg der Körpertemperatur und Leukozytose ( siehe ).


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In klinischen Studien konnte gezeigt werden, daß Endotoxin im Blut von Patienten im Zusammenhang mit Operationen an der HLM nachgewiesen werden kann ( siehe , siehe ). Endotoxin kann direkt zu Organfunktionsstörungen führen. Eine endotoxininduzierte Zunahme der pulmonalen Endothelpermeabilität fördert die Ausbildung eines interstitiellen Lungenödems. Endotoxin führt zu einer Erhöhung des pulmonalvaskulären Widerstandes. Gasaustauschstörungen auf der Basis eines Mißverhältnisses zwischen Ventilation und Perfusion sind die Folge ( siehe ). Eine Koinzidenz einer erhöhten pulmonalen Endothelpermeabilität und einer gesteigerten Darmpermeabilität konnte in einer klinischen Studie beobachtet werden ( siehe ). In Zusammenhang mit einer Endotoxinämie konnten auch Störungen der Leberfunktion nachgewiesen werden ( siehe , siehe ). Daneben führt Endotoxin im Tierversuch zu sepsisähnlichen regionalen Veränderungen der Hämodynamik mit Zunahme des Herzzeitvolumens, einer Abnahme des peripheren Widerstandes und zur Erhöhung des Blutflusses im Intestinum ( siehe ).

Das Eindringen von Endotoxin in die systemische Zirkulation kann zu einem Circulus vitiosus führen, da Endotoxin seinerseits die Darmpermeabilität erhöht ( siehe , siehe , siehe , siehe ). Im Zusammenhang mit herzchirurgischen Eingriffen konnte eine Zunahme der Darmpermeabilität beobachtet werden ( siehe , siehe , siehe , siehe ).

1.1.2. Kontaktaktivierung

Die Exposition des Blutes gegenüber den unphysiologischen Oberflächen der HLM ist eine mögliche weitere Ursache für die Freisetzung von proinflammatorischen Mediatoren während der extrakorporalen Zirkulation ( siehe , siehe , siehe , siehe ).

Der Kontakt mit den Fremdoberflächen der HLM triggert die sogenannten Kontaktaktivierungssysteme ( siehe ). Die Stimulation des Faktor XII/Kallikrein-Systems aktiviert die intrinsische Gerinnungskaskade und die Fibrinolyse. Die Aktivierung von neutrophilen Granulozyten führt zur Freisetzung von Sauerstoffradikalen und proteolytischen Enzymen. Durch die Komplementaktivierung kommt es zur Freisetzung vasoaktiver, chemotaktischer, immunregulatorischer und zytolytischer Substanzen und die Zytokinproduktion wird stimuliert. Durch die Kontaktaktivierung wird eine vermehrte


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Thrombinbildung gefördert. Thrombin hat zahlreiche Einflüsse auf das Endothel, auf Leukozyten und Thrombozyten sowie auf die Gerinnung. Durch Fremdoberflächen induzierte Thrombozytenaktivierung und -aggregation verursachen Störungen der Mikrozirkulation. Auch die Funktion von neutrophilen Granulozyten, Makrophagen, B- und T-Lymphozyten sowie Immunglobulinen wird beeinträchtigt ( siehe ).

Im Verlauf und in der Folge des kardiopulmonalen Bypasses kann also ein ganzer Komplex von Entzündungskaskaden allein durch den Kontakt von Blutbestandteilen mit dem extrakorporalen Kreislauf aktiviert werden, der Ausgangspunkt für die Produktion einer Vielzahl von proinflammatorischen Mediatoren ist. Alle diese Mechanismen sind in der Lage, die normale Immunregulation schwer zu stören.

1.1.3. Mediatorenfreisetzung

Während und nach herzchirurgischen Eingriffen unter Einsatz der HLM kann es infolge der Endotoxinämie und Kontaktaktivierung zur Freisetzung verschiedenster Mediatoren kommen. Diese Mediatorenfreisetzung kann zu einer systemischen inflammatorischen Entzündungsreaktion führen und vielfältige Organfunktionsstörungen an Lunge, Nieren, Intestinum, Gehirn und Herz zur Folge haben ( siehe , siehe ).

Organfunktionsstörungen durch die HLM stehen offenbar in einem engen Zusammenhang mit der Komplementaktivierung. Erhöhte Spiegel von C3a waren in einer klinischen Studie prädiktive Faktoren für postoperative kardiale, pulmonale und renale Dysfunktionen ( siehe ). Aktivierte Komplementfaktoren führen unter anderem zur Freisetzung von Zytokinen, Anaphylatoxinen und Histamin, zu lokalen Entzündungsreaktionen, zu einer erhöhten Gewebspermeabilität, wirken teilweise selbst proteolytisch oder führen zu irreversiblen Membranschädigungen und aktivieren neutrophile Granulozyten.

Endotoxin in der systemischen Zirkulation führt neben einer Freisetzung von Tumor-Necrosis-Faktor-alpha (TNF-alpha) zu erhöhten Spiegeln von Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-1 (IL-1) und Prostaglandin E2 ( siehe ). Bei koronarchirurgischen Patienten mit postoperativ erhöhten Spiegeln von Endotoxin, TNF-alpha und IL-6 wurden vermehrt klinische Zeichen


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eines SIRS gefunden ( siehe ). Prostaglandine und Thromboxane scheinen bei der Störung der Darmperfusion eine Rolle zu spielen ( siehe , siehe ). Im Fall von TNF-alpha und IL-1 stehen offenbar die Auswirkungen auf das Gefäßsystem im Vordergrund. Beispielsweise erhöht sich durch diese Mediatoren die Produktion von Stickstoffmonoxid, was zu einer Vasodilatation führt ( siehe ). Außerdem führen TNF-alpha und IL-1 zu einer Up-Regulation endothelialer Adhäsionsmoleküle für Leukozyten ( siehe ). Auch auf Thrombozyten wurden im Zusammenhang mit Bypassoperationen vermehrt Adhäsionsmoleküle gefunden ( siehe ). Diese Adhäsionsmoleküle können unter Umständen die Anlagerung von Leukozyten und Thrombozyten an das Endothel mit folgender Mediatorenfreisetzung und die Bildung von Leukozyten- und Thrombozytenkonjugaten fördern, welche die Mikrozirkulation beeinträchtigen könnten. Es ist bekannt, daß TNF-alpha, IL-1 und IL-6 eine Erhöhung der Synthese von Akute-Phase-Proteinen in den Hepatozyten bedingen und zu Fieber und Hypermetabolismus führen. Zu den Akute-Phase-Proteinen, deren Konzentration in einer akut entzündlichen Phase erhöht gefunden wird, zählt neben anderen C-reaktives Protein (CRP), das seinerseits die alternative Komplementaktivierung bewirkt. IL-6 scheint bei der zirkulatorischen Dysregulation und bei metabolischen Störungen nach herzchirurgischen Eingriffen eine Rolle zu spielen ( siehe ).

Die meisten der freigesetzten Mediatoren haben einen negativen Einfluß auf die Myocardfunktion ( siehe ). Es gibt Hinweise dafür, daß auch eine Mukosaischämie zur Freisetzung nicht näher spezifizierter kardiodepressorischer Faktoren im Gastrointestinaltrakt führt ( siehe ).

1.1.4. Einfluß der Hypothermie auf den Organismus

Hypothermie ist definiert als eine Körpertemperatur unter 35°C. Die Einteilung erfolgt im allgemeinen in milde Hypothermie (32 - 35°C), mäßige Hypothermie (26 -31°C), tiefe Hypothermie (20 - 25°C) und profunde Hypothermie (unter 20°C).


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Herzchirurgische Eingriffe am kardiopulmonalen Bypass werden in der Regel in Hypothermie durchgeführt, um den Organismus durch eine Reduktion des Stoffwechsels vor Schädigungen infolge einer Gewebeischämie zu schützen ( siehe ).

Bei niedrigen Körpertemperaturen sind biochemische Reaktionen, insbesondere enzymatische Reaktionen, verlangsamt. Der Verbrauch von intrazellulären energiereichen Phosphatspeichern läuft bei niedrigen Temperaturen langsamer ab, ebenso sinken während der Hypothermie als Ausdruck einer allgemeinen Verminderung der Stoffwechselaktivität der Sauerstoffverbrauch und die Kohlendioxidproduktion des Organismus. Im Falle einer Ischämie könnte daher die Schädigung von Erythrozyten, Gefäßendothel, Zellmembranen und energieliefernden Mitochondrien abgeschwächt werden.

Eine Minderdurchblutung des Organismus im Zusammenhang mit herzchirurgischen Operationen wird durch vorbestehende pathologische Prozesse, wie koronare Herzkrankheit, kongenitale Vitien, zerebrovaskuläre Insuffizienz, Bluthochdruck, periphere arterielle Verschlußkrankheit und diabetische Mikroangiopathie begünstigt. Technische Probleme bei der Durchführung des kardiopulmonalen Bypasses können mit Low-Flow-Phasen verbunden sein, die zu einer inadäquaten systemischen Perfusion führen. Mikro- und Makroembolien sind häufig beobachtete Phänomene während der extrakorporalen Zirkulation und können gemeinsam mit einer exzessiven Hämodilution Störungen der regionalen Sauerstoffversorgung hervorrufen.

1.1.5. Unerwünschte Effekte der Hypothermie

Neben den protektiven Wirkungen hat die Hypothermie ungünstige Einflüsse auf den Organismus. Solche Effekte sind beispielsweise Störungen der Thrombozytenfunktion mit konsekutiven Gerinnungsstörungen sowie eine Reduktion des ionisierten Kalziums im Serum, die zu einer verminderten Myokardkontraktilität führt. Hypothermie induziert Rhythmusstörungen bis hin zum Kammerflimmern und eine direkte Myokarddepression ( siehe ).


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Der hypotherme Bypass führt zur Freisetzung von ADH, Angiotensin II, Thromboxan A2 und B2 sowie Adrenalin. Diese vasoaktiven Substanzen können Störungen der regionalen Perfusion auslösen. Daneben könnte eine kälteinduzierte Vasokonstriktion für eine beeinträchtigte Durchblutung der intestinalen Mukosa verantwortlich sein ( siehe ). In einer klinischen Studie kam es während des hypothermen Bypasses zu einem Abfall des Leberblutflusses ( siehe ).

Besonders die Phase der Wiedererwärmung am Ende der extrakorporalen Zirkulation unter Hypothermie stellt einen gastrointestinalen Streß dar. So fällt in der Phase der Wiedererwärmung die lebervenöse Sauerstoffsättigung dramatisch ab, was wahrscheinlich für eine vermehrte Sauerstoffausschöpfung bei vermindertem Sauerstoffangebot spricht ( siehe ). Der intestinale Sauerstoffverbrauch in der Aufwärmphase übertraf im Tierversuch präoperative Werte bei gleicher Temperatur ( siehe ). Ein Mißverhältnis zwischen mesenterialem Sauerstoffverbrauch und Sauerstoffangebot konnte während der Wiedererwärmung nachgewiesen werden. Eine damit verbundene Ischämie der Zottenspitzen könnte zur pathophysiologen Erklärung der Endotoxinämie beitragen ( siehe ).

1.1.6. Normothermer Bypass

Die Nachteile des hypothermen kardiopulmonalen Bypasses und die Schaffung verbesserter apparativer Voraussetzungen waren Grundlage für Bestrebungen, den Herz-Lungen-Bypass unter normothermen Bedingungen durchzuführen ( siehe , siehe , siehe , siehe , siehe , siehe , siehe ). Erste klinische Studien geben Hinweise dafür, daß das Beibehalten der Normothermie mit einem besseren kardiozirkulatorischen Outcome verbunden ist. Von 2383 Patienten benötigte kein Patient nach herzchirurgischen Eingriffen in Normothermie eine postoperative mechanische Kreislaufunterstützung in Form einer intraaortalen Ballonpumpe ( siehe ). Pulmonale Komplikationen und das Auftreten einer Koagulopathie wurden in dieser Studie im Vergleich zum hypothermen Bypass als extrem selten bezeichnet. Nur bei 1,4% der Fälle traten Blutungskomplikationen auf. Thrombozytenaggregationsstörungen und endothelbezogene Störungen der Gerinnung traten am normothermen Bypass seltener auf ( siehe ). Bei Operationen unter Hypothermie zeigten sich ein signifikant höherer Blutverlust und eine stärkere Endothelschädigung als bei Normothermie.


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Obwohl die Kreislauffunktion nach normothermen Bypass besser zu sein scheint, gibt es erste Hinweise dafür, daß zentralnervöse Komplikationen und neurokognitive Störungen nach normothermem Bypass häufiger auftreten ( siehe , siehe ). Dem gegenüber steht eine Studie an 2585 normotherm geführten Patienten, die retrospektiv mit 1605 Patienten verglichen wurden, welche sich einem kardiochirurgischen Eingriff in Hypothermie unterzogen. In dieser Untersuchung konnte kein Unterschied in der Inzidenz neurologischer Komplikationen nachgewiesen werden ( siehe ).

Trotzdem der normotherme Bypass im Vergleich zur Hypothermie theoretisch viele Vorteile hat, konnte aber bisher die Inzidenz des MODS durch die Anwendung des normothermen kardiopulmonalen Bypasses nicht gesenkt werden. Die Morbidität nach normothermem und hypothermem Bypass scheint etwa gleich hoch zu sein ( siehe ).

1.1.7. Gastrointestinale Komplikationen nach Herz-Lungen-Bypass

Akute gastrointestinale Erkrankungen, wie Blutungen, Cholezystitis, Pankreatitis und ischämische Kolitis nach herzchirurgischen Eingriffen sind mit etwa 2 bis 3% zwar relativ selten ( siehe , siehe ), das Auftreten dieser Komplikationen ist jedoch mit einer Mortalität von bis zu 67% verbunden ( siehe ). Es wird allgemein angenommen, daß eine Minderperfusion des Intestinums für die Entstehung dieser Komplikationen mitverantwortlich ist, da bei etwa 50% aller kardiochirurgischen Patienten eine intestinale Mukosaischämie mittels des Verfahrens der tonometrischen Messung des intramuralen pH-Wertes der Magenschleimhaut (pHi) nachgewiesen werden konnte ( siehe ).


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1.2. Ergebnisse bisheriger Forschungen

1.2.1. Tierexperimentelle Untersuchungen am hypothermen Bypass

Die tierexperimentell gewonnenen Daten sind widersprüchlich. Die Untersuchungen wurden mit unterschiedlichen Methoden an verschiedenen Tieren durchgeführt und sind daher nur begrenzt miteinander vergleichbar.

An Rhesusaffen wurden Untersuchungen der Durchblutung von Herz, Gehirn, Nieren, Skelettmuskeln sowie Magen und Darm am Bypass mit radioaktiv markierten Mikrosphären durchgeführt ( siehe ). Der mittlere gastrointestinale Blutfluß erhöhte sich am Bypass bei 38°C Körpertemperatur und war auch bei 15°C größer als vor dem Bypass. Der systemische Sauerstoffverbrauch verringerte sich bei konstant gehaltenem systemischem Blutfluß auf 26% des Ausgangswertes. Allerdings kam es durch die Priminglösung der HLM zu einer deutlichen Hämodilution. Nach Beendigung der extrakorporalen Zirkulation trat eine Umverteilung des Blutflusses zugunsten der Skelettmuskulatur bei vermindertem Fluß zu Niere und Gehirn auf.

Am Hund wurde der Einfluß von pulsatilem und nichtpulsatilem Pumpenfluß auf den Leberblutfluß in Hypothermie untersucht ( siehe ). Die Untersuchung zeigte, daß der gastrointestinale Blutfluß am Bypass in Hypothermie abnahm und daß Leber-, Pankreas- und Nierendurchblutung im pulsatilen Modus höher waren als am nichtpulsatilen Bypass. Die Untersuchung des Blutflusses erfolgte mittels der Wasserstoff-Clearance-Technik.

Bei Untersuchungen des regionalen Blutflusses mit Doppler-Fluß-Sonden am Hund fanden Lazenby et al., daß die initiale normotherme Bypassphase mit unveränderten Flußwerten in der Arteria mesenterica superior, der Arteria renalis und der Arteria femoralis einhergeht ( siehe ). In Hypothermie verringerten sich die Flüsse in der Arteria mesenterica superior und der Arteria renalis, während sich der Fluß in der Arteria femoralis erhöhte. Daraus wurde geschlossen, daß in Hypothermie eine Blutumverteilung zugunsten der Skelettmuskulatur erfolgte. Im Gegensatz zu Rudy et al. ( siehe ) kam es zu keinem Anstieg des gastrointestinalen Blutflusses in Normothermie.


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Das Verhältnis zwischen intestinalem Blutfluß und mittels Laser-Doppler-Sonden gemessenem Mukosablutfluß wurde von Ohri et al. untersucht ( siehe ). Nach Beginn der hypothermen Bypassphase wurde ein Abfall des Mukosablutflusses registriert, obwohl es zu keiner Reduktion des Flusses in der Arteria mesenterica superior kam. In der Wiedererwärmungsphase kam es im mesenterialen Stromgebiet zu einem ausgeprägten Mißverhältnis zwischen Sauerstoffangebot und Sauerstoffverbrauch. In Zusammenhang mit dem gleichzeitig aufgetretenen Abfall des pHi wurde vermutet, daß die Hypoperfusion der Mukosa zu einer Hypoxie und Azidose der Zottenspitzen führt und ein Eindringen von Endotoxin in die systemische Zirkulation begünstigt. Durch Hämodilution nach Anfahren der HLM kam es ebenfalls zu einem Hämatokritabfall von 40 ± 2,7 %vor dem Bypass auf 22,6 ± 1,2 %10 Minuten nach Beginn des Bypasses. Damit verbunden war ein Abfall des systemischen und intestinalen Sauerstofftransportes, welcher ein Mißverhältnis zwischen Sauerstoffbedarf und Sauerstoffangebot verursacht haben könnte.

Zusammenfassend gibt es also sowohl Hinweise für eine Steigerung als auch für einen Abfall des gastrointestinalen Blutflusses am hypothermen Bypass. Schädigungen des Darmes durch ein Mißverhältnis zwischen Sauerstoffverbrauch und Sauerstoffangebot treten wahrscheinlich besonders während der Wiedererwärmung nach der hypothermen Bypassphase auf.

1.2.2. Klinische Untersuchungen der Leberdurchblutung am hypothermen Bypass

Es existieren nur wenige Arbeiten, in denen der Einfluß der extrakorporalen Zirkulation auf den Leberblutfluß bei kardiochirurgischen Patienten untersucht wurde.

Mittels Galactose-Clearance-Technik konnte eine Verminderung des effektiven Leberblutflusses am hypothermen Bypass gezeigt werden ( siehe ).

Bei unverändertem effektivem Leberblutfluß in milder Hypothermie wurde die Stoffwechselfunktion der Leber mittels des Monoethylglycinexylidid-Tests (MEGX-Test) untersucht ( siehe ). Zur Messung des Leberblutflusses wurde die Indocyaningrün-Clearance-Methode verwendet. Der MEGX-Test stellt einen guten Indikator für die Dysfunktion der


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Leber dar, da der Abbau von Lidocain zu MEGX eine spezifische Leistung des Zytochrom-P-450-Systems der Leber ist ( siehe , siehe ). Am hypothermen Bypass verminderte sich die Bildung von MEGX. Dies wurde als eine Reduktion der Stoffwechselaktivität der Leber um bis zu 30% der Ausgangsaktivität vor dem Bypass interpretiert.

Klinische Untersuchungen des Leberblutflusses unter Normothermie am Bypass beim Menschen lagen bisher nicht vor.

1.2.3. Tierexperimentelle Untersuchungen am normothermen Bypass

Erste Untersuchungen mittels einer direkten intravasalen Flußmessung ergaben, daß der Leberblutfluß bei Hunden bei einem systemischen Pumpenblutfluß am Bypass, der den Bedingungen vor Beginn des Bypasses entsprach, unverändert blieb. Bei einem Pumpenfluß von weniger als 2,2 l/m²/min verhielt sich der Leberblutfluß dagegen proportional der Verminderung des systemischen Pumpenflusses ( siehe ).

Studien an Hunden verglichen die Wirkungen von pulsatilem und nichtpulsatilem Fluß auf den totalen Leberblutfluß und den hepatischen Sauerstoffverbrauch ( siehe ). Die Messungen der Blutflüsse in der Arteria hepatica und Pfortader erfolgten mit elektromagnetischen Sonden. Die Ergebnisse zeigten, daß der totale Leberblutfluß bei reduziertem Pumpenfluß zwar absank, jedoch am normothermen Bypass mit pulsatilem Fluß vermutlich aufgrund eines verminderten Gefäßwiderstandes näher an den Ausgangswerten vor Bypassbeginn lag als bei nichtpulsatilem Bypassregime. Nach Beginn der extrakorporalen Zirkulation kam es allerdings auch zu einem Abfall des systemischen Sauerstofftransportes gegenüber den Präbypass-Bedingungen, weil der systemische Blutfluß im nichtpulsatilen Modus von 3,67 l/min/m2 vor dem Bypass auf 1,27 l/min/m2 fünf Minuten nach Bypassbeginn abfiel und zusätzlich der Hämatokrit am Bypass von 43,9 % auf 27,6 % sank.

Bei Schweinen wurden mittels radioaktiv markierter Mikrosphären Messungen des Blutfusses unter anderem im Splanchnikusgebiet durchgeführt ( siehe ). Untersucht wurde der Einfluß von Dopamin unter Bedingungen von hohen und niedrigen Perfusionsdrücken, die durch unterschiedliche Pumpenflüsse erzeugt wurden, auf die gastrointestinale, renale und


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zerebrale Perfusion. Es zeigte sich eine Abhängigkeit der Durchblutung des Splanchnikusgebietes (Magen, Duodenum, Jejunum, Ileum, Colon und Pankreas) vom Perfusionsdruck. Der Blutfluß in der Hirnrinde war dagegen blutdruckunabhängig. Dopamin hatte keinen Einfluß auf den regionalen Blutfluß im Gastrointestinaltrakt und im Gehirn.

An Rhesusaffen wurde ebenfalls mit Mikrosphären die Verteilung des systemischen Blutflusses unter der extrakorporalen Zirkulation untersucht ( siehe ). Der systemische Blutfluß wurde dabei aufrechterhalten, über den Hämatokrit liegen keine Daten vor. Beim wachen Affen erhielt der Gastrointestinaltrakt 5,9% des systemischen Blutflusses, dieser Anteil erhöhte sich unter Bypassbedingungen auf 15%. Der Anteil des Flusses über die Arteria hepatica fiel dabei von 5,7% auf 3,7% am Bypass. Die Dauer der extrakorporalen Zirkulation spielte ebenfalls eine Rolle, da bei langem Bypass (73-103 min) der Anteil des Blutflusses durch die Arteria hepatica höher war als bei kurzem Bypass (6,6% vs. 1,8%).

Aus diesen Untersuchungen ist eine Schlußfolgerung über das Verhalten des gastrointestinalen Blutflusses unter normothermem Bypass wegen der unterschiedlichen Meßmethoden und Untersuchungsbedingungen nur eingeschränkt möglich. Ein weiteres Problem bei den Tierversuchen am Bypass ist die Hämodilution durch das Primingvolumen der Herz-Lungen-Maschine, die zu einer Verminderung der Sauerstofftransportkapazität führt.

1.2.4. Untersuchungen nach Herz-Lungen-Bypass auf der Intensivtherapiestation

Nach kardiochirurgischen Eingriffen wurde mittels Tonometrie bei mehr als 50% aller Patienten eine Azidose der Magenschleimhaut gefunden. Dies wurde als Hinweis für eine regionale intestinale Gewebehypoxie gewertet ( siehe ). Es konnte gezeigt werden, daß der erhöhte Grundumsatz unmittelbar nach Bypasschirurgie durch eine Kombination aus erhöhter Sauerstoffextraktion und erhöhtem Blutfluß im gesamten Organismus und im Gastrointestinaltrakt kompensiert wurde ( siehe ).

Bei Untersuchungen des pHi-Wertes im Vergleich zum gastrointestinalen Blutfluß, der ebenfalls mit Hilfe der Indocyaningrün-Clearance-Methode ermittelt wurde, konnte bei


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postoperativen kardiochirurgischen Patienten keine Beziehung zwischen Änderungen des gastrointestinalen Blutflusses und dem pHi-Wert gezeigt werden ( siehe ). Dopexamin steigerte zwar das Herzzeitvolumen und den gastrointestinalen Blutfluß, trotzdem fiel der pHi-Wert als Ausdruck einer verstärkten intramuralen Azidose ab.

Die gleiche Arbeitsgruppe untersuchte den Einfluß von Dobutamin auf den postoperativen systemischen und gastrointestinalen Sauerstofftransport ( siehe ). Im Gegensatz zur Kontrollgruppe fiel in der Dobutamingruppe der pHi-Wert nicht ab. Die Autoren vermuteten, daß Dobutamin die Gewebsperfusion im Splanchnikusgebiet verbessern kann.

Diese Studien zeigen, daß es nach kardiochirurgischen Eingriffen häufig zu einer intramuralen Azidose der Magenschleimhaut kommt, die durch vasoaktive Substanzen beeinflußt werden kann.

1.2.5. Laktatstoffwechsel

In der Intensivmedizin wird bei kritisch kranken Patienten die Laktatkonzentration im Blut überwacht. Im allgemeinen und auch im Zusammenhang mit der Herzchirurgie wird ein Anstieg der Laktatkonzentration als Hinweis auf eine regionale Gewebehypoxie gewertet ( siehe ), da Laktat als Produkt der anaeroben Glykolyse entsteht. Der Abbau von Glukose in der Glykolyse führt zum Zwischenprodukt Pyruvat. Laktat steht mit Pyruvat im biochemischen Gleichgewicht (Laktat-Dehydrogenase-Reaktion). Diese reversible Reaktion führt zu einem Verhältnis zwischen Laktat und Pyruvat zugunsten von Laktat, das Laktat/Pyruvat-Verhältnis ist normalerweise le 10:1. Bei ausreichendem Sauerstoffangebot wird Pyruvat in den Mitochondrien im Krebszyklus weiter verstoffwechselt, als Endprodukte entstehen Kohlendioxid und Wasser.

Die Laktatsynthese steigt, wenn die Bildung von Pyruvat im Zytosol den Abbau durch die Mitochondrien übersteigt. Dies ist beispielsweise bei eingeschränkter mitochondrialer Funktion wegen vermindertem Sauerstoffangebot oder bei Erhöhung der Stoffwechselrate unter starker körperlicher Belastung der Fall. Bei eingeschränkter Funktion der Mitochondrien unter Sauerstoffmangel wird die Bildung von energiereichem


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Adenosintriphosphat im Zytosol an die Bildung von Laktat aus Pyruvat gekoppelt, Folge ist eine Erhöhung des Laktat/Pyruvat-Verhältnisses. Diese Reaktionen sind allerdings im Vergleich mit der mitochondrialen Atmungskette relativ ineffektiv ( siehe ).

Ein Anstieg der Blutlaktatkonzentration ist nach kardiochirurgischen Eingriffen häufig zu beobachten und wurde als Hinweis für eine Minderdurchblutung des Gastrointestinaltraktes gewertet ( siehe ). Eine inverse Beziehung zwischen Laktatkonzentration und Sauerstoffangebot konnte nachgewiesen werden ( siehe ).

Bei Patienten mit schwerer Sepsis wurde die Messung der Laktatkonzentrationen als prognostischer Index verwendet. Kombinierte Messungen von arteriellem Laktat und pHi stellten einen prädiktiven Wert für das Outcome der Patienten dar ( siehe ). In dieser klinischen Studie wurden im Verlauf von 24 Stunden nach Aufnahme auf die Intensivtherapiestation der pHi und die arterielle Laktatkonzentration gemessen. Die Kombination von pHi und arterieller Laktatkonzentration erreichte nach 24 Stunden eine Spezifität von 100% für die Mortalität, die Sensitivität lag bei 44%.

Sepsis kann auch mit einer Erhöhung der Blutlaktatkonzentration einhergehen, ohne daß eine Gewebehypoxie vorliegt. Bei Sepsis kommt es beispielsweise zu einer vermehrten Überführung der Pyruvatdehydrogenase in ein inaktives Isoenzym ( siehe ). Trotz ausreichendem Sauerstoffangebot fällt jetzt ebenfalls vermehrt Pyruvat an, was mit einem proportionalen Anstieg von Laktat einhergeht. Das Laktat/Pyruvat-Verhältnis bleibt unverändert. Ein normales Laktat-Pyruvat-Verhältnis spricht gegen eine mitochondriale Dysfunktion infolge Sauerstoffmangels, ein Laktat/Pyruvat-Verhältnis >10:1 weist darauf hin, daß das Sauerstoffangebot nicht den Stoffwechselbedürfnissen entspricht.

Die arterielle Laktatkonzentration hängt von der Laktatproduktions- und La4ktatmetabolisierungsrate in den Geweben ab. Laktat wird im Skelettmuskel, dem Gehirn, dem Gastrointestinaltrakt, der Lunge und in den Erythrozyten produziert. Organe, die Laktat aufnehmen können, sind Darm, Niere, Leber und Herz ( siehe , siehe ). Der Funktionszustand der Leber und der Leberblutfluß spielen eine bedeutsame Rolle. Bei Verminderung des Sauerstoffantransportes zur Leber durch Hypoxämie oder Verminderung des Blutflusses zur Leber konnte die Laktatclearance im Tierversuch nicht mehr


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aufrechterhalten werden, wenn der lebervenöse pO2 unter 24 mmHg fiel ( siehe ). Eine Abhängigkeit des Laktatmetabolismus vom Leberblutfluß wurde auch von Samsel et al. nachgewiesen ( siehe ). Bei hohen Blutflüssen extrahierte die Leber etwa 10% des angebotenen Laktates, bei Blutflußabnahme dagegen begann die Leber, Laktat zu produzieren.

Der Anstieg der Laktatkonzentration kann also Folge einer Minderperfusion, aber auch anderer pathophysiologischer Vorgänge sein, die nicht mit einem inadäquaten Sauerstoffangebot einhergehen.

1.2.6. Der intramurale pH-Wert der Magenschleimhaut (pHi )

Dem Gastrointestinaltrakt wird bei der Entstehung eines Multiorganversagens eine besondere Bedeutung beigemessen. Dementsprechend wichtig ist die frühzeitige Erkennung einer gastrointestinalen Minderperfusion. Infolge einer Verminderung der Durchblutung der Magen- oder Darmschleimhaut kann es zu einer Gewebsazidose und damit zum Abfall des tonometrisch gemessenen pHi-Wertes kommen.

Der pHi wurde als prognostischer Index für das Outcome von kritisch kranken Patienten herangezogen. Bei Intensivpatienten mit niedrigen pHi-Werten war die Mortalität im Vergleich zu Patienten mit normalen pHi höher, Sepsis und Multiorganversagen traten bei intramuraler Azidose häufiger auf. Mit der Tonometrie konnte eine Spezifität von 80,6% für die Vorhersage des Outcomes erreicht werden ( siehe ). Der pHi war im Vergleich mit anderen paraklinischen Daten, wie Herzindex, pH-Wert des Blutes, Blutdruck und Urinproduktion der sensitivste Prädiktor für Komplikationen nach herzchirurgischen Eingriffen ( siehe ). Untersuchungen konnten zeigen, daß eine Therapie, die unter anderem auf die Optimierung des pHi durch Verbesserung des systemischen Sauerstofftransportes oder Reduzierung des Sauerstoffverbrauches abzielt, das Outcome von Intensivpatienten verbessern kann ( siehe ).

In einer klinischen Studie wurde der pHi-Wert als indirekter Parameter für die viscerale Perfusion im Zusammenhang mit der Herzchirurgie herangezogen. An der Herz-Lungen-Maschine wurden während Hypothermie maximale pHi-Werte gemessen, minimale Werte


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fanden sich am Ende der Operation. Nach Aufnahme auf die Intensivtherapiestation fiel der pHi weiter und erreichte seinen Tiefpunkt 5 Stunden später, danach folgte ein langsamer Anstieg ( siehe ).

Weiterhin wurde der Zusammenhang zwischen dem pHi der Magenwand und anderen Faktoren, wie lebervenöser Laktatkonzentration, dem arteriellen Sauerstoffpartialdruck (pO2), arteriellem pH sowie der Sauerstoffsättigung im venösen Blut untersucht. Als Prädiktoren für das Auftreten postoperativer Komplikationen erwiesen sich der arterielle Blutdruck und der pHi als brauchbar, wobei der pHi dabei der spezifischere Wert war ( siehe ).


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