Mencke, Thomas: Thema: DNA-Polymorphismus des endothelialen leukozytären Adhäsionsmoleküls-1 bei Patienten (unter 50 Jahren) mit interventionsbedürftigen Koronararterienstenosen |
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Die vorliegende Studie wurde zwischen September 1992 und Dezember 1995 an der medizinischen Fakultät der Humboldt-Universität zu Berlin, Charité durchgeführt. Diese Studie war Teil eines BMFT(Bundesministerium für Forschung und Technologie)-Projektes, welches Zusammenhänge zwischen gestörter Herz- und Gefäßfunktion untersuchte und an der I. Medizinischen Klinik stattfand. Insgesamt wurden 92 Patienten mit 50 Jahren oder jünger mit einer interventionspflichtigen Koronararteriensklerose auf einen möglichen DNA-Polymorphismus im endothelialen leukozytären Adhäsionsmolekül-1 (ELAM-1, E-Selektin) untersucht.
Die koronare Herzkrankheit ist die Manifestation der Arteriosklerose an den Koronararterien (Gross et al. 1996
). Die Entwicklung der arteriosklerotischen Läsionen ist durch alle zellulären Komponenten einer inflammatorisch-fibroproliferativen Antwort auf eine Schädigung charakterisiert (Fuster et al. 1996
, Ross 1993
). Die Adhäsion von Monozyten an das Endothelium ist eines der ersten Veränderungen, die in arteriosklerotischen Läsionen auftreten (Fuster et al. 1996
, Lusis et al. 1992
, Ross 1993
). Das endotheliale leukozytäre Adhäsionsmolekül-1 (ELAM-1, E-Selektin) und die anderen beiden Selektine (P-Selektin, L-Selektin) vermitteln die Phase des tether bzw. rolling (Halten bzw. Rollen) der Adhäsionskaskade, bevor die eigentliche Adhäsion und Migration der Leukozyten in den subendothelialen Raum stattfindet (Tedder et al. 1995
). Der Nachweis vom ELAM-1 auf dem Endothelium über arteriosklerotischen Läsionen in menschlichen Koronararterien konnte mehrmals erbracht werden (Davies et al. 1993
, Gallo 1995
, Wal et al. 1992
, Wood et al. 1993
).
Die Analyse der menschlichen DNA der Patienten erfolgte durch die Polymerasekettenreaktion (PCR), die Einzelstrang-Konformationspolymorphismus (SSCP)-Analyse und durch direkte Sequenzierung der PCR-Produkte. Asso-ziationsanalysen erfolgten mit folgenden Risikofaktoren: männliches Geschlecht, Myokardinfarkt in der Eigenanamnese, Familienanamnese einer koronaren Herzkrankheit (bei Eltern oder Geschwistern), Zigarettenrauchen, Hyperlipidämie (Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie), niedriges HDL-Cholesterin (<0,9 mmol/l bzw. <35 mg/dl), Diabetes mellitus, Adipositas und arterielle Hypertonie. Folgende Feststellungen können getroffen werden:
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nosäureaustausch von Leucin zu Phenylalanin an Position 554 (Leu554Phe). Über die möglichen strukturellen und/oder funktionellen Folgen der DNA-Polymorphismen kann nur spekuliert werden. Der Polymorphismus in der 5´UT-Region könnte regulatorische Funktionen alterieren. Eine veränderte Affinität bei der Bindung von Leukozyten bedingt möglicherweise der A561C-Polymorphismus in der EGF-Domäne. Der C1839T-Polymorphismus in der transmembrane(Membran)-Domäne könnte Einfluß auf die Verankerung der extrazellulären Domänen des Moleküls (Lektin-, EGF-, SCR-Domänen) in der Zellmembran der Endothelzelle haben.Seite 84
Zusammenfassend kann man feststellen, daß die Polymorphismen in der EGF-Domäne und in der 5´UT-Region mit einer frühzeitigen interventionspflichtigen Koronararteriensklerose unabhängig von den klassischen Risikofaktoren (Zigarettenrauchen, Hypercholesterinämie, Hypertonie, Diabetes mellitus, männliches Geschlecht) assoziiert sind. Eine positive Assoziation besteht zu einer positiven Familienanamnese und einer Hypertriglyzeridämie.© Die inhaltliche Zusammenstellung und Aufmachung dieser Publikation sowie die elektronische Verarbeitung sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen Zustimmung. Das gilt insbesondere für die Vervielfältigung, die Bearbeitung und Einspeicherung und Verarbeitung in elektronische Systeme.
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