Mencke, Thomas: Thema: “DNA-Polymorphismus des endothelialen leukozytären Adhäsionsmoleküls-1 bei Patienten (unter 50 Jahren) mit interventionsbedürftigen Koronararterienstenosen”

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Kapitel 3. Ergebnisse

3.1. DNA-Polymorphismusanalyse vom endothelialen leukozytären Adhäsionsmolekül-1 (ELAM-1, E-Selektin)

Die DNA-Polymorphismusanalyse vom endothelialen leukozytären Adhäsionsmolekül-1 (ELAM-1, E-Selektin) erfolgte durch die Polymerasekettenreaktion (PCR), die Einzelstrang-Konformationspolymorphismus(SSCP)-Analyse und durch direkte DNA-Sequenzierung der PCR-Fragmente. Es wurden Gensequenzen untersucht, die folgende Regionen bzw. Domänen kodieren: 5´ untranslatierte(5´UT)-Region, Epidermaler Wachstumsfaktor(EGF)-Domäne und Membran(TM)-Domäne.

3.1.1. Darstellung der Polymorphismen

In der 5´untranslatierten (5´UT)-Region wurde ein Guanin zu Thymin Polymorphismus (G98T) entdeckt. Nur zwei Polymorphismen aus den anderen Domä-nen bzw. Bereichen führten zu einem entsprechenden Aminosäureaustausch: Ein Adenin zu Cytosin und ein Cytosin zu Thymin Polymorphismus in der Epidermalen Wachstumsfaktor(EGF)-Domäne bzw. in der Membran(TM)-Domäne.

Die DNA-Mutation von Adenin zu Cytosin an Position 561 (A561C) in der EGF-Domäne resultierte in einem Aminosäureaustausch von Serin zu Arginin an Position 128 (Ser128Arg). In der TM-Domäne führte die DNA-Mutation von Cytosin zu Thymin an Position 1839 (C1839T) zu einem Aminosäureaustausch von Leucin zu Phenylalanin an Position 554 (Leu554Phe). In der Tabelle 18 sind die Polymorphismen zusammengefaßt.

Tabelle 18 DNA-Polymorphismus des endothelialen leukozytären Adhäsionsmoleküls-1 (ELAM-1, E-Selektin) (A=Adenin, C=Cytosin, G=Guanin, T=Thymin, Arg=Arginin, Leu=Leucin, Phe=Phenylalanin, Ser=Serin)

Nukleotidposition Aminosäurestelle Region/Domäne
G98T - 5´UT-Region
A561C Ser128Arg EGF-Domäne
C1839T Leu554Phe TM-Domäne

Die Abbildung 3 zeigt den Polymorphismus in der 5´UT-Region, diagnostiziert durch die SSCP-Analyse. In der Abbildung 4 ist der Polymorphismus in der 5´UT-Region zu sehen, dargestellt durch direkte Sequenzierung der PCR-Fragmente.


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Abbildung 3 Polymorphismus in der 5´UT-Region, diagnostiziert durch die Einzelstrang-Konformationspolymorphismus(SSCP)-Analyse

(+ Mutation in einem Allel, - keine Mutation, ++ Mutation in beiden Allelen)

Abbildung 4 Polymorphismus in der 5´UT-Region, analysiert durch direkte Sequenzierung der PCR-Produkte

(+ Mutation in einem Allel, - keine Mutation, ++ Mutation in beiden Allelen, A=Adenin, C=Cytosin, G=Guanin, T=Thymin)

3.1.2. Anzahl der Patienten mit Mutationen und Allelfrequenzen

Von allen untersuchten Patienten im Alter von 50 Jahren und jünger (n=92) hatten jeweils 28 Patienten (30,4%) den A561C-Polymorphismus in der EGF-Domäne und den G98T-Polymorphismus in der 5´UT-Region. Bei 12 Patienten (13,0%) wurde der C1839T-Polymorphismus in der TM-Domäne gefunden.

Tabelle 19 zeigt die Anzahl der Patienten mit Mutationen und die Allelfrequenzen für alle Patienten (le50 Jahre) (Die Allelfrequenz ist folgendermaßen definiert: Anzahl der mutierten Allele : Gesamtzahl der Allele). In der Abbildung 5 ist die Häufigkeit der Patienten mit dem DNA-Polymorphismus graphisch dargestellt.


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Tabelle 19 Übersicht über die Anzahl der Mutationen bei allen Patienten (<50 Jahre) und entsprechende Allelfrequenzen

Patienten < 50 Jahre n=92 Patienten mit Mutationen  
Region/Domäne Anzahl n Anteil in % Allelfrequenzen
EGF-Domäne 28 30,4 0,152
5´UT-Region 28 30,4 0,152
TM-Domäne 12 13 0,065

Abbildung 5 Häufigkeit der Patienten mit dem DNA-Polymorphismus

3.1.3. Genotypen

Der DNA-Polymorphismus wurde bei den Patienten le50 Jahren mit interventionspflichtigen Koronararterienstenosen nur im heterozygoten Zustand gefunden. In der Patientengruppe le50 Jahre, d.h. bei allen Patienten, traten die beschriebenen Polymorphismen in der EGF-Domäne, in der 5´UT-Region und in der TM-Domäne gemeinsam bei 4 Patienten auf (xxx), davon entfallen 3 Patienten in die Altersgruppe le40 Jahre. 56 Patienten hatten keine der Mutationen (ooo). Die A561C-Mutation in der EGF-Domäne wurde nur bei einem Patienten nicht in Zusammenhang mit der G98T-Mutation in der 5´UT-Region gefunden. Innerhalb der Patientengruppe le40 Jahre fanden sich die beiden Mutationen immer gemeinsam.

Die beobachteten Genotypen sind in den Tabellen 20 und 21 zusammengestellt. In den Abbildungen 6 und 7 sind die Genotypen jeweils graphisch dargestellt.


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Tabelle 20 Genotypen des DNA-Polymorphismus von allen Patienten (<50 Jahre)

Patienten < 50 Jahre n=92 Patienten mit Mutationen
Mutationen EGF/5´UT/TM Anzahl n Anteil in %
xxx 4 4,3
xxo 23 25
xox 1 1,1
xoo    
oxo 1 1,1
ooo 56 60,9
oox 7 7,6
oxx    

(x=Mutation, o=keine Mutation, EGF=A561C-Mutation in der EGF-Domäne, 5´UT=G98T-Mutation in der 5´UT-Region, TM=C1839T-Mutation in der TM-Domäne)

Abbildung 6 Genotypen (EGF/5´UT/TM) des DNA-Polymorphismus von allen Patienten (<50 Jahre)

(x=Mutation, o=keine Mutation, EGF=A561C-Mutation in der EGF-Domäne, 5´UT=G98T-Mutation in der 5´UT-Region, TM=C1839T-Mutation in der TM-Domäne)


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Tabelle 21 Genotypen des DNA-Polymorphismus der Patienten le50/>40 Jahre (<50/>40) und der Patienten le40 Jahre (<40) (x=Mutation, o=keine Mutation, EGF=A561C-Mutation in der EGF-Domäne, 5´UT=G98T-Mutation in der 5´UT-Region, TM=C1839T-Mutation in der TM-Domäne)

Patienten mit Mutationen  
  Patienten <50/>>40 Jahre n=51   Patienten < 40 Jahre n=41  
Mutationen EGF/5´UT/TM Anzahl n Anteil in % Anzahl n Anteil in %
xxx 1 2 3 7,3
xxo 9 17,6 14 34,2
xox 1 2    
xoo        
oxo 1 2    
ooo 33 64,7 23 56,1
oox 6 11,7 1 2,4
oxx        

Abbildung 7 Genotypen (EGF/5´UT/TM) des DNA-Polymorphismus der Patienten le50/>40 Jahre (<50/>40) und der Patienten le40 Jahre (<40)


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(x=Mutation, o=keine Mutation, EGF=A561C-Mutation in der EGF-Domäne, 5´UT=G98T-Mutation in der 5´UT-Region, TM=C1839T-Mutation in der TM-Domäne)

3.2. Vergleich bezüglich der Häufigkeiten des Auftretens der Polymorphismen in Abhängigkeit vom Alter

Beim Vergleich bezüglich der Häufigkeit des Auftretens der gefundenen Polymorphismen in Abhängigkeit vom Alter (Vergleich der beiden Altersgruppen le50/>40 Jahre und le40 Jahre) ließ sich ein statistisch signifikanter (p=0,0393) Anstieg der Häufigkeit der Polymorphismen in der EGF-Domäne und in der 5´UT-Region bei den Patienten le40 Jahre nachweisen.

Bei allen Patienten (n=92) wurden die G98T- und die A561C-Polymorphismen jeweils bei 28 Patienten beobachtet. Davon entfielen jeweils 11 Mutationen (39,3%) auf die Patienten zwischen 40 und 50 Jahren (le50/>40 Jahre) und 17 Mutationen (60,7%) auf die Patienten mit 40 Jahren und jünger (le40 Jahre).

In der TM-Domäne konnte eine Signifikanz nicht gezeigt werden (p=0,4808). Allerdings war die Anzahl der Mutationen in der TM-Domäne insgesamt sehr gering.

Die Tabelle 22 stellt die Anzahl der Mutationen für die zwei Patientengruppen le50/>40 Jahre und le40 Jahre dar.

Tabelle 22 Häufigkeit der Patienten mit dem DNA-Polymorphismus in Abhängigkeit vom Alter (fettgedruckte p-Werte kennzeichnen ple0,05)

Patienten mit Mutationen  
  Patienten < 50/ > 40 Jahre n=51 Patienten < 40 Jahre n=41  
Region/Domäne Anzahl n Anzahl n p-Wert
EGF-Domäne 11 17 0,0393
5´UT-Region 11 17 0,0393
TM-Domäne 8 4 0,4012

Die prozentualen Häufigkeiten der Patienten mit dem DNA-Polymorphismus und die Allelfrequenzen sind in der Tabelle 23 dargestellt.


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Tabelle 23 Prozentuale Häufigkeiten der Patienten mit dem DNA-Polymorphismus und Allelfrequenzen in Abhängigkeit vom Alter

Patienten mit Mutationen  
  Patienten <50/ >40 Jahre n=51   Patienten < 40 Jahre n=41  
Region/ Domäne Anteil in % Allelfrequenzen Anteil in % Allelfrequenzen
EGF-Domäne 21,6 0,107 41,5 0,207
5´UT-Region 21,6 0,107 41,5 0,207
TM-Domäne 15,7 0,078 9,7 0,048

In der Abbildung 8 ist die prozentuale Häufigkeit der Patienten mit dem DNA-Polymorphismus in Abhängigkeit vom Alter graphisch dargestellt.

Abbildung 8 Prozentuale Häufigkeiten der Patienten mit dem DNA-Polymor-phismus in Abhängigkeit vom Alter


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3.3. Vergleich bezüglich der Häufigkeiten des Auftretens der Polymorphismen in Abhängigkeit von den Risikofaktoren

Für jeden Risikofaktor (männliches Geschlecht, Myokardinfarkt in der Eigen-anamnese, positive Familienanamnese, Zigarettenrauchen, Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie, kombinierte Hyperlipidämie, niedriges HDL-Cholesterin, Diabetes mellitus, Adipositas, Hypertonie) wurde eine mögliche Assoziation mit der G98T-Mutation in der 5´UT-Region, mit der A561C-Mutation in der EGF-Domäne und mit der C1839T-Mutation in der TM-Domäne untersucht.

Sowohl für die Hypertriglyzeridämie als auch für die positive Familienanamnese wurde eine statistisch signifikante Assoziation mit der A561C-Mutation in der EGF-Domäne und mit der G98T-Mutation in der 5´UT-Region gefunden.

3.3.1. Männliches Geschlecht

Tabelle 24 zeigt die Häufigkeit des DNA-Polymorphismus in Abhängigkeit vom Geschlecht. Es wurden 82 Männer (89,1%) und 10 Frauen (10,9%) insgesamt untersucht. Davon entfielen 37 Männer (45,1%) und 4 Frauen (40,0%) auf die Altersgruppe le40 Jahre. Die Beobachtungswerte bei den Frauen waren gering.

Tabelle 24 Häufigkeit des DNA-Polymorphismus in Abhängigkeit vom Geschlecht (MNL=männlich, WBL=weiblich)

  Patienten mit DNA-Polymorphismus  
Region/ Domäne Patienten MNL   WBL    
  Alter in Jahren Anzahl n Anteil % Anzahl n Anteil % p-Wert
EGF-Domäne < 50 25 30,5 3 30 0,9747
  < 50/ > 40 9 20 2 33,3 0,4557
  < 40 16 43,2 1 25 0,4817
5´UT-Region < 50 25 30,5 3 30 0,9747
  < 50/ > 40 9 20 2 33,3 0,4557
  < 40 16 43,2 1 25 0,4817
TM-Domäne < 50 12 14,6     0,1945
  < 50/ > 40 8 17,8     0,2607
  < 40 4 10,8     0,4888


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3.3.2. Myokardinfarkt in der Eigenanamnese

Von 89 Patienten hatten 77 Patienten (86,5%) einen Myokardinfarkt, davon 7 (9,1%) auch einen Reinfarkt. Die Beobachtungswerte bei den Patienten ohne Myokardinfarkt waren sehr gering.

Tabelle 25 zeigt die Häufigkeit des DNA-Polymorphismus in Abhängigkeit eines abgelaufenen Myokardinfarktes.

Tabelle 25 Häufigkeit des DNA-Polymorphismus in Abhängigkeit eines abgelaufenen Myokardinfarktes (MI+=abgelaufener Myokardinfarkt, MI-=kein Myokardinfarkt)

  Patienten mit DNA-Polymorphismus  
Region/ Domäne Patienten MI+   MI-    
  Alter in Jahren Anzahl n Anteil % Anzahl n Anteil % p-Wert
EGF-Domäne < 50 22 28,6 3 25 0,7979
  < 50/ > 40 8 19 3 33,3 0,3443
  < 40 14 40     0,1681
5´UT-Region < 50 23 29,8 2 16,7 0,3438
  < 50/ > 40 9 21,4 2 22,2 0,9581
  < 40 14 40     0,1681
TM-Domäne < 50 9 11,7 3 25 0,2092
  < 50/ > 40 5 11,9 3 33,3 0,1087
   < 40 4 11,4     0.5359

3.3.3. Positive Familienanamnese

Bei 35 Patienten (39,3%) von 89 Patienten konnte eine positive Familienanamnese (Myokardinfarkt bei Geschwistern oder Eltern) festgestellt werden, bei 54 Patienten (60,7%) war keine positive Familienanamnese vorhanden.

Die Patienten mit einer positiven Familienanamnese sind durch eine statistisch signifikant (p=0,0441) höhere Mutationshäufigkeit hinsichtlich dem G98T-Polymorphismus in der 5´UT-Region und dem A561C-Polymorphismus in der EGF-Domäne charakterisiert. 14 Patienten (40%) der Patientengruppe mit einer po-


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sitiven Familienanamnese hatten die Mutation, im Vergleich zu 11 Patienten (20,4%) der Patientengruppe mit einer negativen Familienanamnese.

Auch bei den Patienten mit 40 Jahren und jünger lies sich eine statistisch signifikante (p=0,0344) Häufung der G98T- und A561C-Polymorphismen nachweisen. Dies betraf 9 Patienten (56,2%).

Die Tabelle 26 gibt eine Übersicht über die Häufigkeit des DNA-Polymorphismus in Abhängigkeit einer positiven Familienanamnese.

Tabelle 26 Übersicht über die Häufigkeit des DNA-Polymorphismus in Ab-hängigkeit einer positiven Familienanamnese (FA+=positive Familienanam-nese, FA-=negative Familienanamnese; fettgedruckte p-Werte kennzeichnen ple0,05)

  Patienten mit DNA-Polymorphismus  
Region/ Domäne Patienten FA+   FA-    
  Alter in Jahren Anzahl n Anteil % Anzahl n Anteil % p-Wert
EGF-Domäne < 50 14 40 11 20,4 0,0441
  < 50/ > 40 5 26,3 6 18,7 0,5253
  < 40 9 56,2 5 22,7 0,0344
5´UT-Region < 50 14 40 11 20,4 0,0441
  < 50/ > 40 5 26,3 6 18,7 0,5253
  < 40 9 56,2 5 22,7 0,0344
TM-Domäne < 50 3 8,6 9 16,7 0,2747
  < 50/ > 40 1 5,3 7 21,8 0,1147
   < 40 2 12,5 2 9,1 0,7353

In den Abbildungen 9 und 10 sind die prozentualen Häufigkeiten für die A561C-Mutation und die G98T-Mutation graphisch dargestellt.


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Abbildung 9 Prozentualer Anteil der A561C-Mutation in der EGF-Domäne bei Patienten mit einer positiven Familienanamnese (FA+) sowie bei Patienten mit einer negativen Familienanamnese (FA-)

Abbildung 10 Prozentualer Anteil der G98T-Mutation in der 5´UT-Region bei Patienten mit einer positiven Familienanamnese (FA+) sowie bei Patienten mit einer negativen Familienanamnese (FA-)

3.3.4. Zigarettenrauchen

79 Patienten (88,8%) von 89 Patienten waren Zigarettenraucher, die im Mittel 22±14 Zigaretten/d (Median 20) geraucht haben. Die Beobachtungswerte bei den Nichtrauchern waren sehr gering. 33 Patienten (41,8%) rauchten 20 Zigaretten/d oder mehr und 46 Patienten (58,2%) weniger als 20 Zigaretten/d.

Die Häufigkeit des DNA-Polymorphismus im Vergleich zum Zigarettenrauchen ist in den Tabellen 27 und 28 dargestellt.


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Tabelle 27 Vergleich der Häufigkeiten des DNA-Polymorphismus bei Rauchern und Nichtrauchern (ZIG+=Zigarettenraucher, ZIG-=Nichtraucher)

  Patienten mit DNA-Polymorphismus  
Region/ Domäne Patienten ZIG+   ZIG-    
  Alter in Jahren Anzahl n Anteil % Anzahl n Anteil % p-Wert
EGF-Domäne < 50 24 30,4 1 10 0,1767
  < 50/ > 40 10 23,2 1 12,5 0,497
  < 40 14 38,9     0,2671
5´UT-Region < 50 24 30,4 1 10 0,1767
  < 50/ > 40 10 23,2 1 12,5 0,497
  < 40 14 38,9     0,2671
TM-Domäne < 50 11 13,9 1 10 0,7321
  < 50/ > 40 7 16,3 1 12,5 0,7872
  < 40 4 11,1     0,6182

Tabelle 28 Anzahl der Mutationen bei Rauchern mit <20 Zigaretten/d (>20 ZIG) und bei Rauchern mit <20 Zigaretten/d (<20 ZIG)

  Patienten < 20 ZIG   > 20 ZIG    
Region/ Domäne Alter in Jahren Anzahl n Anteil % Anzahl n Anteil % p-Wert
EGF-Domäne < 50 16 34,8 8 24,2 0,3151
  < 50/ > 40 6 26,1 4 20 0,6375
  < 40 10 43,5 4 30,8 0,4525
5´UT-Region < 50 17 36,9 7 21,2 0,1334
  < 50/ > 40 7 30,4 3 15 0,2321
  < 40 10 43,5 4 30,8 0,4525
TM-Domäne < 50 6 13 5 15,1 0,7895
  < 50/ > 40 3 13 4 20 0,5377
  < 40 3 13 1 7,7 0,6236

3.3.5. Hypercholesterinämie

Von 89 Patienten hatten 72 Patienten (80,9%) einen Cholesterinwert von ge5,2 mmol/l bzw. ge200 mg/dl und 17 Patienten (19,1%) einen Cholesterinwert von <5,2 mmol/l bzw. <200 mg/dl. Der Mittelwert des Cholesterins betrug 6,44±1,53 mmol/l bzw. 247,7±58,8 mg/dl (Median 6,44 bzw. 247,7).

Innerhalb der Patientengruppe mit der Hypercholesterinämie betrugen die Cholesterinwerte bei 61 Patienten (84,7%) zwischen 5,2-7,8 mmol/l bzw. 200-300 mg/dl und bei 11 Patienten (15,3%) ge7,8 mmol/l bzw. ge300 mg/dl.

3 Patienten (8,3%) zwischen 40 und 50 Jahren hatten die C1839T-Mutation (TM-Domäne) in der Patientengruppe mit Cholesterinwerten von 5,2-7,8 mmol/l, im Vergleich dazu hatten 2 Patienten (33,3%) diese Mutation in der Gruppe mit Cholesterinwerten ge7,8 mmol/l. Mit einem p-Wert von 0,08 nach Pearson ist tendenziell ein Anstieg des TM-Polymorphismus bei Cholesterinwerten ge7,8 mmol/l zu verzeichnen. Allerdings sind die Beobachtungswerte gering. Der Fisher´s Exact Test berechnete einen höheren p-Wert (p=0,1413). Die Häufigkeit des DNA-Polymorphismus in Abhängigkeit von der Hypercholesterinämie ist aus den Tabellen 29 und 30 zu ersehen.

Tabelle 29 Häufigkeit des DNA-Polymorphismus in Abhängigkeit einer Hyper-cholesterinämie (CHO+=Hypercholesterinämie, CHO-=Normocholesterinämie)

  Patienten mit DNA-Polymorphismus  
Region/ Domäne Patienten CHO+   CHO-    
  Alter in Jahren Anzahl n Anteil % Anzahl n Anteil % p-Wert
EGF-Domäne < 50 19 26,4 6 35,3 0,4625
  < 50/ > 40 9 21,4 2 22,2 0,9581
  < 40 10 33,3 4 50 0,3852
5´UT-Region < 50 20 27,8 5 29,4 0,8927
  < 50/ > 40 10 23,8 1 11,1 0,4006
  < 40 10 33,3 4 50 0,3852
TM-Domäne < 50 9 12,5 3 17,6 0,5762
  < 50/ > 40 5 11,9 3 33,3 0,1087
  < 40 4 13,3     0,2748


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Tabelle 30 : Anzahl der Mutationen bei Patienten mit Cholesterinwerten zwischen 5,2-7,8 mmol/l (5,2-7,8) und bei Patienten mit Cholesterinwerten ge7,8 mmol/l (>7,8) (* Fisher´s Exact Test: p=0,1413)

  Patienten mit DNA-Polymorphismus  
Region/ Domäne Patienten CHO 5,2-7,8   CHO > 7,8    
  Alter in Jahren Anzahl n Anteil % Anzahl n Anteil % p-Wert
EGF-Domäne < 50 17 27,9 2 18,2 0,5022
  < 50/ > 40 8 22,2 1 16,7 0,7588
  < 40 9 36 1 20 0,4884
5´UT-Region < 50 18 29,5 2 18,2 0,4401
  < 50/ > 40 9 25 1 16,7 0,6572
  < 40 9 36 1 20 0,4884
TM-Domäne < 50 7 11,5 2 18,2 0,5358
  < 50/ > 40 3 8,3 2 33,3 0,08*
  < 40 4 16     0,3366


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3.3.6. Hypertriglyzeridämie

Im Mittel betrugen die Triglyzeridwerte 2,56±1,63 mmol/l bzw. 222,6±141,7 mg/dl (Median 2,20 bzw. 191,3). Bei 43 Patienten (48,3%) trat eine Hypertriglyzeridämie (ge2,3 mmol/l) auf, bei 46 Patienten (51,7%) eine Normotriglyzerid-ämie (<2,3mmol/l).

Die Tabelle 31 stellt die Häufigkeit des DNA-Polymorphismus in Abhängigkeit des Triglyzeridwertes dar.

Die Hypertriglyzeridämie ist neben der positiven Familienanamnese der einzige Risikofaktor, bei dem eine statistisch signifikanter Anstieg des DNA-Polymorphismus beobachtet wurde. Sowohl die A561C-Mutation in der EGF-Domäne als auch die G98T-Mutation in der 5´UT-Region treten bei der Patientengruppe le40 Jahre bei den Patienten mit einer Hypertriglyzeridämie signifikant (p=0,0436) häufiger auf als bei den Patienten mit einer Normotriglyzeridämie. 10 Patienten (52,6%) der Patientengruppe mit einer Hypertriglyzeridämie hatten die G98T- und A561C-Polymorphismen, 4 Patienten (21,0%) aus der Gruppe mit einer Normotriglyzeridämie.


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Außerdem stellt sich die G98T-Mutation in der 5´UT-Region bei den 89 untersuchten Patienten le50 Jahre als signifikant (p=0,0202) erhöht bei den Patienten mit einer Hypertriglyzeridämie dar. Dies betraf 17 Patienten (39,5%) der Patientengruppe mit einer Hypertriglyzeridämie, im Vergleich zu 8 Patienten (17,4%) aus der Gruppe mit einer Normotriglyzeridämie.

Tabelle 31 Häufigkeit des DNA-Polymorphismus in Abhängigkeit des Triglyzeridwertes (TGL+=Hypertriglyzeridämie, TGL-=Normotriglyzeridämie; fettgedruckte p-Werte kennzeichnen ple0,05)

  Patienten mit DNA-Polymorphismus  
Region/ Domäne Patienten TGL+   TGL-    
  Alter in Jahren Anzahl n Anteil % Anzahl n Anteil % p-Wert
EGF-Domäne < 50 16 37,2 9 19,6 0,0642
  < 50/ > 40 6 25 5 18,5 0,5743
  < 40 10 52,6 4 21 0,0436
5´UT-Region < 50 17 39,5 8 17,4 0,0202
  < 50/ > 40 7 29,2 4 14,8 0,2136
  < 40 10 52,6 4 21 0,0436
TM-Domäne < 50 6 13,9 6 13 0,9
  < 50/ > 40 3 12,5 5 18,5 0,5552
  < 40 3 15,8 1 5,3 0,2904

In den Abbildungen 11 und 12 sind die prozentualen Häufigkeiten für die A561C-Mutation und die G98T-Mutation graphisch dargestellt.

Abbildung 11 Prozentualer Anteil der A561-Mutation in der EGF-Domäne bei Patienten mit einer Hypertriglyzeridämie sowie bei Patienten mit einer Normotriglyzeridämie (TGL+=Hypertriglyzeridämie, TGL-=Normo-triglyzeridämie)

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Abbildung 12 Prozentualer Anteil der G98T-Mutation in der 5´UT-Region bei Patienten mit einer Hypertriglyzeridämie sowie bei Patienten mit einer Normotriglyzeridämie (TGL+=Hypertriglyzeridämie, TGL-=Normotriglyzerid-ämie)

3.3.7. Kombinierte Hyperlipidämie

37 Patienten (41,6%) von 89 Patienten hatten eine kombinierte Hyperlipidämie, d.h. sie hatten eine Hypercholesterin- und eine Hypertriglyzeridämie, 11 Patienten (12,4%) hatten weder eine Hypercholesterin- noch eine Hypertriglyzerid-ämie. Den Vergleich bezüglich der Häufigkeiten des DNA-Polymorphismus mit der kombinierten Hyperlipidämie zeigt Tabelle 32.

Außerdem erfolgte die Analyse für die 13 Patienten (14,6%), die neben einer Hypercholesterin- und Hypertriglyzeridämie ein niedriges HDL-Cholesterin(<0,9 mmol bzw. <35 mg/dl) besitzen. Dies ist aus Tabelle 33 zu ersehen.


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Tabelle 32 Vergleich bezüglich der Häufigkeiten des DNA-Polymorphismus und der kombinierten Hyperlipidämie (CHO+/TGL+=Hypercholesterinämie + Hypertriglyzeridämie, CHO-/TGL-=Normocholesterinämie + Normotriglyzeridämie)

  Patienten mit DNA-Polymorphismus  
Region/ Domäne Patienten CHO+ TGL+   CHO- TGL-    
  Alter in Jahren Anzahl n Anteil % Anzahl n Anteil % p-Wert
EGF-Domäne < 50 15 40,5 5 45,4 0,7716
  < 50/ > 40 6 28,6 2 33,3 0,8217
  < 40 9 56,2 3 60 0,8824
5´UT-Region < 50 16 43,2 4 36,4 0,6845
  < 50/ > 40 7 33,3 1 16,7 0,4304
  < 40 9 56,2 3 60 0,8824
TM-Domäne < 50 5 13,5 2 18,2 0,7001
  < 50/ > 40 2 9,5 2 33,3 0,1476
  < 40 3 18,7     0,2956

In der Patientengruppe mit der kombinierten Hyperlipidämie sowie niedrigen HDL-Cholesterinwerten fand sich bei den Patienten zwischen 40 und 50 Jahren kein TM-Polymorphismus (0%) , in der Gruppe mit normalen Lipidwerten zeigten 2 Patienten (33,3%) den Polymorphismus. Die Assoziation erreichte aber keine Signifikanz (p=0,077). Der Fisher´s Exact Test ergab einen p-Wert von 0,1648. Die Beobachtungswerte waren sehr gering.

Tabelle 33 Anzahl der Patienten mit Mutationen bei einer kombinierten Hyperlipidämie und niedrigen HDL-Cholesterin und normalen Lipidwerten (CHO+/TGL+/HDL-=Hypercholesterinämie + Hypertriglyzeridämie + niedriges HDL-Cholesterin, CHO-/TGL-/HDL+=Normocholesterinämie + Normotriglyzerid-ämie + HDL-Cholesterin ge0,9 mmol/l) (* Fisher´s Exact Test: p=0,1648)

  Patienten mit DNA-Polymorphismus  
Region/ Domäne Patienten CHO+ TGL+ HDL- CHO- TGL- HDL+  
  Alter in Jahren Anzahl n Anteil % Anzahl n Anteil % p-Wert
EGF-Domäne < 50 7 53,8 5 45,4 0,682
  < 50/ > 40 3 37,5 2 33,3 0,8721
  < 40 4 80 3 60 0,4901

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5´UT-Region
< 50 7 53,8 4 36,4 0,3917
  < 50/ > 40 3 37,5 1 16,7 0,3931
  < 40 4 80 3 60 0,4901
TM-Domäne < 50 2 15,4 2 18,2 0,8546
  < 50/ > 40     2 33,3 0,077*
  < 40 2 40     0,1138

3.3.8. Niedriges HDL-Cholesterin

Die HDL-Cholesterinwerte lagen im Mittel bei den 89 untersuchten Patienten bei 1,06±0,30 mmol/l bzw. 40,8±11,5 mg/dl (Median 0,98 bzw. 37,7). Innerhalb der Patientengruppe mit Hypercholesterinwerten von 5,2 mmol/l bis 7,8 mmol/l bzw. von 200 mg/dl bis 300 mg/dl zeigte sich bei 20 Patienten (32,8%) ein niedriges HDL-Cholesterin (<0,9 mmol/l bzw. <35 mg/dl), bei 41 Patienten (67,2%) HDL-Cholesterinwerte von ge0,9 mmol/l bzw. ge35 mg/dl.

Die Patienten mit 40 Jahren und jünger und niedrigen HDL-Cholesterinwerten zeigten mit 33,3% einen deutlich höheren Anteil an Mutationen in der TM-Domäne als diejenigen mit normalen HDL-Cholesterinwerten (6,2%). Die Assoziation erreichte aber keine statistische Signifikanz (p=0,0762). Die Beobachtungswerte waren gering (3 bzw. 1 Patient). Der Fisher´s Exact Test bestätigte die Nichtsignifikanz (0,1162).

Die Tabelle 34 stellt die Häufigkeit des DNA-Polymorphismus in Abhängigkeit des HDL-Cholesterins dar.


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Tabelle 34 Häufigkeit des DNA-Polymorphismus in Abhängigkeit des HDL-Cholesterins (HDL-=HDL-Cholesterin <0,9 mmol/l, HDL+=HDL-Cholesterin ge0,9 mmol/l) (* Fisher´s Exact Test: p-Wert=0,1162)

  Patienten mit DNA-Polymorphismus  
Region/ Domäne Patienten HDL-   HDL+    
  Alter in Jahren Anzahl n Anteil % Anzahl n Anteil % p-Wert
EGF-Domäne < 50 8 40 9 21,9 0,139
  < 50/ > 40 4 36,4 4 16 0,1758
  < 40 4 44,4 5 31,2 0,5094
5´UT-Region < 50 8 40 10 24,4 0,2095
  < 50/ > 40 4 36,4 5 20 0,2963
  < 40 4 44,4 5 31,2 0,5094
TM-Domäne < 50 4 20 3 7,3 0,1446
  < 50/ > 40 1 9,1 2 8 0,9131
  < 40 3 33,3 1 6,2 0,0762*

3.3.9. Diabetes mellitus

Von 89 Patienten hatten 8 Patienten (9,0%) ein Diabetes mellitus, bei 81 Patienten (91,0%) lag kein Diabetes mellitus vor. Der Mittelwert des gemessenen Blutzuckers betrug 5,2±1,6 mmol/l bzw. 92,9±28,6 mg/dl (Median 4,9 bzw. 87,5).

Die Patienten mit 40 Jahren und jünger und mit einem Diabetes mellitus waren durch eine höhere Häufigkeit des DNA-Polymorphismus (EGF-Domäne bzw. 5´UT-Region: 100%, TM-Domäne: 50%) im Vergleich zu Nichtdiabetikern (EGF-Domäne bzw. 5´UT-Region: 33,3%, TM-Domäne: 8,3%) charakterisiert. Eine statistische Signifikanz trat jedoch nicht auf (EGF bzw. 5´UT: p=0,0571, TM: p=0,0616). Die Beobachtungswerte waren sehr gering. Der Fisher´s Exact Test bestätigte die Nichtsignifikanz (EGF bzw. 5´UT: p=0,1294, TM: p=0,2019).

Eine Übersicht über die Anzahl der Patienten mit dem DNA-Polymorphismus bei Vorliegen eines Diabetes mellitus gibt Tabelle 35.


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Tabelle 35 Übersicht über die Anzahl der Patienten mit dem DNA-Polymorphismus bei Vorliegen eines Diabetes mellitus (DM+=Vorliegen eines Diabetes mellitus, DM-=kein Diabetes mellitus) (* Fisher´s Exact Test: EGF: p=0,1294, 5´UT: p=0,1294, TM: p=0,2019)

  Patienten mit DNA-Polymorphismus  
Region/ Domäne Patienten DM+   DM-    
  Alter in Jahren Anzahl n Anteil % Anzahl n Anteil % p-Wert
EGF-Domäne < 50 3 37,5 22 27,2 0,5347
  < 50/ > 40 1 16,7 10 22,2 0,7559
  < 40 2 100 12 33,3 0,0571*
5´UT-Region < 50 3 37,5 22 27,2 0,5347
  < 50/ > 40 1 16,7 10 22,2 0,7559
  < 40 2 100 12 33,3 0,0571*
TM-Domäne < 50 2 25 10 12,3 0,3174
  < 50/ > 40 1 16,7 7 15,5 0,9439
  < 40 1 50 3 8,3 0,0616*

3.3.10. Adipositas

27 Patienten (30,3%) lagen mit ihrem Body-Mass-Index (BMI) über der 85. Perzentile (bei Männern >27,8 kg/m², bei Frauen >27,3 kg/m²), 62 Patienten (69,7%) unter der 85. Perzentile. Im Mittel betrug der BMI 26,3±3,8 kg/m² (Median 26,1). Tabelle 36 gibt eine Übersicht über die Anzahl der Mutationen bei Patienten mit Adipositas und ohne Adipositas.

Tabelle 36 Übersicht über die Anzahl der Mutationen bei Patienten mit Adipositas (BMI+) und ohne Adipositas (BMI-)

  Patienten mit DNA-Polymorphismus  
Domäne Patienten BMI+   BMI-    
  Alter in Jahren Anzahl n Anteil % Anzahl n Anteil % p-Wert
EGF-Domäne < 50 9 33,3 16 25,8 0,4676
  < 50/ > 40 5 33,3 6 16,7 0,1873
  < 40 4 33,3 10 38,5 0,7606

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5´UT-Region
< 50 9 33,3 16 25,8 0,4676
  < 50/ > 40 5 33,3 6 16,7 0,1873
  < 40 4 33,3 10 38,5 0,7606
TM-Domäne < 50 3 11,1 9 14,5 0,6654
  < 50/ > 40 2 13,3 6 16,7 0,7655
  < 40 1 8,3 3 11,5 0,7647

3.3.11. Hypertonie

Bei 37 Patienten (41,6%) von 89 Patienten fand sich eine arterielle Hypertonie, bei 52 Patienten (58,4%) nicht.

2 Hypertoniker (5,4%) mit 50 Jahren und jünger wiesen die Mutation in der TM-Domäne auf, im Vergleich dazu 10 Patienten (19,2%) ohne Hypertonie. Zwischen 40 und 50 Jahren hatte 1 Hypertoniker (5,0%) diese Mutation, im Gegensatz zu 7 Patienten (22,6%) ohne Hypertonus. Der höhere Anteil des C1839T-Polymorphismus bei Patienten ohne Hypertonus erreichte aber keine statistische Signifikanz (le50 Jahre: p=0,0598, le50/>40 Jahre: p=0,0918). Auch hier waren die Beobachtungswerte gering. Der Fisher´s Exact Test bestätigte die Tendenz bei den Patienten mit 50 Jahren und jünger (p=0,0546). Für die Patienten zwischen 40 und 50 Jahren errechnete sich ein p-Wert von 0,0949.

Die Häufigkeit des DNA-Polymorphismus im Vergleich zur Hypertonie ist in Tabelle 37 dargestellt.

Tabelle 37 Häufigkeit des DNA-Polymorphismus im Vergleich zur Hypertonie (HYPT+=Vorliegen einer Hypertonie, HYPT-=keine Hypertonie) (* Fisher´s Exact Test: <50/>40 Jahre: p=0,0949, <50 Jahre: p=0,0546)

  Patienten mit DNA-Polymorhismus  
Region/ Domäne Patienten HYPT+   HYPT-    
  Alter in Jahren Anzahl n Anteil % Anzahl n Anteil % p-Wert
EGF-Domäne < 50 11 29,7 14 26,9 0,7715
  < 50/ > 40 5 25 6 19,3 0,6322
  < 40 6 35,3 8 38,1 0,8587

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5´UT-Region
< 50 11 29,7 14 26,9 0,7715
  < 50/ > 40 5 25 6 19,3 0,6322
  < 40 6 35,3 8 38,1 0,8587
TM-Domäne < 50 2 5,4 10 19,2 0,0598*
  < 50/ > 40 1 5 7 22,6 0,0918*
  < 40 1 5,9 3 14,3 0,4013


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3.4. Vergleich bezüglich der Häufigkeiten des Auftretens der Polymorphismen in Abhängigkeit vom Ausmaß der Koronararterienstenosen

Die Häufigkeit des DNA-Polymorphismus in Abhängigkeit vom Ausmaß der Koronararterienstenosen durch Vergleich von Ein- und Mehr(2- und 3-)-Gefäß-erkrankungen ist aus Tabelle 38 zu ersehen.

Bei den Patienten (le50/>40 Jahre) mit einer Mehrgefäßerkrankung war der C1839T-Polymorphismus in der TM-Domäne mit 25,8% höher als bei den Patienten mit einer Eingefäßerkrankung (5,0%). Eine statistisch signifikante Assoziation fand sich nicht (p=0,057). Die Beobachtungswerte waren gering. Der Fisher´s Exact Test bestätigte jedoch eine gewisse Tendenz (p=0,0585).

Auch für die anderen DNA-Polymorphismen zeigte sich keine statistisch signifikante Assoziation.

Tabelle 38 Häufigkeit des DNA-Polymorphismus in Abhängigkeit von einer Ein-gefäßerkrankung (EGE) und Mehrgefäßerkrankung (MGE) (* Fisher´s Exact Test: p=0,0585)

  Patienten mit DNA-Polymorphismus  
Region/ Domäne Patienten EGE   MGE    
  Alter in Jahren Anzahl n Anteil % Anzahl n Anteil % p-Wert
EGF-Domäne < 50 11 25 17 36,9 0,2206
  < 50/ > 40 2 10 9 29 0,1066
  < 40 9 37,5 8 53,3 0,3319
5´UT-Region < 50 12 27,3 16 34,8 0,4417
  < 50/ > 40 3 15 8 25,8 0,3596
  < 40 9 37,5 8 53,3 0,3319
TM-Domäne < 50 4 9,1 8 17,4 0,2468
  < 50/ > 40 1 5 8 25,8 0,057*
  < 40 3 12,5     0,1541


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