Kerstin Hahlweg,: “Systemische Mykosen bei Patienten nach Knochenmarktransplantation und unter Intensivtherapie” |
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Aus der Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie der Medizinischen Fakultät Charité der Humboldt-Universität zu Berlin
“Systemische Mykosen bei Patienten nach Knochenmarktransplantation und unter Intensivtherapie”
Zur Erlangung des akademischen Grades doctor mediciniae (Dr. med.)
vorgelegt der Medizinischen Fakultät Charité der Humboldt-Universität zu Berlin
Kerstin
Hahlweg,
geb. Hofmann
Dekan: Prof. Dr. Joachim Dudenhausen
Gutachter:
1. Fr. Prof. Dr. med. I. Tausch
2. Prof. Dr. med. H.- J. Tietz
3. Priv. Doz. Dr. med. habil. W. Schultze
eingereicht: Mai 2002
Datum der Promotion: 09.10.2002
Zusammenfassung
Invasive Pilzinfektionen stellen ein großes Problem bei Transplantatempfängern dar. Candida und Aspergillus spp. sind die häufigsten pathogenen Pilze bei Patienten nach KMT und Organtransplantationen. Diese Infektionen sind durch eine hohe Morbidität und Mortalität gekennzeichnet, insbesondere bei Patienten mit persistierender Granulozytopenie und damit jene nach allogener KMT. Die Mortalitätsrate kann durch eine Frühdiagnostik und durch Gabe einer geeigneten Therapie wesentlich reduziert werden. Die Symptome und Zeichen einer systemischen Pilzinfektion sind bei Transplantatempfängern untypisch. Die serologische Diagnostik von invasiven Candidosen oder Aspergillosen stellt eine zusätzliche Möglichkeit zur klinischen Untersuchung und anderen diagnostischen Maßnahmen dar. Diese Untersuchung umfasste 252 Patienten (17 Patienten nach KMT) und 235 Patienten von Intensivtherapiestationen (z. B. nach Organtransplantationen) in den Jahren 1991-1994 von der Humboldt-Universität zu Berlin (Charite). Die Patientenseren wurden routinemäßig auf das Vorkommen einer Candida- und Aspergillus Antigenämie geprüft. Zum Nachweis von zirkulierendem Galactomannan wurde ein Latex Agglutinationstest- Pastorex Candida und Aspergillus, Sanofi Diagnostics Pasteur, genutzt. Invasive Aspergillus-Pilzinfektionen wurden bei acht von 235 Patienten unter Intensivtherapie gefunden. Alle acht Patienten mit invasiver Aspergillose hatten einen positiven Aspergillus-Antigen-Test. Der direkte Nachweis von Antigenbestandteilen von Candida oder Aspergillus spp. erwies sich als vielversprechender frühdiagnostischer Test bei kritisch kranken und immunsupprimierten Patienten.
Abstract
Invasive fungal infections are a major problem in transplant recipients. Candida and Aspergillus spp. are the most common fungal pathogens causing infection in patients undergoing BMT or solid organ transplantation. These infections are characterised by high morbidity and mortality, especially in patients with persistent granulocytopenia and in these receiving allogeneic bone marrow transplant. The mortality rate can be substantially reduced if an early diagnosis is made and the proper therapy given. The symptoms and signs of deep fungal infection in the transplant recipients are unreliable and often absent regardless of the type of organism or the site of infection. Laboratory tests are essential to establish the diagnosis of invasive fungal infection. The serological diagnosis of invasive candidosis or aspergillosis is at best an adjunct to clinical evaluation and other diagnostic procedures. The study comprises 252 patients undergoing allogeneic bone marrow transplantation (17 patients) and 235 patients from intensive care units (for instance after solid organ transplantation) in the years 1991-1994 at the Humboldt-University of Berlin (Charité). The serum of the patients were routinely screened for the occurrence of Candida and Aspergillus antigenemia (circulating galactomannan was detected using a latex agglutination test-Pastorex Candida and Aspergillus, Sanofi Diagnostics Pasteur). Invasive Aspergillus fungal infection was found in eight of the 235 intensive care patients. All these eight patients with invasive aspergillosis had an positive Aspergillus antigen test. The direct detection of antigenic components of Aspergillus and Candida spp. in serum appears promising as an early diagnostic test in critical ill and immunocompromised patients.
Eigene Schlagworte:
Mykosen,
Aspergillus,
Candida,
Knochenmarktansplantation
Keywords:
Invasive mycoses,
Aspergillosis,
Candidosis,
Bone marrow transplantation
Inhaltsverzeichnis
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1
EINLEITUNG
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1.1 Problematik systemischer Mykosen bei Patienten mit Knochenmarktransplantation
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1.2
Ziel der vorliegenden Arbeit
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2 MATERIAL UND METHODEN
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2.1 Patientenkollektiv
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2.2 Labortechnische Methoden
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2.2.1 Kulturelle Verfahren
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2.2.2
Serologische Verfahren
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2.3
Methodenmanagement
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3
ERGEBNISSE
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3.1 Allgemeines
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3.2
Kulturelle bakterielle Befunde bei KMT-Patienten
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3.2.1 Materialverteilung
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3.2.2
Speziesverteilung
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3.2.3
Prophylaxe und Therapie bakterieller Infektionen
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3.3
Kulturelle mykologische Befunde bei KMT-Patienten
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3.4
Serologische Ergebnisse
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3.4.1 Candida Antikörper- und -Antigenbefunde
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3.4.2 Aspergillus Antikörper- und -Antigenbefunde
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3.4.3
KMT- und ITS-Patienten im Vergleich
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3.5
Prophylaxe und Therapie mykotischer Infektionen
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3.6
Korrelation zu Ausmaß der Neutropenie und klinischer Symptomatik
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3.6.1 Der Einfluß des Ausmaßes der Neutropenie auf den Krankheitsverlauf
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3.6.2
Fieber als Leitsymptom bei Patienten nach der KMT
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3.7
Infektiöse Komplikationen
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3.8
Letalität nach einer KMT
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3.9
Aspergillusinfektionen und Kasuistiken
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4
DISKUSSION
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5
ZUSAMMENFASSUNG
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Abkürzungsverzeichnis
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Literaturverzeichnis
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Danksagung
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Lebenslauf
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Eidestattliche Erklärung
Tabellen
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Tab. 1: Differenzierung der isolierten Bakterien in der Kultur nach den Erregergruppen, -spezies und Angabe in %, von 17 KMT-Patienten im gesamten Untersuchungszeitraum
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Tab. 2: Antibakterielle Prophylaxe und Therapie bei 17 Patienten vor und nach einer KMT (Ciprofl.=Ciprofloxacin, Certom.=Certomycin, Gentam.=Gentamicin, Metron.=Metronidazol, Piperac.=Piperacillin, Vancom.=Vancomycin)
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Tab. 3: Anzahl eingesandter und positiver mykologischer Kulturen je Materialart, sowie Angabe in Prozent im Untersuchungszeitraum von 17 Patienten mit einer KMT
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Tab. 4: a- c Antimykotische Prophylaxe und Therapie vor und nach einer KMT; (Ampho-M.=Ampho-Moronal®, Amphot. B=Amphotericin B parenterale Gabe, Fluc.= Fluconazol), die Angaben in Klammern entsprechen der Dauer der Behandlung (in Tagen); * verstorbene Patienten
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Tab. 5: Indikationen der parenteralen Amphotericin B Therapie, Bestätigung einer Pilzinfektion durch die Kultur oder Serologie, sowie Ausgang der Infektion + positiver Befund
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Tab. 6: Verlauf der neutrophilen Granulozyten der verstorbenen und nicht verstorbenen Patienten/ Woche nach ihrer KMT
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Tab. 7: Überblick über die Konditionierungsbehandlung, die Klinik und den Röntgen-Thoraxbefund von 12 KMT-Patienten, bei denen der Verdacht auf eine interstitielle Pneumonie vorlag, (B=Bestahlung, C=Cyclophosphamid, Ag=Atemgeräusch, RG=Rasselgeräusch, Infiltr.=Infiltrat, Versch.=Verschattung; L.G.=Lymphogranulomatose, M.H.=Morbus Hodgkin), * besondere Konditionierungsbehandlungen, die nicht in dieser Abhandlung enthalten sind + positver Befund
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Tab. 8: Klinische und autoptische Todesursachen von vier verstorbenen Patienten nach den KMTs
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Tab. 9: Aspergillusinfektionen in einem intensivtherapeutisch betreuten Patientenkollektiv (n=235): 8 Erkrankungsfälle im Zeitraum zwischen Januar 1991- August 1992; Auswahl wichtiger Verlaufsparameter: IP=Immunparalyse, entspricht einem Abfall der HLA-DR positive Monozyten unter 30 %; HTX: Herztransplantation, LTX: Lebertransplantation, BAL: bronchoalveoläre Lavage; * Untersuchungen retrospektiv + positiver Aspergillus-Antigen-Titer im Pastorex®-Test
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Tab. 10: Angewandte Antibiotika bei dem Patienten H. B. und Dauer der Anwendung in Tagen
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Tab. 11: Prädisponierende Faktoren für Mykosen (Auswahl)
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Tab. 12: Aktuelle Prophylaxe und Therapie bakterieller- und mykotischer Infektionen bei KMT-Patienten an der Charité Berlin
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Tab. 13: Diagnostische Wertigkeit der Quantität pathogenverdächtiger Sproßpilze (nach Bernhardt et al. 1986) Mengenangaben je ml bzw. g;*Ausdehnung des Befalls muß vom Endoskopiker eingeschätzt werden
Bilder
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Abb. 1: Aufteilung der Patienten nach einer KMT- und der ITS-Patienten entsprechend ihrer Grundkrankheit
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Abb. 2:Anzahl und Verteilung positiver bakterieller Kulturen von 17 KMT-Patienten im gesamten Untersuchungszeitraum
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Abb. 3: Anteil Urinkulturen/ Woche nach einer KMT, sowie Angabe des positiven und negativen Befundanteils
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Abb. 4: Anteil der Patienten (in %)/ Woche nach einer KMT, die ein positives Ergebnis in den Urinkultur zeigten
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Abb. 5: Anteil intestinaler Kulturen/ Woche nach einer KMT, sowie Angabe des positiven und negativen Befundanteils
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Abb. 6: Anteil der Patienten (in %)/ Woche nach einer KMT, die ein positives Ergebnis in den intestinalen Kulturen zeigten
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Abb. 7: Speziesverteilung bei 26 Patienten (von 38 untersuchten Patienten) nach den KMTs von September 1992 bis Dezember 1993
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Abb. 8: Darstellung des Candida-Spektrums in Abhängigkeit von der Isolationsfrequenz (in %)
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Abb. 9: Nachweis Candida-spezifischer Antikörper mittels HAT bei 17 Patienten nach den KMTs, positiv entspricht einer Serokonversion (Titeranstieg um drei Stufen) oder einem HAT ≥1:640
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Abb. 10: Antigennachweis mittels Candida-Ramco®-Test in 157 untersuchten Seren bei 17 Patienten nach einer KMT, als positiv wurden Titerstufen ab 1:4 gewertet
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Abb. 11: Anteil der Patienten (in Prozent), die einen positiven Antigen- oder Antikörperbefund zeigen (ein positiver Antikörperbefund wird ab einer Titerstufe von 1:160 oder ein Anstieg um drei Stufen gewertet), für die Jahre 1992 (KMT-Patienten n=34, ITS-Patienten n=365) und 1993 (KMT-Patienten n=37, ITS-Patienten n=475)
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Abb. 12: Anteil der Patienten (in %), die als Maximaltiter im Candida-Ramco®-Test Titerstufen zwischen 1:4 und 1:64 erreichten, für die Jahre 1992 (KMT-Patienten n=34, ITS-Patienten n=365) und 1993 (KMT-Patienten n=37, ITS-Patienten n=475)
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Abb. 13: Anzahl der Antikörperbestimmungen mit Darstellung des positiven Anteils (hier rot dargestellt) bei Patienten nach einer KMT, für das Jahr 1992 (n=34), und 1993 (n=37). Ein positiver Antikörperbefund wurde ab einer Titerstufe von 1:160 oder ein Anstieg um drei Stufen gewertet
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Abb. 14: Anzahl der Antigenbestimmungen mit Darstellung des positiven Anteils (hier rot dargestellt) bei Patienten nach einer KMT für die Jahre 1992 (n=34) und 1993 (n=37). Ein positiver Antigenbefund wurde ab einer Titerstufe von 1:4 gewertet
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Abb. 15: Verlauf der neutrophilen Granulozyten vor und nach den KMTs der verstorbenen und nicht verstorbenen Patienten, die Linie gibt die Mittelwerte der neutrophilen Granulozyten aller Patienten/ Woche nach den KMTs an
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Abb. 16: Verlauf der Körpertemperatur von vier verstorbenen Patienten nach einer KMT, die Pfeile deuten auf ein starkes Absinken der Temperatur vor dem Todeseintritt hin
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Abb. 17: Temperatur- und Granulozytenverlauf sowie Dynamik der Candida-Serologie des Patienten T. H.-J.
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Abb. 18: Temperatur- und Granulozytenverlauf sowie Dynamik der Candida-Serologie der Patientin B. Chr.
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Abb. 19: Temperatur- und Granulozytenverlauf sowie Dynamik der Candida-Serologie der Patientin K. K.
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Abb. 20: Temperatur- und Granulozytenverlauf sowie Dynamik der Candida-Serologie der Patientin K. S.
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Abb. 21: Patientin mit HELLP-Syndrom (Exitus let.): Pseudomonassepsis, Candidasepsis, Immunparalyse. Darstellung der granulomatösen Aspergillose der Lunge
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Abb. 22: HLA-DR-Expression und Antigenzirkulation der Patientin B. P.
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Abb. 23: Anzahl der Materialeinsendungen und Tests/ Patient differenziert nach KMT- und ITS-Patienten
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