Reinhard Wolf: Arylamin-N-Acetyltransferase 2
- genetische Polymorphismen alsSuszeptibilitätsfaktoren für das Mammakarzinom?
Eine Fall-Kontroll-Studie - |
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Aus dem Institut für Klinische Pharmakologie
der Medizinischen Fakultät Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin
DISSERTATION
Arylamin-N-Acetyltransferase 2
- genetische Polymorphismen als
Suszeptibilitätsfaktoren für das Mammakarzinom?
Eine Fall-Kontroll-Studie -
zur Erlangung des akademischen Grades
doctor medicinae (Dr. med.)
vorgelegt der Medizinischen Fakultät Charite
der Humboldt-Universität zu Berlin
Reinhard
Wolf
aus Freiburg
Dekan: Prof. Dr. med. Joachim W. Dudenhausen
Gutachter:
1. Prof. Dr. rer. nat. Dr. med. Ingolf Cascorbi
2. Prof. Dr. med. Uwe Fuhr
3. Prof. Dr. med. Kurt Possinger
Datum der Promotion: 12.06.03
Inhaltsverzeichnis
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1.
Einleitung
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1.1. Das Mammakarzinom
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1.1.1. Ausgangspunkt der Untersuchung
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1.1.2.
Häufigkeit, Pathologie, Lokalisation
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1.1.3. Ätiopathogenese
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1.2.
Die Arylamin-N-Acetyltransferasen (NAT)
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1.2.1. Bedeutung im Fremdstoffwechsel
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1.2.2. Genetik der NAT
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1.2.3. Mutationen und Haplotypen am NAT2-Locus
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1.3. Der Acetyliererstatus als möglicher Suszeptibilitätsfaktor für das Mammakarzinom und andere Karzinome
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1.4.
Klinisch wissenschaftliche Fragestellung
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2.
Material und Methode
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2.1. Patientenkollektiv
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2.2.
Kontrollkollektiv
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2.3.
Material
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2.4.
Methode
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2.4.1. DNA-Isolierung
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2.4.2. Genotypisierung der NAT2-Mutationen
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2.5.
Statistik
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2.6. Ethische Grundlagen und Datenschutz
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3.
Ergebnisse
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3.1. Genotypisierung der Arylamin-N-Acetyltransferase 2 bei Mammakarzinom- und Kontrollpatientinnen
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3.2.
Stratifizierung nach dem Alter
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3.3. Stratifizierung nach dem Ausmass des Zigarettenkonsum
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3.4. Stratifizierung nach Blutgruppenmerkmalen
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3.5.
Stratifizierung innerhalb des Mammakarzinomkollektivs
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4.
Diskussion
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4.1. Verteilung der Acetylierergenotypen bei Mammakarzinom-Patientinnen in Abhängigkeit von individuellen Bedingungen.
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4.2. Assoziationen des schnellen NAT2-Genotyps mit der Tumorhistologie bei Mammakarzinomen
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4.3. Assoziationen des schnellen NAT2-Genotyps mit dem Hormonrezeptorstatus bei Mammakarzinomen.
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4.4. Assoziationen des schnellen NAT2-Genotyps mit Zigarettenkonsum
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4.5.
Stratifizierungen innerhalb des Mammakarzinomkollektivs
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4.6. Toxifizierung von Fremdstoffen zu Karzinogenen in der Ätiopathogenese des Mammakarzinoms
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5.
Zusammenfassung
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Literaturverzeichnis
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Danksagung
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Lebenslauf
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Eidesstattliche Erklärung
Tabellen
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Tabelle 1: Nukleotidtransitionen am NAT2-Genort
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Tabelle 2: Varianten von Haplotypen am NAT2-Genort in der kaukasischen Bevölkerung
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Tabelle 3: Liste bekannter NAT2-Haplotypen (erstellt von dem für Nomenklatur und Registrierung der Arylamin-N-Acetyltransferasen zuständige Komitee: Hein DW, Grant DM, Sim E, 2000), mit Angaben zum vorhersagbaren Phänotyp (Fretland AJ, Leff MA, Doll MA, Hein DW; 2001), sowie mit Hinweis auf die funktionale Charakteristik des Polymorphismus einzelner Nukleotide der menschlichen Arylamin-N-Acetyltrans-ferase.
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Tabelle 4: Stadieneinteilung der AJC/UCC
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Tabelle 5: Anamnestische Daten der Patientinnen mit Mammakarzinom
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Tabelle 5: Demographische Daten beim Mammakarzinom und bei den Kontrollen
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Tabelle 6: Oligonukleotid-Primer zur Amplifikation des kodierenden Abschnitts des NAT2-Gens und Amplifikation von kleinen Fragmenten, die mögliche Mutationen bei Positionen 191, 282, 341, 590 und 803 enthalten. Positionen 481 und 857 wurden direkt am 1.211-bp-Fragment geprüft.
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Tabelle 7: Restriktionsendonukleasen zur Erkennung der NAT2-Mutation
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Tabelle 8: Häufigkeitsverteilung der NAT2-Allele bei 248 Mammakarzinompatientinnen und 248 Kontrollen.
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Tabelle 9: Häufigkeitsverteilung der NAT2-Genotypen bei 248 Mammakarzinompatientinnen und 248 Kontrollen
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Tabelle 10: Häufigkeit der NAT2-Genotypen unter den 248 Mammakarzinom-Patientinnen und den 248 Kontrollen
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Tabelle 11: Verteilung der schnellen Acetylierergenotypen in Abhängigkeit vom Alter
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Tabelle 12: Verteilung der schnellen Acetylierer in der Gruppe der Mammakarzinom-Patientinnen und der Kontrollen in Abhängigkeit von der Rauchergewohnheiten
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Tabelle 13: Verteilung der schnellen Acetylierer bei Mammakarzinomfällen und Kontrollen in Abhängigkeit von Blutgruppenmerkmalen
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Tabelle 14: Verteilung der schnellen Acetylierer bei prä- und postmenopausalen Fällen im Kollektiv der Mammakarzinome
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Tabelle 15: Verteilung der schnellen Acetylierer in Abhängigkeit von der Menstruationsdauer
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Tabelle 16: Verteilung der schnellen Acetylierer in Abhängigkeit vom Tumor-stadium im Kollektiv der Mammakarzinome
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Tabelle 17: Verteilung der schnellen Acetylierer in Abhängigkeit vom Grading im Kollektiv der Mammakarzinome
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Tabelle 18: Verteilung der schnellen Acetylierer in Abhängigkeit von der Tumorhistologie im Kollektiv der Mammakarzinome
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Tabelle 19: Verteilung der schnellen Acetylierer in Abhängigkeit vom Hormonrezeptorstatus im Kollektiv der Mammakarzinome
Bilder
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DiML DTD Version 3.0 | Zertifizierter Dokumentenserver der Humboldt-Universität zu Berlin | HTML-Version erstellt am: 23.07.2004 |