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Es wurde die Häufigkeit der in der kaukasischen Bevölkerung hauptsächlich vorkommenden Haplotypen NAT2*4, *5A, *5B, *5C, *6A, *7B und der seltenen Haplotypen NAT2*12A und *14B in beiden Patientenkollektiven bestimmt (s. Tabelle 8).
Allele |
Mutation (nt) |
Phänotyp |
Fälle |
Kontrollen |
Odds- ratio |
95-C.L. |
||||||
n |
% |
n |
% |
|||||||||
NAT2*4 |
keine (WT) |
schnell |
124 |
25,0 |
114 |
23,0 |
1,17 |
0,83-1,51 |
||||
NAT2*12A |
A803G |
schnell |
1 |
0,2 |
1 |
0,2 |
1,00 |
0,01-78,60 |
||||
NAT2*5A |
T341C; C481T |
langsam |
4 |
0,8 |
15 |
3,0 |
0,26 |
0,06-0,83 |
||||
NAT2*5B |
T341C;C481T, A803G |
langsam |
195 |
39,3 |
205 |
41,3 |
0,92 |
0,71-1,19 |
||||
NAT2*5C |
T341C; A803G |
langsam |
5 |
1,0 |
10 |
2,0 |
0,49 |
0,13-1,60 |
||||
NAT2*6A |
C282T + G590A |
langsam |
155 |
31,1 |
141 |
28,4 |
1,14 |
0,86-1,52 |
||||
NAT2*7B |
C282T; G857A |
langsam |
11 |
2,2 |
10 |
2,0 |
1,10 |
0,42-2,92 |
||||
NAT2*14B |
G191A; C282T |
langsam |
1 |
0,2 |
0 |
0,0 |
- |
- |
||||
Total |
496 |
100,0 |
496 |
100,0 |
Die Untersuchung zeigte, dass das Wildtypallel NAT2*4 im Kollektiv der Mammakarzinompatientinnen etwas häufiger als im Kontrollkollektiv auftrat. Dies gilt ebenso für das NAT2*6A-Allel. Die meisten übrigen Haplotypen (NAT2*5A, *5B, *5C) traten geringfügig seltener in der Gruppe der Mammakarzinome auf.
Die NAT2*12A-, NAT2*7B- und die NAT2*14B-Allele waren etwa gleich verteilt.
Statistisch signifikante Unterschiede in der Häufigkeitsverteilung der NAT2-Haplotypen konnten zwischen den untersuchten Kollektiven jedoch nicht festgestellt werden.
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Aus der Kombination der acht identifizierten Haplotypen der Arylamin-N-Acetyl-Transferasen ergeben sich 21 mögliche Genotypen, die für beide Untersuchungskollektive ermittelt wurden.
Die Verteilung der Genotypen im Kontrollkollektiv entsprach der erwarteten, nach dem Hardy-Weinberg-Gesetz berechneten Häufigkeitsverteilung. Somit stellte die Kontrollgruppe eine repräsentative Stichprobe dar.
NAT2-Genotyp |
Mammakarzinom |
Kontrollen beobachtet |
erwartet |
|||||||
n |
% |
n |
% |
|||||||
*4/*4 |
15 |
6,0 |
12,0 |
4,8 |
5,3 | |||||
*4/*5A |
2 |
0.8 |
3,0 |
1,2 |
1,4 | |||||
*4/*5B |
52 |
21,0 |
48,0 |
19,4 |
19,0 | |||||
*4/*5C |
3 |
1,2 |
2,0 |
0,8 |
0,9 | |||||
*4/*6A |
36 |
14,5 |
31,0 |
12,5 |
13,1 | |||||
*4/*7B |
1 |
0,4 |
6,0 |
2,4 |
0,9 | |||||
*6A/*12A |
1 |
0,4 |
1,0 |
0,4 |
0,1 | |||||
nicht gefunden |
- |
- |
- |
- |
0,3 | |||||
Heterozygot |
110 |
44,4 |
103,0 |
41,5 |
41,0 | |||||
*5A/*5B |
- |
- |
2,0 |
0,8 |
0,1 | |||||
*5A/*5B |
2 |
0,8 |
8,0 |
3,2 |
2,5 | |||||
*5B/*5B |
36 |
14,5 |
43,0 |
17,3 |
17,1 | |||||
*5A/*5C |
2 |
0,8 |
4,0 |
1,6 |
1,7 | |||||
*5B/*6A |
60 |
24,2 |
58,0 |
23,4 |
23,5 | |||||
*5B/*7B |
6 |
2,4 |
1,0 |
0,4 |
1,7 | |||||
*5B/*14A |
1 |
0,4 |
- |
- |
- | |||||
*5C/*6A |
- |
- |
4,0 |
1,6 |
1,1 | |||||
*6A/*6A |
27 |
10,9 |
22,0 |
8,9 |
8,1 | |||||
*5B/*7B |
4 |
1,6 |
3,0 |
1,2 |
1,1 | |||||
Nicht gefunden |
- |
- |
- |
- |
2,1 | |||||
Summe der Langsam-Acetylierer |
138,0 |
55,6 |
145,0 |
58,5 |
59,0 | |||||
Total |
248 |
100,0 |
248 |
100,0 |
100,0 |
Die homozygot schnellen Acetylierergenotypen NAT2*4/*4 und *4/*12A waren in der Gruppe der Mammakarzinom-Patientinnen nicht überrepräsentiert. Deshalb wird bei der Fall- und Kontroll-Gruppe im folgenden alleine zwischen Schnell- und Langsam-Acetylierern unterschieden.
| [Seite 48↓] |
Im Hinblick darauf, dass durch die Genotypisierung mit 95%-iger Wahrscheinlichkeit der Acetyliererphänotyp vorhergesagt werden kann (Grant et al. 1993; Cascorbi et al. 1995), wurde die Häufigkeitsverteilung der langsamen und schnellen Acetylierer in beiden Kollektiven untersucht.
In der Gruppe der Mammakarzinom-Patientinnen waren 55,6% der Fälle und in der Gruppe der Kontrollen 58,5% der Fälle genotypische Langsam-Acetylierertypen.
Die schnellen Acetylierer, die entweder homozygot oder heterozygot für das unmutierte Wildtypallel NAT2*4 sowie für die NAT2*12A sind, waren in 44,4% der Fälle mit Mammakarzinom und in 41,1% der Kontrollen nachweisbar.
Die Verteilung der Schnell- und der Langsam-Acetylierern erwies sich in beiden Gruppen als etwa gleich. Schnell-Acetylierer fanden sich etwas häufiger; dies erreichte aber keine statistische Signifikanz.
Genotyp |
Mammakarzinom beobachtet |
Kontrollen beobachtet |
erwartet |
Odds-ratioa |
95%C.L. |
P |
||
% |
95% C.L. |
% |
95%C.L. |
% | ||||
schnell- schnell |
6,0 |
3,4-9,8 |
4,8 |
2,5-8,3 |
5,3 |
1,31 |
0,59-2,91 |
0,50 |
schnell- langsam |
38,4 |
32,2-44,7 |
36,7 |
30,7-43,0 |
35,7 |
1,10 |
0,76-1,59 |
0,62 |
langsam- langsam |
55,6 |
49,2-61,9 |
58,5 |
52,1-64,7 |
59,0 |
1,00 |
- |
- |
S/S+S/L |
44,4 |
41,1 |
1,12 |
0,97-1,60 |
0,53 |
Die Stratifizierung nach Untergruppen ergab, dass schnelle Acetylierer nur in der Gruppe der jüngeren Patientinnen mit Mammakarzinom überrepräsentiert waren. Innerhalb der Kontrollgruppe variierte die Häufigkeit.
Abb.4: Häufigkeitsverteilung der langsamen, schnellen und homzygot schnellen Azetylierer-genotypen in Mammakarzinom- und Kontrolltypen | ||
|
| [Seite 49↓] |
Im Hinblick auf den Parameter Alter wurde die Häufigkeit der schnellen Acetylierertypen in der Gruppe der Mammakarzinome und in der Gruppe der Kontrollen verglichen.
Das durchschnittliche Alter der Patientinnen mit Mammakarzinom betrug 58 Jahre. Beim Vergleich der Mammakarzinomgruppe mit den Kontrollen wurde weder bei den Patientinnen über 58 Jahre noch bei den Patientinnen unter 58 Jahre ein signifikanter Unterschied inbezug auf den Status des schnellen Acetylierer beobachtet.
Tabelle 11: Verteilung der schnellen Acetylierergenotypen in Abhängigkeit vom Alter
Alter |
Fälle/ Kontrollen |
NAT2-schnell Fälle (%) |
NAT2-schnell Kontrollen (%) |
Odds ratio |
95%-VB |
P |
<58 |
128/116 |
45,3 |
36,2 |
1,46 |
0,87-2,44 |
0,15 |
>58 |
120/132 |
43,3 |
46,2 |
0,89 |
0,54-1,46 |
0,65 |
247 Mammakarzinom-Patientinnen wurden detailliert zu ihren Rauchgewohnheiten (Art und Menge) gefragt.
72,9 % (180/247) der Patientinnen mit Mammakarzinom waren Nichtraucherinnen. 27,1%der Mammakarzinom-Patientinnen wiesen eine positive Raucheranamnese auf.
Die überwiegende Mehrzahl der Raucherinnen (n=57; 85,1%) war der Gruppe der leichten Raucher (1-20 PJ) zuzuordnen, ein kleiner Teil (n=7; 10,4%) der Gruppe der mittelstarken Raucher (20-50 PJ) und ein noch geringerer Teil (n=3; 4,5%) der Gruppe der starken Raucher (> 50 PJ). Der Vergleich wurde mit Kontrollen durchgeführt, die rauchten und dem schnellen NAT2-Genotyp zuzuordnen waren.
| [Seite 50↓] |
In der Gruppe der Mammakarzinom-Patientinnen konnte eine leichte Zunahme der Schnell-Acetylierer mit steigendem Zigarettenkonsum beobachtet werden (s. Tabelle 12). Dies erreichte jedoch keine statistische Signifikanz.
Zigaretten- konsum |
Fälle/ Kontrollen n |
NAT2- schnell Fälle (%) |
NAT2-schnell Kontrollen (%) |
Odds ratio |
95%-VB |
P |
|
0 PY |
180/120 |
43,9 |
43,3 |
1,02 |
0,64-1,63 |
0,92 |
|
1-20 PY |
57/68 |
47,4 |
39,7 |
1,37 |
0,67-2,78 |
0,39 |
|
21-50 PY |
7/41 |
57,1 |
41,5 |
1,88 |
0,37-9,52 |
0,36a |
|
>50 PY |
3/9 |
0,0 |
44,4 |
- |
- |
- |
Die logistische Regressionsanalyse unter Einbeziehung der Parameter: Alter, BMI, Nikotin (PJ) erbrachte für die schnellen Acetylierer im Vergleich zu den langsamen Acetylierern kein signifikant erhöhtes relatives Risiko, an einem Mammakarzinom zu erkranken (relatives Risiko 1,05; 95%-VB: 0,67-1,67; P:0,82).
Für die schnellen Acetylierer war im Vergleich mit den langsamen Acetylierern das relative Risiko, an einem Mammakarzinom zu erkranken, auch unter der Voraussetzung nicht signifikant erhöht, wenn für die logistische Regressionsanalyse allein die Parameter Alter und Gewicht der Patientinnen berücksichtigt wurden (relatives Risiko: 1,10; VB-95%: 0,70-1,74; P:0,67).
Bei 59,7% (148/248) der Mammakarzinompatientinnen und bei 41,9% (104/ 248) der Kontrollen wurden Blutgruppenmerkmale des AB0-Systems ermittelt. Darüberhinaus [Seite 51↓]wurden bei 82,0% (178/217) der Mammakarzinompatientinnen und bei 18,0% (39/ 217) der Kontrollen zusätzlich Blutgruppenmerkmale des Rhesus-Faktor-Systems eruiert.
Wie Tabelle 13 zeigt, fällt die hohe Frequenz der schnellen Acetylierer bei den Trägerinnen der Blutgruppe B auf. Einschränkend muss jedoch auf die geringe Anzahl von Fällen mit Blutgruppe B (n=21) hingewiesen werden.
Signifikante Differenzen zwischen schnellen Acetylierern der Tumorgruppe und den Kontrollen wurden nicht beobachtet.
Blut- gruppe |
Fälle/ Kontrolle (n) |
NAT2-schnell Fälle (%) |
NAT2-schnell Kontrollen(%) |
Odds ratio |
95%-VB |
P |
0 |
75/57 |
36,0 |
42,1 |
0,77 |
0,38-1,57 |
0,48 |
A |
42/26 |
39,6 |
36,5 |
1,14 |
0,62-2,11 |
0,67 |
B |
21/21 |
61,9 |
52,4 |
1,48 |
0,43-5,05 |
0,53 |
AB |
10/0 |
50,0 |
- |
- |
- |
- |
Rhesus Faktor |
Fälle/ Kontrolle (n) |
NAT2-schnell Fälle (%) |
NAT2-schnell Kontrollen (%) |
Odds ratio |
95%-VB |
P |
D pos. |
178/132 |
41,6 |
40,2 |
1,06 |
0,67-1,68 |
0,80 |
D neg. |
39/24 |
38,5 |
33,3 |
1,25 |
0,43-3,63 |
0,68 |
Die NAT2-Genotypen wurden im Hinblick auf bestimmte Subtypen der Fälle mit einem Mammakarzinom untersucht: Menopausenstatus, Dauer der Menstruation, histologisches Grading, Stadium der Tumorerkrankung, Hormonrezeptorstatus, Tumorhistologie.
| [Seite 52↓] |
Zwischen prä- und postmenopausalen Mammakarzinom-Patientinnen fanden sich keine signifikanten Differenzen bezüglich des schnellen NAT2-Genotyps.
Menopause |
n |
NAT2-schnell (%) |
Odds ratio |
95%-VB |
P |
Prä- |
80 |
45,0 |
1,00 |
- |
- |
Post- |
168 |
44,0 |
0,96 |
0,56-1,64 |
0,68 |
Zwischen Mammakarzinom-Patientinnen mit einer Menstruationsdauer >35 Jahre und solchen mit einer Menstruationsdauer <35 Jahre fanden sich keine signifikanten Differenzen bezüglich des schnellen Acetyliererstatus.
Tabelle 15: Verteilung der schnellen Acetylierer in Abhängigkeit von der Menstruationsdauer
Menstruationsdauer (Jahre) |
n |
NAT2-schnell (%) |
Odds ratio |
95%-VB |
P |
> 35 |
104 |
46,2 |
1,00 |
- |
- |
< 35 |
120 |
43,3 |
0,89 |
0,53-1,51 |
0,67 |
| [Seite 53↓] |
In Anlehnung an das TNM-Stadium der WHO-Klassifikation wurden die Patientinnen mit Mammakarzinom in 2 Gruppen unterteilt. Eine exakte Bestimmung des TNM-Stadiums konnte bei 96% (239/248) der Patientinnen vorgenommen werden.
Der ersten Gruppe, die mit 88,3% (211/239) die Mehrheit des Kollektivs darstellte, wurden alle Patientinnen mit Carcinoma in situ, Stadium I und Stadium II zugeordnet, der zweiten Gruppe 11,7% (28/239) der Tumorpatientinnen mit fortgeschrittenem Tumorstadium III und IV.
Stadium |
n |
NAT2-schnell (%) |
Odds ratio |
95%-VB |
P |
Tis – II |
211 |
44,1 |
1,00 |
- |
- |
III-IV |
28 |
57,1 |
1,69 |
0,76-3,75 |
0,19 |
Das Vorherrschen eines bestimmten NAT2-Genotyps bei den lokoregionär begrenzten oder den fortgeschrittenen Stadien konnte nicht beobachtet werden.
Beim vorliegenden Kollektiv war die ungleiche Verteilung früher und später Tumorstadien mit einem deutlichen Überwiegen der frühen Stadien auffallend. Diese Beobachtung wird durch den Umstand erklärt, dass sich die Proben aus dem Bereich onkologischer Rehabilitationseinrichtungen rekrutieren, die in aller Regel von Patientinnen mit früheren Tumorstadien in Anspruch genommen werden.
Bei 88,4% (220/249) der Patientinnen lagen Angaben zum Differenzierungsgrad des Mammakarzinoms vor.
Nachfolgende Tabelle macht die Verteilung des Gradings unter den Probandinnen deutlich sowie auch die statistische Wertigkeit dieser Verteilung.
| [Seite 54↓] |
Bezüglich des schnellen Acetyliererstatus fanden sich danach zwischen Mammakarzinom-Patientinnen mit unterschiedlichem Grading (I-III) keine signifikanten Differenzen.
Tumor-Grading |
n |
NAT2-schnell (%) |
Odds ratio |
95%-VB |
P |
I |
18 |
55,6 |
1,00 |
- |
- |
II |
130 |
46,2 |
0,69 |
0,25-1,85 |
0,67 |
III |
72 |
43,1 |
0,61 |
0,21-1,71 |
0,34 |
Wie die nachstehende Tabelle 18 zeigt, konnte bei 93,6% (233/249) der Patientinnen mit einem Mammakarzinom die spezifische Tumorhistologie ermittelt werden.
Tumor-Histologie |
n |
NAT2-schnell (%) |
Odds ratio |
95%-VB |
P |
Invasiv-duktal |
171 |
40,4 |
1,00 |
- |
- |
Invasiv-lobulär |
33 |
63,6 |
2,59 |
1,20-5,60 |
0,014 |
andere |
29 |
48,3 |
1,38 |
0,63-3,04 |
0,420 |
Die Auswertung ergab eine signifikante Überrepräsentierung der schnellen Acetylierergenotypen in der Gruppe der Patientinnen mit einem invasiv-lobulären Mammakarzinom im Vergleich mit der Gruppe, die eine invasiv-duktale Tumorhistologie aufwies.
Bei 84,3% (209/248) der Patientinnen war der Hormonrezeptorstatus des Mammakarzinoms bekannt. Danach hatten 21,1% (44/209) der Patientinnen einen negativen und 79,9% (165/209) einen positiven Hormonrezeptorstatus. 27,3% (12/44) der Patientin[Seite 55↓]nen mit einem negativen Hormonrezeptorstatus und 50,9% (84/165) der Patientinnen mit einem positiven Hormonrezeptorstatus waren schnelle Acetylierer.
Inbezug auf den schnellen Acetyliererstatus fand sich zwischen der Gruppe Hormonrezeptor-positiver und Hormonrezeptor-negativer Mammakarzinom-Patientinnen ein signifikanter Unterschied (Odds ratio: 2,77; 95%-VB: 1,32-5,74; P=0,005).
Unter den Hormonrezeptor-positiven Fällen wurden signifikant häufiger Schnell-Acetylierer als unter den Hormonrezeptor-negativen Mammakarzinom-Fällen beobachtet. Ein auffallender Befund war die geringe Anzahl der schnellen Acetylierer unter den Hormonrezeptor-negativen Fällen. Langsam-Acetylierer kamen unter den Hormonrezeptor-negativen Mammakarzinom-Fällen erheblich häufiger vor als unter den Hormonrezeptor-positiven Fällen.
Hiernach haben schnelle Acetylierer ein deutlich erhöhtes Risiko, an einem Mammakarzinom mit positivem Hormonrezeptorstatus zu erkranken als langsame Acetylierer.
Hormonrezep- torstatus |
n |
NAT2-schnell (%) |
Odds ratio |
95%-VB |
P |
negativ |
44 |
27,3 |
1,00 |
- |
- |
positiv |
165 |
50,9 |
2,77 |
1,32-5,74 |
0,005 |
Unter Einbeziehung des positiven Hormonrezeptorstatus, der Histologie eines invasiv-lobulären Mammakarzinoms und des Alters erbrachte die logistische Regressionsanalyse für Träger des schnellen Acetylierertyps ein relatives Risiko von 2,4 (95%-VB:1,04-5,61; P: 0,04).
Das heisst, dass, wenn man das Alter und den Hormonrezeptorstatus mitberücksichtigt, der schnelle Acetylierertyp ein 2,4-fach höheres Risiko besitzt, ein invasiv-lobuläres Mammakarzinom zu entwickeln. Dabei kommt dem Alter keine entscheidende Rolle zu; mit dem Parameter des positiven Hormonrezeptorstatus dagegen wird das relative Risiko für ein Mammakarzinom deutlich erhöht.
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DiML DTD Version 3.0 | Zertifizierter Dokumentenserver der Humboldt-Universität zu Berlin | HTML-Version erstellt am: 23.07.2004 |