An der Robert-Rössle-Klinik wurden 1993 zwei multizentrische Phase-II-Studien zur hyperthermen Extremitätenperfusion mit TNFα und Melphalan initiiert.
Die Durchführung der Untersuchungen wurde von der Ethikkommission (damals Freie Universität Berlin) beraten und hinsichtlich ethischer Bedenken geprüft. Alle Patienten wurden nur nach ausführlicher Aufklärung und schriftlicher Einwilligung in die Teilnahme an der Studie behandelt. Die Patientenauswahl erfolgte fortlaufend entsprechend des Operationsplanes.
Die Ausschlusskriterien bezogen sich im wesentlichen auf allgemeine Faktoren, die mit einer Erhöhung des Mortalitätsrisikos bei einer Extremitätenperfusionstherapie mit TNFα einhergehen.
Alle Patienten erhielten eine Prämedikation mit Flunitrazepam per os am Vorabend der Operation sowie Midazolam oder Flunitrazepam zwei Stunden präoperativ.
Unmittelbar vor der Narkoseeinleitung erfolgte eine Präoxygenierung mit 3 l O2/min für fünf Minuten.
In der Narkosegruppe N1 wurde die Narkose mit Etomidate (0,2 mg/kg), Midazolam (0,05 mg/kg), Pancuronium (0,1 mg/kg) und Sufentanil (0,15 ug/kg) eingeleitet, und mittels kontinuierlicher Infusion von Sufentanil (0,15 - 0,7 ug/kg/min) und Midazolam (0,05 - 0,3 mg/kg/h) aufrechterhalten. Die Muskelrelaxierung erfolgte durch regelmäßige Bolusgaben von Pancuroniumbromid.
Die Patienten in der Narkosegruppe N2 erhielten Propofol (2 mg/kg), Remifentanil (0,4 ug/kg/min) und Cis-Atracurium (0,1 mg/kg) zur Narkoseeinleitung, anschließend wurde die Anästhesie mit kontinuierlicher Gabe von Propofol (4 – 8 mg/kg/h), Remifentanil (0,1 - 0,25 ug/kg/min) und Cis-Atracurium (0,2 mg/kg/h) weitergeführt.
Nach orotrachealer Intubation erfolgte die kontrollierte Beatmung mit einem Sauerstoff/Luft-Gemisch von 30 bis 40% Sauerstoff. Die Patienten wurden an einen Respirator mit Nicht-Rückatmungssystem (Servo 900C) angeschlossen und mit einem inspiratorischen Sauerstoff/Luft–Gemisch von 30-45% normoventiliert. An den Expirationsschenkel wurde der [Seite 19↓]Deltatrac II Metabolic Monitor angeschlossen und äquilibriert. Alle Patienten erhielten einen transurethralen Blasenkatheter sowie eine arterielle Druckmessung nach Punktion der Arteria radialis. Über ein Introducer-Set in der Vena jugularis interna dextra wurde jedem Patienten ein Pulmonalarterienkatheter nach Swan-Ganz eingeschwemmt und an einen Vigilance-CCO-Monitor angeschlossen. Sämtliche Patienten erhielten Dopamin 2 ug/kg/min über die gesamte extrakorporale Perfusionszeit mit TNFα.
In Abhängigkeit von der zu perfundierenden Region erfolgte der Gefäßzugang entweder in der Leistenregion oder über den Adduktorenkanal. Zur Isolierung der Extremität vom Systemkreislauf wurden die jeweils hauptversorgenden Arterien und Venen operativ freigelegt. Nach systemischer Heparinisierung und Unterbindung der Kollateralgefäße wurden die hauptversorgenden Gefäße kanüliert, die Verbindung zur Herz-Lungen-Maschine hergestellt und die extrakorporale Zirkulation der Extremität aufgebaut.
Im Oxygenator erfolgte der Gasaustausch der Extremität mit einem FiO2 von 0,3 sowie die Hyperthermie des Perfusates. Der Druck im Perfusionskreislauf sollte 15-20 mmHg unter dem systemischen arteriellen Mitteldruck liegen. Die arteriellen Flußraten der extrakorporalen Perfusion betrugen 30-40 ml/l Extremitätenvolumen/min.
Zur Kontrolle einer Leckage aus dem Perfusionskreislauf in die systemische Zirkulation wurden 99mTechnetium-markiertes Albumin und 111Indium-markierte autologe Erythrozyten dem Perfusat zugesetzt und intraoperativ die Aktivität mittels Gamma-Kamera über dem Herzen gemessen. Nach Erreichen der angestrebten Gewebetemperatur und konstanten Perfusionsverhältnissen wurden die Medikamente TNFα und nach perfundierten 30 Minuten Melphalan in den arteriellen Schenkel der extrakorporalen Zirkulation injiziert.
Die gesamte Perfusionszeit mit den Zytostatika betrug 90 Minuten. Im Anschluß daran wurde mit Hydroxyläthyl-Stärkelösung die Perfusionslösung aus der Extremität ausgewaschen. Der Auswascheffekt konnte ebenfalls mittels Detektion der markierten Substanzen dokumentiert werden. Nach Dekanülierung und Gefäßnaht erfolgte dann wieder die systemische Reperfusion.
|
| [Seite 20↓] |
Arterielle und pulmonalarterielle Druckmessung, sowie die entsprechenden Blutgasanalysen sind klinische Standardmethoden zur Bestimmung der Hämodynamik und des Gasaustausches. Die Kombination aus Thermodilutionsmethode und Blutgasanalysen aus dem arteriellen und gemischtvenösen Blut, ermöglichen nach dem Fick’schen Prinzip die Berechnung der Sauerstofftransportparameter: Sauerstoffverbrauch, Sauerstoffangebot und Sauerstoffextraktionsrate. Mit Hilfe der indirekten Kalorimetrie können metabolische Zielgrößen wie Sauerstoffaufnahme, Kohlendioxidabgabe und Energiebedarf nichtinvasiv bestimmt werden.
Für die Messung des Herzzeitvolumens gilt die Thermodilutionsmethode als klinischer Standard. Sie erfordert einen Rechtsherzkatheter. Das Verfahren beruht auf der von Stewart 1897 erstmals angewandten Farbstoffverdünnung. Eine in ein fließendes System injizierte Indikatormenge steht zur stromabwärts gemessenen Indikatorkonzentration in einer definierten Beziehung. Mit der Einführung des Swan-Ganz-Katheters, wurde die Farbstoffverdünnungsmethode von der Thermodilution abgelöst 34. Als Indikator wird ein definierter Bolus eisgekühlter Flüssigkeit in den rechten Vorhof injiziert. Anschließend werden die Temperaturänderungen stromabwärts in der Pulmonalarterie mit einem Thermistor fortlaufend registriert.
Das Herzzeitvolumen kann nach der Stewart-Hamilton Gleichung berechnet werden:
Bei der Thermodilutionsmessung wird das durch die Kälteinjektion induzierte elektrische Signal am Ende des Meßzyklus durch Artefakte beeinträchtigt, da der Signal-Geräuschspannungs-Abstand mit kleiner werdendem Signal schlechter wird. Diese Artefaktüberlagerung wird von den unterschiedlichen Thermodilutionsgeräten auf verschiedene Weise korrigiert und ist der Hauptgrund für methodische Meßfehler 35. Die Fehlerabweichung des klassischen Thermodilutionsverfahrens von ca. 10% verringert sich durch Wiederholungsmessungen und Mittelwertanalysen oder durch Systeme, die intermittierend elektrische, kontinuierliche Wärmeboli abgeben 36. Die Berechnung des HZV nach dem Thermodilutionsverfahren setzt stabile Systeme voraus. In der klinischen Routine sind diese nicht immer gegeben, z.B. erfolgt [Seite 21↓]bei Klappeninsuffizienz keine vorwärtsgerichtete Indikatormischung. Intrakardiale Shunts führen zum Indikatorverlust und bei Tachycardie größer 140/min oder absoluter Arrhythmie erfolgt keine homogene Indikatormischung.
Die kontinuierliche Messung des Herzzeitvolumens mit dem Vigilance-CCO-Monitor (Baxter Healthcare Corporation, USA) erfolgt über einen Pulmonalarterienkatheter, durch Messung der Bluttemperatur. Dies ist möglich durch Ergänzung des Swan-Ganz-Katheters um ein wärmeerzeugendes Filament in der Nähe des proximalen Injektionslumens. Von diesem Filament wird phasenweise mit 15 Watt Wärme erzeugt. Der distale Thermistor in der Arteria pulmonalis erfaßt die Temperaturänderung. Der Phasenwechsel erfolgt zufällig, insgesamt wird in 50% der Zeit Wärme ins Blut abgegeben. Um die Temperaturschwankungen in der Pulmonalarterie des Patienten, im Vergleich zum wärmeerzeugendem Signal auszugleichen, verrechnet ein Mikrocomputer die Sequenz der Wärmeabgabe und die distale Temperatur. Durch Kreuzkorrelation der Energiezufuhr und der Bluttemperaturkurve werden Indikatorverdünnungskurven erstellt. Das Herzzeitvolumen wird nach einer Wärmeerhaltungsgleichung berechnet. Weiterhin ist der Vigilance-CCO-Monitor in der Lage, die Hämodynamik und die Sauerstoffaufnahmeparameter zu berechnen. Nach der Initialisierung und Kalibrierung zeigt der Monitor die ermittelten Werte kontinuierlich an, ohne das ein weiteres Eingreifen oder Kalibrieren erforderlich ist 36.
Das System ist für eine Schlag zu Schlag-Analyse nicht einsetzbar, da nur Durchschnittswerte des HZV über die letzten drei Minuten angegeben werden und diese auch nur alle 30-60 Sekunden erneuert werden. Der Vergleich mit der intermittierenden Thermodilution und mit dem Fick’schen-Prinzip zeigt Abweichungen insbesondere bei hohen HZV 37.
Für die Bestimmung der Körperoberfläche in m2 benutzt der Monitor die DuBois-Formel:
Der Herzindex (l/min/m2) errechnet sich dann aus:
|
| [Seite 22↓] |
Adolf Fick beschrieb bereits 1870 den Zusammenhang von Sauerstoffaufnahme als Produkt aus arteriovenöser Sauerstoffgehaltsdifferenz und Herzzeitvolumen 38.
Bei der Anwendung des Fick’schen Prinzips zur Bestimmung des Herzzeitvolumens als auch dessen inverser Gebrauch zur Ermittlung der O2-Aufnahme sind einige Grundannahmen zu berücksichtigen 39. Innerhalb des beobachteten Organsystems dürfen keine Indikatoranteile verloren gehen, der Indikator muß komplett durchmischt sein und es müssen stady-state-Bedingungen bezüglich der Indikatormenge vorliegen. Einige physiologische Gegebenheiten stellen Verletzungen dieser theoretischen Voraussetzungen dar und können die Validität des Fick’schen Prinzips zur Messung der Sauerstoffaufnahme beeinträchtigen.
Die Methode der indirekten Kalorimetrie gestattet es, mittels gasometrischer Analysen die Sauerstoffaufnahme und die Kohlendioxidabgabe nichtinvasiv direkt am Patienten zu messen. Das geschieht mittels quantitativ gasometrischer Analyse der Atemgase. Im Gegensatz zum Fick’schen Prinzip wird der Sauerstoffgehalt der Lunge vollständig erfaßt. Die vom Organismus aufgenommene Sauerstoffmenge kann kontinuierlich oder diskontinuierlich mit offenen oder geschlossenen Respiratorsystemen bestimmt werden. Da bei jeder biologischen Oxidation Sauerstoff gebunden wird und die O2-Speicherkapazität des Organismus nur gering ist, läßt sich anhand der über die Lunge aufgenommenen Sauerstoffmenge, der von den Geweben utilisierte Sauerstoff ermitteln 40. Die Genauigkeit dieser Methode sinkt bei Undichtigkeiten, hoher Atemgasfeuchtigkeit, hohen inspiratorischen Gaskonzentrationen sowie bei Anwesenheit von Narkosegasen.
Der Deltatrac II Metabolic Monitor (Datex Instrumentarium Corp.) ist ein zur nichtinvasiven Bestimmung von Sauerstoffaufnahme, Kohlendioxidabgabe, Respiratorischer Quotient und Energiebedarf konzipiertes Gerät. Sämtliche Parameter lassen sich am spontan atmenden Probanden und beim beatmeten Patienten bestimmen.
[Seite 23↓]Im Respirator-Modus wird im Nicht-Rückatmungssystem das expiratorische Volumen in eine vier Liter Inhalt fassende Mischkammer geleitet, die aus den ausgeatmeten O2- und CO2-Konzentrationen ein homogenes Gemisch bildet. Die die Mischkammer verlassende ausgeatmete Luft wird mit Raumluft verdünnt. In dieser Verdünnungseinheit mit Luft wird mit Hilfe des Flowgenerators ein konstanter Gasflow (QK) erzeugt, und die CO2-Konzentrationen werden mit einem Infrarot-CO2-Analysator gemessen. Die CO2-Produktion des Patienten wird daraus wie folgt berechnet:
Der Sauerstoffsensor des Deltatrac II Metabolic Monitors ist ein paramagnetischer Sensor. Bei diesem Meßprinzip werden zwei Gase in zwei Meßkammern geleitet, die durch einen Differentialdrucktransducer getrennt werden und dem Einfluß eines starken Magnetfeldes ausgesetzt sind. Gase mit unterschiedlicher O2-Konzentration induzieren unter dem Einfluß des Magnetfeldes zwischen den Meßkammern einen Druckgradienten, der von einem Drucktransducer aufgenommen und in ein elektrisches Signal transformiert wird. Dieses Signal ist direkt proportional zu der O2-Konzentrationsdifferenz der zu messenden Gase.
Bei der Anwendung des Deltatrac II Monitors wird das Inspirationsgas und das vermischte Expirationsgas aus der Mischkammer in je eine Meßkammer geleitet. Der Sensor mißt somit kontinuierlich die Differenz aus der inspiratorischen O2-Konzentration und der in der Mischkammer vermischten expiratorischen O2-Konzentration. Dieses Differenzsignal FdO2 wird über eine Minute gemittelt:
Die Haldane Transformation stellt den Zusammenhang zwischen ein- und ausgeatmeten Volumen dar und dient zur Bestimmung des Respiratorischen Quotienten aus den Gaskonzentrationen:
Daraus folgt:
|
| [Seite 24↓] |
Da für die Anwendung der Haldane Transformation auch die absolute FiO2 bekannt sein muß, wird im Respirator-Modus des Deltatrac II Monitors einmal pro Minute die inspiratorische Sauerstoffkonzentration und zweimal pro Minute die expiratorische CO2-Konzentration in der Mischkammer FeCO2 bestimmt. Die minimale, in der Regel konstante, inspiratorische CO2-Konzentration wird alle vier Minuten gemessen. Prinzipiell ist die Schaltsequenz des Gerätes so gewählt, daß die meiste Zeit der CO2- Sensor zur Messung der CO2-Konzentration im konstanten Flow (FKCO2) und der O2-Sensor zur Messung des Konzentrationsunterschiedes zwischen eingeatmeter und ausgeatmeter vermischter O2-Konzentration genutzt wird. Nach der Bestimmung von Kohlendioxidproduktion und Respiratorischen Quotienten aus den gemessenen Gasdaten erfolgt die Berechnung der Sauerstoffaufnahme aus der Definition von RQ:
Das durchschnittliche Expirationsvolumen wird folgendermaßen ermittelt:
Die Umrechnung auf Standardbedingungen für VO2 und VCO2 erfolgt automatisch. Die Meßwerte verlieren an Genauigkeit, wenn der Sauerstoffgehalt 60% übersteigt. Sauerstoffkonzentrationen über 80% in der Inspirationsluft werden von der Software nicht akzeptiert.
Die Meßwertgenauigkeit der Atemgasanalyse beträgt ca. drei Prozent41. Die Anwesenheit von Narkosegas, insbesondere Desfluran, verfälscht die gemessenen Werte durch Einflußnahme auf die Genauigkeit des paramagnetischen O2-Sensors 42. Die Eichung der Gas-Sensoren am Deltatrac II Monitor erfolgt mit industriellen Testgasen mit 95% O2 und 5% CO2 Konzentration. Diese Kalibration wurde unmittelbar vor jeder Extremitätenperfusion durchgeführt. Die Eichung des Flowgenerators erfolgt durch die Verbrennung von 5ml 0,99% Äthanol unter einer Glashaube. Bei dieser Verbrennung werden stöchiometrisch 3816 ml CO2 freigesetzt. Das Verhältnis des tatsächlich gemessenen VCO 2 zu diesem Wert ergibt den Korrekturfaktor, mit dem am Ende der Eichung die neue Flowkonstante berechnet und eingegeben wird. Diese Eichung wird alle 3 Monate empfohlen. Eine Druckkalibration sollte alle 6 Monate durchgeführt werden, der aktuelle Luftdruck der Umgebung wird mit dem Gerät gemessen und gegebenenfalls wird der angezeigte Luftdruck entsprechend korrigiert.
|
| [Seite 25↓] |
Folgende Parameter wurden zu den Zeitpunkten des Meßprotokolls gemessen:
SVRI und PVRI in dyn x sek x cm
-5
/m
2
Diese Werte stehen für den systemischen bzw. pulmonalen Gefäßwiderstandsindex und werden vom Vigilance-CCO-Monitor berechnet.
Aus den ermittelten Werten wurden berechnet:
HI
Delta
in l/min/m
2
Das Herzzeitvolumen kann nach der Fick’schen Methode als Quotient aus der systemischen Sauerstoffaufnahme und der arterio-venösen Sauerstoffgehaltsdifferenz ermittelt werden. Die Sauerstoffaufnahme wurde dabei mit dem Deltatrac II Metabolic Monitor direkt bestimmt. [Seite 27↓]Die nötigen Blutentnahmen erfolgten arteriell und pulmonalarteriell zum jeweiligen Meßzeitpunkt.
Die Blutsauerstoffkonzentrationen wurden folgendermaßen berechnet:
Der Herzindex errechnet sich dann durch Division des Herzzeitvolumens mit der Körperoberfläche des Patienten in m2:
VO
2
I
CCO
in ml/min/m
2
Die Sauerstoffaufnahme entspricht gemäß dem umgekehrten Fick’schen Prinzip dem Produkt aus Herzzeitvolumen mit der Differenz aus arteriellem und gemischtvenösem Sauerstoffgehalt. Das Herzzeitvolumen wird mit dem Vigilance-CCO-Monitor direkt gemessen und die Blutproben werden zum jeweiligen Meßzeitpunkt entnommen und analysiert.
Der Sauerstoffaufnahmeindex errechnet sich dann durch Division mit der Körperoberfläche des Patienten in m2:
DO
2
und DO
2
I in ml/min und ml/min/m
2
Das Sauerstoffangebot (oxygen delivery) ergibt sich als Produkt aus dem arteriellen Sauerstoffgehalt und der Durchblutungsgröße.
|
| [Seite 28↓] |
a-vO
2
Diff in Vol/%
bezeichnet die arterio-venöse Sauerstoffgehaltsdifferenz:
ERO
2
in %
Die Sauerstoffextraktionsrate berechnet sich aus dem Quotienten von Sauerstoffaufnahme und Sauerstoffangebot. Zu beachten ist hierbei, daß die direkt gemessene Sauerstoffaufnahme zur Berechnung benutzt wird.
VO
2
I
Lunge
in ml/min/m
2
Die Sauerstoffaufnahme der Lunge ergibt sich aus der Differenz der Meßmethoden für die Gesamtsauerstoffaufnahme.
Venöse Beimischung Q
VA
/Q
T
in %
Die venöse Beimischung wird im Blutgasanalysegerät aus den arteriellen, gemischtvenösen und endpulmonalkapillären Sauerstoffgehalt (CCO2) errechnet.
wobei
und
Der Horowitz-Index
Dieser Parameter ergibt sich aus dem Quotienten von paO2 und FiO2
|
| [Seite 29↓] |
Zu folgenden Zeitpunkten wurden die Messungen durchgeführt:
M1: nach Narkoseeinleitung und Anschluß von Deltatrac II und Baxter-CCO-Monitor
M2: nach Abklemmen der hauptversorgenden Gefäße
M3: 30 min nach Anschluß der Gefäße an die extrakorporale Zirkulation, Aufwärmphase
M4: 15 min nach Beginn der Perfusion mit TNFα
M5: 45 min nach Beginn der Perfusion mit TNFα
M6: 75 min nach Beginn der Perfusion mit TNFα
M7: Ende der extrakorporalen Zirkulation, nach Auswaschen des Perfusates
M8: 5 min nach Freigabe der hauptversorgenden Gefäße, systemische Reperfusion
|
| [Seite 30↓] |
Für die ermittelten Meßwerte wurden Mittelwert und Standardabweichung der Mittelwerte zum jeweiligen Zeitpunkt berechnet.
Die statistische Analyse wurde mit dem ANOVA-Test durchgeführt. Die unilaterale Varianzanalyse wurde angewendet, um die Meßwerte der Narkosegruppe 1 mit den Meßwerten der Narkosegruppe 2 während eines Meßzeitpunktes zu vergleichen.
Mit Hilfe des T-Testes wurden die Veränderungen der Meßwerte am Zeitpunkt M8 mit den Meßwerten am Zeitpunkt M1 verglichen.
Für die Ermittlung der Abhängigkeit des HI von VO2I, wurde eine unilaterale Korrelationsanalyse durchgeführt. Die Korrelation wurde bei angenommener Normalverteilung der Meßergebnisse mit dem Korrelationstest nach Pearson geprüft.
Für den Vergleich zweier unabhängiger Meßmethoden zur Ermittlung von HI und VO2I wurde der Test nach Bland und Altmann angewendet 43 (siehe Anhang).
Ergebnisse mit p<0,05 gelten als signifikant.
Als statistisches Berechnungsprogramm diente SPSS for Windows, V 11.0 (SPSS Inc., USA)
|
| [Seite 31↓] |
| © Die inhaltliche Zusammenstellung und Aufmachung dieser Publikation sowie die elektronische Verarbeitung sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen Zustimmung. Das gilt insbesondere für die Vervielfältigung, die Bearbeitung und Einspeicherung und Verarbeitung in elektronische Systeme. | ||
| XDiML DTD Version 4.0 | Zertifizierter Dokumentenserver der Humboldt-Universität zu Berlin | HTML-Version erstellt am: 16.06.2005 |
