↓331 |
↓332 |
Ein besonderes Interesse besteht in der Darstellung von vollkommen rigiden, helikalen Oligomer- oder Polymerrückgraten, wie sie in Schema 7–1 rechts abgebildet sind. Hierin besteht das Foldamerrückgrat aus alternierenden Einheiten von Pyridin- und Triazol-Ringen. Darin sind die Heteroaromatenringe so zueinander ausgerichtet, dass die freien Elektronenpaare der Stickstoff-Atome voneinander wegzeigen und hierdurch eine anti-anti-Konformation an jeder Heterocyclen-Verknüpfungsstelle vorliegt. Die lokale Ausrichtung der benachbarten Heteroaromaten sollte die Ausbildung einer stabilen helikalen Konformation der Stränge unabhängig von äußeren Einflüssen wie der Lösungsmittelpolarität zur Folge haben.[1-4] Die Rigidität des Foldamerrückgrats bedingt wahrscheinlich ein günstiges Kristallisationsverhalten der oligomeren Verbindungen und könnte somit den Zugang zu Kristallstrukturen und damit zu detaillierten Strukturinformationen ermöglichen.
Die Retrosynthese dieser besonderen Oligomer- oder Polymerstränge geht auf zwei Synthesewege zurück:
a) |
Umsetzung von 2,6-Diethynylpyridin 160 mit Pyridindiaziden 161 zu dem Rückgrat 162. |
b) |
Verwendung eines gemischten Pyridinbausteins 16 3, der eine Azid- und eine Acetylenfunktionalität in sich trägt und dessen Umsetzung zu dem Rückgrat 164 führt. |
↓333 |
Um Oligomerenstränge definierter Länge darstellen zu können, bedarf es einer schrittweisen Synthese, die die Verwendung von Schutzgruppen erfordert, wie in Kapitel 6.2 bei den Synthesen der Oligomerenstränge 104, 105 und 111 bereits beschrieben wurde. Schema 7–1 soll das generelle Syntheseprinzip von rigiden über die Klick-Reaktion aufgebauten Foldamersträngen verdeutlichen und daher soll an dieser Stelle nicht auf die Schutzgruppenstrategie oder den genauen Syntheseweg eingegangen werden. Bei den Resten R1 und R2 handelt es sich um löslichkeitsvermittelnde Oligo(ethylenglycol)-Seitenketten, die wahlweise auch chiral sein können, um die helikale Faltung mit der CD-Spektroskopie zu untersuchen.
Je nachdem, ob der Strang über den Syntheseweg a) oder b) aufgebaut wird, ergeben sich Oligomere von unterschiedlicher Konnektivität wie in Schema 7–1 farbig gekennzeichnet ist: in dem oberen Rückgrat 162 wechseln sich C-C, C-C mit N-C, C-N-Konnektivitäten miteinander ab, Ausgangssubstanzen sind 2,6-Diethynylpyridine 160 und Pyridindiazide 161. In der unteren Struktur 164 liegen alternierende N-C, C-C-Verknüpfungen vor, hierbei wird von einem Monomerbaustein 163 ausgegangen, der die beiden Azid- und Acetylenfunktionalitäten in sich trägt. Um die helikale Faltung dieser vermutlich rigiden Foldamerstränge mit der der Serien 104 und 105 vergleichen zu können, sollten die Aromatenringe der Foldamerstränge idealerweise die gleiche Konnektivität besitzen. Dies ist bei der Darstellung über den Syntheseweg a) gewährleistet. Die Synthese der 2,6-Diethynylpyridin-Bausteine 160 mit elektronenziehenden oder -schiebenden Substituenten lässt sich effizient durchführen und wurde bereits in Kapitel 4.2 bei der Synthese von 1 und 2 beschrieben. In diesem Teil der Arbeit wird die Herangehensweise der Darstellung von 2,6-Pyridindiaziden 161 sowie 2-Acetylen-6-azido-pyridin 16 3 geschildert. Desweiteren wurde untersucht, inwieweit sich die dargestellten Derivate in Klick-Reaktionen (effektiv) umsetzen lassen.
↓334 |
Bei der Literaturrecherche nach den Synthesemöglichkeiten der Verbindungen 16 1 und 16 3 bzw. möglicher Synthesevorläufer fanden sich nur einige wenige Beschreibungen.[5-7] Eine wichtige Veröffentlichung bezüglich der Darstellung von Pyridin-2-monoaziden erschien während der laufenden Forschungsarbeiten 2006 von Keith.[8]
Die gefundenen Einträge zur Darstellung von 2,6-Pyridindiaziden 161 in Verbindung mit den in dieser Arbeit gesammelten Erfahrungen bei der Synthese diverser Phenylazide ergaben vier mögliche Syntheseansätze:
1. |
Diazotierungsreaktion ausgehend von dem entsprechenden Pyridindiamin[9] |
2. |
Cu(I)-katalysierte Kreukupplung von Pyridindiodiden und Dibromiden[10] |
3. |
Nucleophile Substitution von Chlor- oder Fluorsubstituenten an elektronenarmen Pyridinbausteinen |
4. |
Überführung von Pyridin-N-Oxiden in Pyridin-2-azide, wobei eine zweifache Substitution nicht parallel möglich ist, sondern sequentiell, d.h. in insgesamt 3 Reaktionsschritten erfolgen muss |
↓335 |
Diese sind in Schema 7–2 skizziert.
Schema 7–2: Verschiedene Synthesewege für die Darstellung von 2,6-Pyridindiaziden. | ||
In allen Veröffentlichungen, die die Synthese von Pyridin-2-azid oder ähnlichen Strukturen beschreiben, wird die Tetrazol[1,5-α]pyridin-Bildung diskutiert. Beschrieben wird das Vorliegen eines Tautomer-Gleichgewichts zwischen den Pyridin-2-azid- 165 und den Pyridin-Tetrazol-Strukturen 16 6, wobei die Lage des Gleichgewichts u.a. von der Art der Substituenten abhängt, meist jedoch auf der Tetrazolseite liegt (Abbildung 7–1).[8,11-15]
↓336 |
Abbildung 7–1: Azid-Tetrazol-Tautomerie. | ||
Obwohl das Gleichgewicht auf der Seite der Tetrazolstruktur liegen kann, werden dennoch häufig die für Azide typischen Reaktionen beobachtet.[8,16] Elektronenziehende Substituenten wie Nitrogruppen, unpolare Lösungsmittel und höhere Temperaturen verschieben das Gleichgewicht auf die Seite des Pyridin-2-azids 165 wie Cmoch und Mitarbeiter in NMR- und IR-Spektroskopie-Untersuchungen gezeigt haben.[17]
Um Oligomerenstränge 1 62 oder 164 bestehend aus einem Rückgrat aus alternierenden Triazol-alt-Pyridin-Einheiten darstellen zu können, mussten zunächst Synthesewege gefunden werden, über die 2,6-Pyridindiazide 161 bzw. 2-Acetylen-2-azidopyridine 16 3 darstellbar sind. Letztere Verbindung sollte sequentiell nach der Methodik von Keith dargestellt werden.[8] Darüber hinaus sollte überprüft werden, ob das Azid-Tetrazol-Gleichgewicht in einer Kupfer(I)-katalysierten Klick-Reaktion so verschoben werden kann, dass ein effektives Ablaufen der Reaktion ermöglicht wird.
↓337 |
Die Diazotierungsreaktion gefolgt von der Zugabe von Natriumazid ist die in dieser Arbeit am häufigsten genutzte Reaktion für die Darstellung verschieden substituierter Arylazide in guten bis sehr guten Ausbeuten. Auch das Phenylendiamin-Derivat 133, an dem eine zweifache Diazotierungsreaktion ablaufen muss um zu 107 zu gelangen, konnte in sehr guten Ausbeuten von mindestens 75% reproduzierbar dargestellt werden (Schema 7–3). Daher wurde das vielseitig erprobte Reaktionsprotokoll der Diazotierungsreaktion mit anschließender Zugabe von NaN3 ausgehend von 2,6-Pyridindiamin 16 7 auch für die Darstellung des 2,6-Pyridindiazids 1 68 bzw. dessen Tetrazols 16 9 verwendet. Trotz der wiederholten Durchführung der Reaktion konnte kein Produkt aus der Reaktionsmischung isoliert werden. Auch eine teilweise Umsetzung zum Monoazid konnte in der HPLC-MS nicht nachgewiesen werden.
Schema 7–3: Versuch der Synthese des 2,6-Pyridindiazids 16 8 bzw. dessen Tautomers 16 9 über die Diazotierungsreaktion von 2,6-Pyridindiamin 167 . | ||
Ebenfalls getestet wurde das Reaktionsprotokoll der Kupfer(I)-katalysierten Kreuzkupplung von Liang,[10] das die Synthese des 4-Azidophenyldimethylamins 26 ausgehend von dessen Bromderivat in exzellenten Ausbeuten ermöglichte (Kapitel 4.3). Die Kreuzkupplungsreaktion wurde unter den gleichen sowie leicht veränderten Reaktionsbedingungen mit verschiedenen 2,6-Dihalopyridinen durchgeführt. Ausgehend von 2,6-Dichlorpyridin14 170 und 2,6-Dibrompyridin 10 konnte jedoch kein 2,6-Diazidpyridin-Produkt 168 erhalten werden (Schema 7–4). Im Falle der Umsetzung des 2,6-Dibrompyridins 10 konnten lediglich Spuren von 2-Azid-6-chlorpyridin 171 und 2-Amino-6-azidpyridin 17 2 neben dem Vorliegen von zahlreichen weiteren Nebenprodukten anhand der Masse in der GC-MS nachgewiesen werden. Es konnten die Massen einiger Nebenprodukte zugeordnet werden. Scheinbar kommt es während der Reaktion zu der teilweisen Reduktion von (in Spuren gebildeten) Aziden zu den entsprechenden Aminen. Das Vorliegen von Chloridfunktionalitäten in den Nebenprodukten spricht für das Ablaufen weiterer Reaktionen während der wässrigen Aufarbeitung mit gesättigter Natriumchloridlösung.
↓338 |
Schema 7–4: Gescheiterte Kupfer(I)-katalysierte Kreuzkupplung zu 2,6-Diazidopyridin 168 und aufgelistete Nebenprodukte, die anhand der Masse in der GC-MS identifiziert wurden. | ||
Um elektronische Effekte als mögliche Ursache des Misslingens der Reaktion auszuschließen, wurde die Kreuzkupplung auch mit elektronisch modifizierten Derivaten wie dem 2,6-Dibrompyridin mit einer elektronenschiebenden Etherfunktionalität (Verbindung 1 4) in verschiedenen Lösungsmitteln wie wässrigem Ethanol oder wässrigem DMSO durchgeführt (Schema 7–5). Auch hier konnte nicht das Produkt 173 sondern nur komplexe Produktgemische erhalten werden, deren Bestandteile nicht identifiziert werden konnten. Um die Elektronendichte im Pyridinring zu verringern und um eine Tetrazolringbildung zu verhindern (vgl. Abbildung 7–1), die möglicherweise eine weiterere Umsetzung zum Diazid unterbinden könnte, wurde die Verbindung 14 mit TFA und H2O2 zu dem N-Oxid 174 oxidiert und in der Kupfer(I)-katalysierten Kreuzkupplung mit NaN3 umgesetzt. Das Produkt 175 konnte allerdings nicht in der Reaktionsmischung nachgewiesen werden.
Schema 7–5: Gescheiterte Kupfer(I)-katalysierte Kreuzkupplung zu den Aziden 173 und 174 unter verschiedenen Reaktionsbedingungen ausgehend von den 2,6-Dihalopyridinen 14 und 174. | ||
↓339 |
Da bei der versuchten Azidsynthese meist nur komplexe Produktgemische erhalten und die Zielverbindung nur in Spuren nachgewiesen wurde, ließ dies die Vermutung zu, dass eventuell gebildete Pyridinazide sehr reaktiv sind und nach der Bildung zu Folgeprodukten zerfallen bzw. weiterreagieren. Daher sollte in Anlehnung an das von Liang und Mitarbeitern beschriebene Reaktionsprotokol[18] das Pyridindiazid 173 in situ über die Kreuzreaktion generiert und in einer Klick-Reaktion mit zugesetztem Phenylacetylen 176 abgefangen werden. Hierbei wurde das 2,6-Pyridindibromid 14 mit der löslichkeitsvermittelnden Oligo(ethylenglycol)-Seitenkette verwendet, um die für eine vollständige Reaktion nötige Löslichkeit zu gewährleisten (Schema 7–6). Es wurde jedoch nur ein komplexes Substanzgemisch erhalten, in dem die einzelnen Komponenten sehr ähnliche Polaritäten besitzen. Eine säulenchromatographische Auftrennung der Verbindungen gelang nicht. Eine Untersuchung des Substanzgemisches mit Hilfe der HPLC-MS brachte keinen Einblick in die Art der gebildeten Verbindungen, die Masse des Produkts 177 konnte nicht nachgewiesen werden.
Schema 7–6: Versuch der i n situ Generierung von 2,6-Pyridindiazid 173 mit anschließender Klick-Reaktion zum Produkt 177. | ||
Azidionen stellen gute Nucleophile dar. Die nucleophile Substitution erschien daher in Verbindung mit elektronenarmen Heteroaromaten wie Pyridinen, die über entsprechende Halogenfunktionalitäten verfügen, daher ein vielversprechender Ansatz für die Einführung von Azidfunktionalitäten. Zudem werden in der Literatur Reaktionsprotokolle beschrieben, in denen Azidfunktionalitäten bei stark elektronenarmen Halopyridinen über eine nucleophile Substitution eingeführt worden sind (vide infra).[6,7,19]
↓340 |
Als Substrat wurde 2,6-Dichloropyridinester 5 gewählt, der über eine elektronenziehende Estergruppe verfügt und daher das Substrat für die nucleophile Substitution aktiviert. Reaktionsführung in wässrigem Aceton bei 60 °C[6,7,19] und bei höherer Temperatur von 100 °C in wässrigem DMSO führten jedoch nicht zu der nachweisbaren Bildung des Azidproduktes 178 (Schema 7–7).
Schema 7–7: Versuch der nucleophilen Substitution am elektronenarmen Pyridinderivat 5. | ||
Das bereits in der Kreuzkupplung verwendete elektronenarme N-Oxid 174 wurde ebenfalls unter den Bedingungen der nucleophilen Substitution umgesetzt. Nach erfolgreicher Einführung der Azidfunktionalitäten sollte dieses in einer Klick-Reaktion weiter umgesetzt und im späteren Syntheseverlauf zum Pyridinderivat reduziert werden. In der komplexen Produktmischung konnte die Masse des Azids 17 9 zwar einem Peak in der HPLC-MS zugeordnet werden, jedoch besaß dieser nur eine geringe Intensität von ca. 1.6 % im Reaktionsgemisch (Detektion in der HPLC-MS über UV/vis).
↓341 |
Schema 7–8: Nucleophilen Substitution an dem N-Oxid 174. Neben einer Reihe von anderen Verbindungen konnte das 2,6-Pyridindiazid 179 nur in Spuren anhand der Masse in der HPLC-MS nachgewiesen werden. | ||
Da die bisherigen Versuche der Darstellung von Pyridinaziden missglückt waren und wenig erfolgsversprechend schienen, fiel die Substratwahl auf Pentachloropyridin 180, dessen nucleophile Substitution zu Pyridinaziden bereits in der Literatur beschrieben ist.[19] Chapyshev beschreibt die Möglichkeit, bei Pentachloropyridinen nur ein Chloratom in para-Stellung unter milden Reaktionsbedingungen durch ein Azidatom substituieren zu können und zum Produkt 4-Azidotetrachloropyridin 181 in 98% Ausbeute zu gelangen (Schema 7–9). Bei Erhöhung der Reaktionstemperatur auf 70 °C wird das 2,4,6-Triazidodichloropyridin 182 in 84% Ausbeute erhalten.[5,6] Von Lathi und Mitarbeitern konnte letztere Reaktion sogar in 94% Ausbeute durchgeführt werden.[7] Unter Verwendung des beschriebenen Reaktionsprotokolls wurde die Reaktion reproduziert und das 2,4,6-Triazidodichloropyridin 182 nach Umkristallisieren aus Ethanol in 82% Ausbeute in hoher Reinheit isoliert.
Schema 7–9: Stufenweise Umsetzung zu 2,4,6-Triazidodichloropyridin 182.[19] | ||
↓342 |
Auf Basis dieses vielversprechenden Reaktionsprotokolls wurde nun folgender Syntheseweg entworfen: Pentachloropyridin 180 sollte mit Cyanid als Nucleophil bei Raumtemperatur regioselektiv in Position 4 substituiert werden (183), wobei die höhere Reaktivität der Position 4 in der nucleophilen Substitution ausgenutzt wird (Abbildung 7–2).[20,21] Damit wäre diese Position für weitere nucleophile Angriffe blockiert. Die Cyanidfunktionalität sollte sauer zur Carboxylfunktion (18 4) hydrolysiert und dann verstert werden (18 5). Die Esterfunktionalität als elektronenziehende Gruppe aktiviert das Pyridinderivat 185 für weitere nucleophile Substitutionen mit Azidionen in Position 2 und 6.
Abbildung 7–2: Syntheseschema der Darstellung eines 2,6-Diazidodichloropyridin-Derivats. | ||
Zunächst wurde in Anlehnung an das Reaktionsprotokoll von Chapyshev [7,19] bei Raumtemperatur in wässrigem Aceton mit Natriumcyanid gerührt. Als keine Reaktion zu beobachten war, wurde die Reaktionstemperatur auf 70 °C erhöht. Es konnte kein Umsatz festgestellt werden. Auch in wässrigem DMSO bei 110 °C Reaktionsführung über Nacht konnte keine Reaktion beobachtet werden. Daher wurde dieser Reaktionsweg verworfen und basierend auf dem Pentachloropyridin ein anderer Syntheseweg für den Zugang zu 186 entwickelt.
↓343 |
Wakefield und Mitarbeiter beschreiben die Darstellung von 2,3,5,6-Tetrachloro-4-carboxypyridin 18 4 auf zwei Arten: Umsetzung von Pentachloropyridin 180 mit n-BuLi gefolgt von der Umsetzung mit CO2 zu 18 4 (Schema 7–10).[22] Die Lithiierung erfolgt hierbei laut Literatur in Diethylether hauptsächlich in Position 4. In Konkurrenz wird das Regioisomer mit der Carboxylgruppe in Position 3 mit bis zu 22% Anteil gebildet (18 7), das Regiosisomer mit der Carboxylgruppe in Position 2 (18 8) in vernachlässigbaren Mengen. Alternativ kann Pentachloropyridin selektiv in Position 4 mit Magnesium zu 2,3,5,6-Tetrachloro-4-pyridylmagnesiumchlorid überführt werden, das dann nach Umsetzung mit CO2 das 2,3,5,6-Tetrachloro-4-carboxypyridin 184 ergibt.
Schema 7–10: Metallierung gefolgt von der Reaktion mit CO2 um zu Verbindung 184 zu gelangen.[22] | ||
Nach Optimierung des Reaktionsprotokolls wurde die Lithiierung in einem 1:1 Gemisch aus THF und Diethylether durchgeführt (in Diethylether zeigte sich eine geringere Regioselektivität), die Überführung in das Grignard-Reagenz erfolgte mit Mg, Iodkristallen und 1,2-Dibromethan in Diethylether (Schema 7–10). Die metallierten Spezies wurden mit trockenem CO2 abgefangen und in das 2,3,5,6-Tetrachloro-4-carboxypyridin überführt. Bei der Umsetzung mit n-BuLi wurde die Entstehung des anderen Regioisomers 187 mit der Carboxylgruppe in Position 3 mit einem Anteil von 29% über HPLC-UV/vis festgestellt (Literaturwert: 22%),[22] während die Verbindung 184 über die Darstellungsreaktion mit Mg mit über 97.7% regioisomerenrein vorlag. Der Grignardreaktion ist somit aufgrund der viel höheren Regioselektivität der Vorrang zu geben.
↓344 |
Die Veresterung der Carbonsäure 184 mit dem Oligo(ethylenglycol)alkohol 6 mit N,N´-Diisopropylcarbodiimid (DIC) als Kupplungsreagenz und DMAP als Katalysator misslang. Die Überführung in das Säurechlorid mit Oxalylchlorid gefolgt von der Umsetzung mit Methanol oder Oligo(ethylenglycol)alkohol 6 unter Katalyse von DMAP lieferte den Methylester 189 in 80% Ausbeute, der entsprechende Ester des Oligo(ethylenglycol)alkohols 190 konnte nur in 37% Ausbeute erhalten werden (Schema 7–11).
Schema 7–11: Bildung des Esters nach Aktivierung der Carbonsäure mit Oxalylchlorid gefolgt von der nucleophilen Substitution mit NaN3. | ||
In Abbildung 7–3 (oben) ist das 13C-NMR-Spektrum des Esters 190 abgebildet. Es zeigt deutlich das vorrangige Vorliegen des gewünschten symmetrischen Produkts 190 und in nur geringen Mengen dessen meta-Regioisomers 187 (rot hinterlegt). In wässrigem Aceton folgte die nucleophile Substitution mit NaN3 an dem Ester 190, die das Produkt 192 in 79% Ausbeute lieferte. Der entsprechende Methylester 191 konnte in 87% Ausbeute erhalten werden.
↓345 |
Mit der Substitution der zwei Chloratome gegen zwei Azidfunktionalitäten geht eine deutliche chemische Verschiebung der Aromatensignale im 13C-NMR-Spektrum einher wie der Vergleich der beiden Spektren der Abbildung 7–3 deutlich macht. Die Signale, die dem nur sehr geringen Anteil an regioisomeren Nebenprodukten zuzuordnen sind, sind rot markiert. In der ESI-MS konnte die Masse des Azids 192 ebenfalls eindeutig nachgewiesen werden.
Nachfolgend wurde untersucht, wie effektiv die generierten Pyridindiazide 191 und 192 in einer Klick-Reaktion mit Arylacetylenen umgesetzt werden können. Im Gegensatz zu der sonst so effektiv ablaufenden Klick-Reaktion konnte in der Reaktion von 191 mit Phenylacetylen 176 unter Verwendung des vielseitig erprobten Klick-Reaktionsprotokolls mit CuSO4, Natriumascorbat und TBTA kein Produkt 193 isoliert werden. Auch in der Klick-Reaktion von 192 mit dem monogeschützten 2,6-Diethynylpyridin 1 9, in der beide Kupplungskomponenten löslichkeitsvermittelnde Gruppen tragen, entstanden zahlreiche nicht voneinander trennbare oder charakterisierbare Verbindungen.
↓346 |
Schema 7–12: Fehlgeschlagene Umsetzung in einer Klick-Reaktion zu den Triazolprodukten 193 und 194. | ||
In der LC-MS der Substanzgemische konnten weder die Massen der Triazolprodukte noch die der monogekuppelten Zwischenprodukte detektiert werden. 1H- und 13C- NMR gaben aufgrund der vorliegenden Substanzgemische keinen Aufschluss über die Art der vorliegenden Verbindungen sowie mögliche Reaktionen, die abgelaufen sein könnten. Das Misslingen der Klick-Reaktion unter der Bildung zahlreicher Nebenprodukte könnte auf folgende Punkte zurückgeführt werden:
1. |
Die Pyridindiazide 191 und 1 92 sind aufgrund des Substituentenmusters so elektronenarm, dass sie in einer Klick-Reaktion zu langsam reagieren und stattdessen Nebenreaktionen eingehen oder zerfallen. |
|
2. |
Denkbar ist das Vorliegen eines wie eingangs besprochenen Gleichgewichts zwischen Azid- und Tetrazoltautomer, das auf der Seite des Tetrazols liegt. Dieses verhindert durch sterische Überladung die Weiterreaktion der Azidfunktionalität in einer Klick-Reaktion (Abbildung 7–4).15 |
↓347 |
Abbildung 7–4: Sterische Hinderung aufgrund der Azid-Tetrazol-Tautomerie sowie der benachbarten Chloratome. | ||
3. |
Aufgrund der benachbarten Chloratome ist die Azidfunktionalität sterisch so überladen, dass eine Umsetzung über die Klick-Reaktion nicht erfolgen kann. Dies wird vor allem bei der Betrachtung des Mechanismus der Klick-Reaktion deutlich, der über sterisch anspruchsvolle Zwischenstufen verläuft (vergleiche hierzu mit dem Reaktionsmechanismus der Klick-Reaktion in Abschnitt 2.2.2). Diese Problematik der sterischen Hinderung der Klick-Reaktion wird von Tornøe und Meldal in ihrem Übersichtsartikel diskutiert.[23] |
Wegen der potentiellen sterischen „Überladung“ der ortho-Position der Pyridinazide wurde, wie nachfolgend beschrieben, versucht, diese ausgehend von Pyridin-N-Oxiden darzustellen.
↓348 |
Während der Arbeiten auf diesem Gebiet erschien eine Veröffentlichung von Keith, die die effiziente Synthese von verschiedenen Pyridin-2-aziden unter Verwendung eines einfachen Reaktionsprotokolls beschreibt. Pyridin-N-Oxide werden mit Diphenylphosphorylazid (DPPA) in einer 1-Stufenreaktion zu Pyridin-2-aziden umgesetzt, die wiederum im tautomeren Gleichgewicht mit dem entsprechenden Tetrazolo[1,5-α]pyridin vorliegen.[8]
Schema 7–13: Synthese von Pyridin-2-aziden die im Gleichgewicht mit Tetrazolo[1,5-α]pyridin vorliegen. | ||
Aufgrund der schwierigen Darstellung von 2,6-Pyridindiaziden (161 oder 163) sollte die Möglichkeit überprüft werden, ob Oligomer- oder Polymerstränge über Pyridin-2-azide nach dem Syntheseweg von Keith darstellbar sind. Hierbei ist die Darstellung eines Oligomer- oder Polymer-Rückgrats mit alternierenden Triazol-alt-Pyridin-Einheiten über zwei verschiedene Reaktionswege denkbar:
↓349 |
Schema 7–14: Synthesewege a) und b) der Darstellung von oligomeren oder polymeren Strängen mit dem gleichen Triazol-Pyridin-Rückgrat, jedoch unterschiedlicher Konnektivität. | ||
In dem oberen Syntheseweg a) in Schema 7–14 wird der Monomerbaustein 163, der eine Azid- und Acetylenfunktionalität beinhaltet, ausgehend von dem Pyridin-N-oxid 195 dargestellt. Denkbar ist eine AB-Polymerisation zu dem Polymerstrang 164, der (wie in Schema 7–1 bereits dargestellt wurde) eine Konnektivität der Pyridin-alt-Triazol-Ringe der Reihenfolge C-C, C-C, N-C, C-N usw. besitzt.
In dem unteren Syntheseweg b) wird das Pyridin-2-azid 196 ausgehend von dem N-Oxid 195 dargestellt. Dieses soll in einer Klick-Reaktion mit dem 2,6-Diethynylpyridin 1 zu der Verbindung 197 umgesetzt werden. Diese den BTP-Strukturen sehr ähnliche Verbindung besteht aus einem zentralen Pyridinring, an den über zwei 1,4-verknüpfende Triazolringe jeweils ein Pyridinringe angebunden sind. Daher ergibt sich der Name 2,6-Bis(1-(2-pyridyl)-1,2,3-triazol-4-yl)pyridin, kurz BPTP. In der aus alternierenden Einheiten von Pyridin- und Triazol-Ringen bestehenden BPTP-Verbindung 197 sollten die heteroaromatischen Ringe im Strang so ausgerichtet sein, dass freien Elektronenpaare der N-Atome aller benachbarten Heteroaromaten voneinander wegzeigen um die Abstoßung zu minimieren. Es resultiert daher eine starre, hufeisenförmige Struktur, in der die Rotation entlang aller ringverknüpfenden Bindungen restriktiert ist. Um zu makromolekularen Strukturen zu gelangen, sollen die beiden Pyridinring-Enden in N-Oxide und anschließend in die Pyridin-2-azid-Funktionalitäten (198) überführt werden. An den beiden Azid-Enden könnte ein bidirektionales Wachstum mit dem 2,6-Diethynylpyridin 1 zu oligomeren oder polymeren Strukturen erfolgen, die das rigide Rückgrat 162 besitzen. In der Konnektivität ergibt sich die Bindungsabfolge C-C, C-C, N-C, C-N.
↓350 |
Bei der Synthese des bifunktionalen Monomerbausteins 2-Acetylen-6-azidopyridin 163 wurde von 4-Carboxypyridin-N-oxid 195 ausgegangen. Dieses wurde mit Phosphorylchlorid in 2-Chlor-4-carboxypyridin 199 in 76% Ausbeute überführt.
Schema 7–15: Überführung des 4-Carboxypyridin-N-oxids 195 in die Chlorverbindung 200. | ||
Hierbei handelt es sich um eine nucleophile Substitution am Aromaten nach vorheriger Aktivierung durch die Bildung eines Phosphorsäureester-Derivats. Phosphorylchlorid dient bei der Umsetzung von 195 zu 199 als Chloridionendonor und Aktivator. Der Mechanismus der Überführung des Pyridin-N-oxids 195 zu der Chlorverbindung 199 ist in Schema 7–16 dargestellt.
↓351 |
Schema 7–16: Reaktionsmechanismus der Umsetzung von 4-Carboxypyridin-N-oxid 195 mit Phosphorylchlorid zu 199. | ||
Unter den Reaktionsbedingungen wird die Carbonsäure 195 zunächst in das Säurechlorid I überführt. Die nucleophile Substitution in ortho-Stellung zum Stickstoffatom des Pyridinrings macht den Einsatz des Pyridins als N-Oxid erforderlich. Das negativ geladene Sauerstoffatom des N-Oxids greift am partiell positiv geladenen Phosphoratom des Phosphorylchlorids an unter Ausbildung eines Phosphorsäureesters (II). Das abgespaltene Chloridion greift selektiv an der benachbarten, elektronisch durch Ausbildung des Phosphorsäureesters aktivierten ortho-Position des Pyridinrings an (III). Durch die Addition wird der aromatische Zustand des Systems aufgehoben (IV) und nach Deprotonierung einhergehend mit der Abspaltung des Phosphorsäurerests kommt es zur Rearomatisierung (V). Bei der Aufarbeitung wird mit Wasser zu 199 hydrolysiert und von Phophorsäureresten abgetrennt.
Durch Kochen mit Thionylchlorid wurde 199 in das Säurechlorid überführt und dann mit dem chiralen Oligo(ethylenglycol)-Alkohol 125 zu dem chiralen Ester 200 unter vollständigem Erhalt der S-Konfiguration in 76% Ausbeute umgesetzt (Schema 7–17; Nachweis der Enantiomerenreinheit über chirale HPLC).
↓352 |
Schema 7–17: Veresterung der Carbonsäure 199 mit der chiralen Seitenkette 125 unter vollständigem Erhalt der S-Konfiguration. | ||
Es folgte eine Sonogashira-Kupplung des 4-Carboxy-2-Chlorpyridins 200 mit TIPS-Acetylen unter Palladium(0)-Katalyse. Das TIPS-geschützte 2-Pyridinacetylen 201 wurde in 49% Ausbeute erhalten (Schema 7–18).
Schema 7–18: Sonogashira-Kreuzkupplung mit TIPS-Acetylen unter Pd(0)-Katalyse. | ||
↓353 |
Das 1H-NMR der Verbindung 201 mit den Zuordnungen der Signale ist in Abbildung 7–5 dargestellt und zeigt dessen hohe Reinheit an. Die relative Größe der Signale sowie deren chemische Verschiebungen entsprechen der Struktur 201. Die drei Aromatensignale erscheinen bei 8.70 ppm, 7.94 ppm und 7.74 ppm mit einer relativen Signalstärke von je 1. Das Proton 4 des Chiralitätszentrums der Seitenkette ergibt bei 5.36 - 5.30 ppm ein Multiplett, und die Methylgruppe des chiralen Zentrums erscheint bei 1.35 ppm als Dublett. Die Protonen der TIPS-Schutzgruppe ergeben bei 1.13 ppm ein Singulett mit einem Integral der relativen Größe von 21.
Abbildung 7–5: 1H-NMR Spektrum der Verbindung 201 (CDCl3, 27 °C). | ||
Die Verbindung 201 sollte in das entsprechende Pyridin-N-Oxid 202 überführt und dann mit DPPA zu dem Pyridin-2-azid 163 umgesetzt werden. Während die Oxidation mit in situ aus TFA und H2O2 gebildeter Persäure zahlreiche Nebenprodukte generierte, konnte das N-Oxid 202 durch Reaktion mit 3 Äquivalenten mCPBA in 52% Ausbeute erhalten werden (Schema 7–19).
↓354 |
Schema 7–19: Überführung der Verbindung 201 in das N-Oxid 202 mit mCPBA. | ||
Die folgende Umsetzung zu dem Pyridin-2-azid 203 wurde mit DPPA unter verschiedenen Reaktionsbedingungen in Reinsubstanz, mit Toluol als Lösungsmittel, bei varriierender Reaktionstemperatur von 80 °C - 120 °C sowie unter Mikrowellenbestrahlung bei 110 °C durchgeführt (Schema 7–20). Der Reaktionsmechanismus der Überführung von Pyridin-N-Oxiden in Pyridin-2-azide ist identisch zu der Umsetzung mit POCl3 (vgl. Schema 7–16).[8,11,24] Allerdings konnte aus den verschiedenen Reaktionsansätzen kein Produkt 203 isoliert werden.
↓355 |
In den Reaktionsansätzen entstanden zahlreiche Verbindungen, deren Strukturen nicht mit der NMR-Spektroskopie aufgeklärt werden konnten. Die Massen der Ausgangsverbindung 202 oder des Produkts 20 3 der Reaktionen konnten nicht in der ESI-MS oder UPLC-MS detektiert werden. Eine Erklärung der Bildung von Nebenprodukten könnte die Abspaltung der TIPS-Schutzgruppe unter den hohen Reaktionstemperaturen sein, die dann weitere Reaktionen des Acetylens mit dem DPPA nach sich zieht. Ebenfalls könnte der Ester unter diesen Reaktionsbedingungen gespalten werden.
Diese Theorie unterstützt auch der misslungene Versuch, das N-Oxid 202 durch Umsetzung mit POCl3 in die Chlorverbindung 204 zu überführen. Weiteres Syntheseziel wäre gewesen, die Verbindung 204 in einer darauf folgenden nucleophilen Substitution mit NaN3 zu dem Pyridin-2-azid 20 3 umzusetzen und nach Abspaltung der TIPS-Schutzgruppe die Zielverbindung 163 zu erhalten.
Schema 7–21: Versuch der Überführung der Verbindung 202 in 204 durch Reaktion mit POCl3. | ||
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Letztlich konnte die Verbindung 163 über die geschilderten Reaktionswege nicht dargestellt werden und daher wurde die Synthese der oligomeren oder polymeren Strukturen mit der in Schema 7–14 b) abgebildeten Konnektivität über den Baustein 163 nicht weiter verfolgt.
Die Synthese von oligomeren oder polymeren Architekturen aufbauend auf den in Schema 7–14 dargestellten 2,6-Bis(1-(2-pyridyl)-1,2,3-triazol-4-yl)pyridin-Strukturen (BPTP) geht auf das 2-Azidopyridin 196 als Schlüsselbaustein zurück. Dessen Synthese ist eng angelehnt an die Publikation von Keith, in der die Synthese von 2-Azidopyridinen bzw. Tetrazolo[1,5-α]pyridinen ausgehend von Pyridin-N-Oxiden beschrieben wird.[8] Jedoch verfügen die Substrate darin über keine (labile) Esterfunktionalität. Zunächst wurde daher untersucht, ob die Reaktion mit der Estergruppe kompatibel ist und nicht wie im Fall der Umsetzung von 202 zu 203 eine Zersetzung des Startmaterials zur Folge hat. Anschließend sollte überprüft werden, ob eine Klick-Reaktion mit 2-Azidopyridin 196 effizient durchführbar ist, da die Problematik des Vorliegens eines Gleichgewichts zwischen Azid- und Tetrazolfünfring besteht (vgl. Abbildung 7–1).[11-15]
Das schwerlösliche 4-Carboxypyridin-N-oxid 195 wurde durch Reaktion mit Thionylchlorid als Carbonsäurechlorid aktiviert und mit dem Oligo(ethylenglycol)-Alkohol 6 als löslichkeitsvermittelnde Gruppe in 59% Ausbeute zu Verbindung 206 verestert (Schema 7–22).
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Schema 7–22: Veresterung des N-Oxids 195 mit dem Oligo(ethylenglycol)-Alkohol 6. | ||
Das N-Oxid 206 konnte mit DPPA nach dem Reaktionsprotokoll von Keith in das 2-Azidopyridin 196 in 55% Ausbeute überführt werden (Schema 7–23).[8]
Schema 7–23: Überführung des N-Oxids 206 in das Azid 196 mit DPPA. | ||
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Unter Verwendung des bereits erarbeiteten Klick-Reaktionsprotokolls bestehend aus CuSO4, Natriumascorbat und TBTA als Liganden wurde das Azid 196 mit dem 2,6-Diethynylpyridin 1 in 53% Ausbeute zu der Verbindung 197 umgesetzt (Schema 7–24). Für das Ablaufen der Klick-Reaktion wurde eine erhöhte Temperatur von 60 °C benötigt. Dies spricht für das Vorliegen eines Gleichgewichts zwischen dem 2-Azidopyridin 196 und dem Tetrazoltautomer 207, das durch die Erhöhung der Temperatur auf die Seite des Azids verschoben werden muss.
Schema 7–24: Darstellung der Zielverbindung 197 über die Klick-Reaktion bei 60 °C Reaktionstemperatur. | ||
Im Folgenden wurde untersucht, ob die BPTP-Verbindung 197 die eingangs geschilderte Vorzugskonformation einnimmt. Da hierbei die Röntgenkristallstrukturanalyse den besten Einblick in die Geometrie im Festkörper verschafft und zudem detaillierte Daten wie Bindungswinkel, Bindungslängen und Torsionswinkel liefert, wurde versucht, Kristalle vom BPTP 197 zu erhalten. Bedingt durch die Fehlordnung der Triethylenglycol-Seitenketten der Verbindung 197 konnten jedoch keine Kristalle hinreichend guter Qualität erhalten werden, die eine Strukturaufklärung mit der Röntgenkristallstrukturanalyse zugelassen hätten.
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Daher wurden die Oligo(ethylenglycol)-Seitenketten von BPTP- 197 in einer basischen Verseifung durch Refluxen mit Natronlauge abgespalten (207), die Carbonsäure durch Überführung in das Säurechlorid mit Thionylchlorid aktiviert und nach der Versterung mit Hexanol BPTP- 208 erhalten (Schema 7–25). Bei der Umsetzung unter den genannten Bedingungen zeigte sich die Robustheit des BPTP-Gerüstes, das die stark basischen Bedingungen unter hohen Temperaturen bei der Verseifung und auch die stark sauren Bedingungen bei dem Refluxkochen mit Thionylchlorid bis auf die Veränderungen an der Peripherie unverändert überstand. Die kürzeren Hexylketten des BPTPs- 208 halten dessen Löslichkeit aufrecht für die Prozessierbarkeit, gleichzeitig senken sie den Grad der Fehlordnungen im Kristall und ermöglichen hierdurch, diesen mit der Röntgenkristallstrukturanalyse vermessen zu können.
Schema 7–25: Basische Verseifung des BPTPs 197 mit wässriger NaOH zu 207 gefolgt von der Veresterung mit Hexanol zu Verbindung 208. | ||
Das 1H-NMR-Spektrum der BPTP-Verbindung 208 mit den Zuordnungen der Signale ist in Abbildung 7–6 dargestellt und veranschaulicht dessen hohen Reinheitsgrad. Die chemische Verschiebung der Signale sowie die relativen Integralgrößen stimmen sehr gut mit der dargestellten Struktur überein.
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Abbildung 7–6: 1H-NMR-Spektrum der Verbindung 208 (CDCl3, 27 °C). | ||
Weitere detaillierte Strukturinformationen konnten aus der Kristallstrukturanalyse des Kristalls gewonnen werden, der durch langsamens Eindiffundieren von Petrolether in eine Acetonlösung der BPTP-Verbindung 208 erhalten wurde.16 Wie zu Beginn des Kapitels 7.2.4 geschildert, sollte die Verbindung BPTP- 208 theoretisch in einer rigiden hufeisenförmigen Konformation vorliegen, bei der die freien Elektronenpaare der N-Atome der benachbarten Heteroaromaten voneinander wegzeigen, also anti zueinander stehen (vgl. Abbildung 7–7).
Abbildung 7–7: Konformationell Kontrolle durch die Abstoßung der freien Elektronenpaare der N-Atome benachbarter Aromatenringe. | ||
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Die Kristallstruktur der BPTP-Verbindung 208, die in Abbildung 7–8 dargestellt ist, zeigt tatsächlich die eben geschilderten strukturellen Merkmale. Es liegt eine hufeisenförmige planare anti-anti-Konformation vor, in der die N-Atome benachbarter Aromatenringe voneinander wegzeigen. Auffällig im Vergleich zu den bisher diskutierten BTP-Strukturen (Abschnitt 4.5.1 und Abschnitt 4.6.2) ist, dass keine hohe innermolekulare Symmetrie vorliegt. Die Bindungslängen und Winkel der beiden Seiten des BPTPs 208 weichen zum Teil erheblich voneinander ab. So beträgt beispielsweise der Winkel α = 117.33°, während α’ = 113.93° ist. Auch die anderen Winkel unterscheiden sich zum Teil signifikant. Die Bindungslängen weichen auf beiden Seiten voneinander ab, wie anhand der Werte von d1 = 1.426 Å und d1
’ = 1.479 Å zu sehen ist. Zwar sind die Torsionswinkel alle ungleich, besitzen aber nur sehr kleine absolute Werte von max.
1' = -5.41°. Die BPTP-Verbindung 208 ist damit nahezu planar.
Abbildung 7–8: Bindungslängen, Distanzen, Bindungswinkel und Torsionswinkel der Kristallstruktur von BPTP 208 mit einem Rückgrat bestehend aus Triazol- und Pyridinringen. Dargestellt sind Aufsicht, seitliche Ansicht und Seitenansicht der Kristallstruktur (in den Seitenansichten sind der Übersichtlichkeit wegen teilweise die Seitenketten nicht abgebildet). d1’ = 1.479 Å, d1 = 1.426 Å, d2’ = 1.449 Å, d2 = 1.454 Å, d3 = 5.130 Å, d4 = 9.389 Å, α’ = 113.93°, α = 117.33°, β’ = 130.76°, β = 129.84°, γ’ = 128.41°, γ = 130.66°, δ’ = 113.05°, δ = 116.00°,
1' = -5.41°,
1 = -1.72°,
2' = -0.49°,
2 = 1.64°.
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In weiterführenden Arbeiten soll diese lokale Präorganisation der BPTP-Struktur 208 auf entsprechende oligomere oder polymere Stränge ausgeweitet werden.
Eine Vielzahl verschiedener Synthesewege bei unterschiedlichen Reaktionsbedingungen wurde untersucht, um 2,6-Diazidopyridin 161 und strukturell ähnliche Derivate darzustellen. Dabei wurden in der Literatur beschriebene Synthesen verwendet und Reaktionsprotokolle übertragen, mit denen zuvor in dieser Arbeit diverse Phenylazide dargestellt werden konnten. Getestet wurden Diazotierungsreaktionen mit Zugabe von NaN3, Kupfer(I)-katalysierte Kreuzkupplungen, nucleophile Substitutionen sowie die Synthese von Pyridinmonoazid ausgehend von dem entsprechenden N-Oxid. Außerdem wurde die Generierung von 2,6-Diazidopyridin in situ über die Kupfer(I)-katalysierte Kreuzkupplung getestet, der eine Abfangreaktion mit zugesetztem Phenylacetylen in einer Klick-Reaktion folgen sollte, jedoch konnte kein Produkt nachgewiesen werden.
Die nucleophile Substitution an den Positionen 2 und 6 von stark elektronenarmen Tetrachloropyridin-Derivaten führte zu der Bildung von 2,6-Diazido-3,5-dichloropyridinen, aber in der nachfolgenden Klick-Reaktion erfolgte kein Umsatz zu den Ziel-Strukturen. Als eine mögliche Ursache für das Fehlschlagen der Klick-Reaktion kann die Problematik der Azid-Tetrazol-Tautomerie bei Pyridin-2-aziden herangezogen werden. Als weitere Gründe können auch die sterische Überfrachtung oder die starke lokale Elektronenarmut dieser speziellen 2,6-Dichloropyridin-Derivate herangezogen werden.
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Ein vielversprechendes Konzept der Darstellung von rigiden Oligomer- oder Polymersträngen ist die Umwandlung von Pyridin-N-oxiden in Pyridinmonoazide nach dem Ansatz von Keith unter Verwendung von Diphenylphosphorylazid (DPPA).[8] Zwar konnte der bifunktionale Pyridin-Monomerbaustein 163, der eine Azid- und eine Acetylenfunktionalität trägt, nicht synthetisiert werden, aber die Darstellung von Pyridin-2-azid 196 gelang. Dieses wurde in einer Klick-Reaktion mit dem 2,6-Diethynylpyridin 1 zu dem BPTP 197 umgesetzt, in dem das Rückgrat aus alternierenden Einheiten von Triazol- und Pyridinringen besteht. Bei dem BPTP-Gerüst handelt es sich um eine robuste Struktur, die stark basischen sowie sauren Bedingungen unter erhöhten Temperaturen standhält. Über Verseifung der Estergruppen gefolgt von der Veresterung mit Hexanol wurde Verbindung 208 erhalten. Dessen Kristallstruktur zeigt die Präorganisation in eine planare, hufeisenförmige Konformation in der alle N-Atome der benachbarten Aromatenringe voneinander wegzeigen (anti zueinander stehen).
Auf Grundlage dieser aussichtsreichen Ergebnisse sollen in weiterführenden Arbeiten auf Grundlage der BPTP-Verbindung 208 rigide Foldamerstränge für die Konstruktion von helikalen Architekturen generiert werden. Wie eingangs in Kapitel 7.2.4 geschildert, könnte dies über die Oxidation der BPTP-Struktur 208 mit mCPBA zu einem bifunktionalen N-Oxid erfolgen, das dann mit DPPA in das entsprechende Diazid 198 überführt wird (vgl. Schema 7–14). Beide Azid-Funktionalitäten könnten in Klick-Reaktionen mit 2,6-Diethynylpyridinen umgesetzt und die Struktur in einem bidirektionalen Wachstum zu makromolekularen Strängen erweitert werden. Auf diese Weise würde eine neue Klasse von helikal gefalteten Foldameren mit einem vollkommen rigiden Oligomer- oder Polymerrückgrat geschaffen werden.
Starting materials were used as received. Pentachloropyridine, 4-carboxy pyridine-N-oxid, n-BuLi, Mg, mCPBA, DPPA, TFA, thionyl chloride and oxalyl chloride are commercially available as a bulk chemical and were used without further purification. Dry DMF was purchased from Acros. Toluene, diethyl ether and THF, were distilled under an inert gas (Ar) atmosphere over NaAl(C2H5)4, CH2Cl2 over CaH2 and acetonitrile and triethylamine (TEA) over KOH, prior to use if dry solvents needed. Gaseous CO2 was dried by bubbling it two times through a 2-necked flask containing conc. H2SO4 before use. Triethylene glycol monomethyl ether was stored over activated molecular sieves in inert gas atmosphere (Ar) and distilled prior to use. Pd(PPh3)4 was freshly prepared.[25] The chiral side chain (2S)-4,7,10,13-tetraoxatetradecan-2-ol,[26] and esterification catalyst 4-dimethylaminopyridinium p-toluenesulfonate (DPTS)[27] were prepared as described. All reactions requiring inert gas were performed under Ar atmosphere, therefore solvents were degased by freeze drying or by bubbling argon through the solution. The Cu-catalyzed cycloaddition reactions were performed in the dark under argon atmosphere, sodium ascorbate and concentrated aqueous CuSO4 stock solutions (10 mg CuSO4/0.3 mL of H2O) were used as in-situ Cu(I) source. An aqueous EDTA-disodium salt solution (16 g/L Na2-EDTA), adjusted to a pH ~ 8-9, was used to remove Cu-ions in aqueous extraction steps. Column chromatography was carried out with 130 – 400 mesh silica gel using the eluents specified (Hex = hexane, PE = petrol ether, EtOAc = ethyl acetate). TLC was performed on Merck Silica Gel 60 F254 TLC plates with a fluorescent indicator with a 254 nm excitation wavelength. Compounds were visualized under UV light at 254 nm. NMR spectra were recorded on a 400 MHz (100.6 MHz for 13C) Bruker AV 400 or on a 300 MHz (75.6 MHz for 13C) Bruker DPX 300 spectrometer at 27 °C using residual protonated solvent signals as internal standard (1H: δ(CHCl3) = 7.26 ppm, δ( CH2Cl2) = 5.30 ppm, δ(﴾CH3﴿2SO) = 2.50 ppm, δ(CH3OH) = 3.31 ppm and 13C: δ(CHCl3) = 77.16 ppm, δ(CH2Cl2) = 53.52 ppm, δ(﴾CH3﴿2SO) = 39.52 ppm, δ(CH3OH) = 49.00 ppm). Assignments are based on chemical shifts (Ar is used as abbreviation for assigning both aromatic as well as triazole moieties). Mass spectrometry was performed on Bruker-Esquire 3000 (ESI, Ionentrap-MS, potential 4500 V) or Bruker-Apex III (Fourier Transform Ion Cyclotron Resonance Mass Spectrometer (FTICR-MS), ESI-HRMS), on a Waters LCT Premier XE or a Finnigan MAT 8200 (EI, double focusing sector field, resolution of 3000, 70 eV ionization), respectively.
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HPLC separations were performed with Shimadzu LC-10A systems equipped with a photodiode array detector (PAD or DAD), specific measuring and system conditions are described at the corresponding substances. GC was performed on a Carlo Erba HRGC instrument equipped with a achiral 30 m DB-1 column using FID detection and employing 0.8 bar of H2 as the carrier gas. UPLC was performed with a Waters UPLC Acquity equipped with a Waters LCT Premier XE Mass detector for UPLC-HR-MS, with Waters Alliance systems (consisting of a Waters Separations Module 2695, a Waters Diode Array detector 996 and a Waters Mass Detector ZQ 2000) equipped with the columns described with the corresponding substances, with Shimadzu LC-10A systems equipped with a photodiode array detector (PAD or DAD).
Crystall s tructure
Crystal data for 208 (cocrystallized with acetone): 4[C40H49N9O6]·4[C3H6O], from acetone, M r = 3239.81, colourless prism, crystal size: 0.12x0.10x0.08 mm3, a = 8.8492(2), b = 54.011(2), c = 17.7835(5) Å, = 90 = 98.112(2), = 90 °, U = 8414.6(5) Å3, T = 100(2) K, monoclinic, space group P 21, Z = 8, calcd = 1.279 g cm-3, F 000 = 3456, = 0.089 mm-1, = 2.31-24.64°, reflections collected 13901, independent reflections 13901 [Rint = 0.0000], GoF = 1.121, R = 0.1215, wR 2 = 0.3120, largest diffraction peak and hole 0.854/-0.570 eÅ-3. The data were collected on a STOE IPDS2T using MoKα radiation, = 0.71073 Å, and the structures were solved with anisotropic atomic displacement parameters for all non-hydrogen atoms. All hydrogen atoms were added geometrically and refined by using a riding model.
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2,6- D ibromo-4-(2,5,8,1 1-tetraoxadodecan-1-oyl)pyridine-1-oxide 174
Compund 14 (1.002 g, 2.51 mmol, 1 equiv.) was dissolved in 7.5 ml of TFA and the mixture was heated to 100 °C. 2 ml of 30 % H2O2 were dropped to the solution using a dropping funnel and after 3 h of stirring additional 4 ml of 30 % H2O2 were added. After TLC check the solution was cooled down to rt, the pH adjusted to 7 with sat NaHCO3 solution and the aqueous phase extracted with CH2Cl2 (3 x). The combined CH2Cl2 phases were washed with sat. aq. NaCl solution (1 x) and dried over MgSO4. Evaporation of solvent gave a yellow oil which was purified by column chromatography (washing down the impurities with CH2Cl2/acetone 9/1; afterwards CH2Cl2 + 3 % MeOH) to yield 0.204 g of a beige oil (20%). TLC (CH2Cl2 + 4% MeOH) R f = 0.14. 1 H-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 7.25 (s, 2H, H-2), 4.15 (t, 3 J = 4.4 Hz, 2H, H-4), 3.82 (m, 2H, H-5), 3.95-3.61 (m, 6H, H-6, H-7, H-8), 3.53 -3.51 (m, 2H, H-9), 3.35 (s, 3H, H-10). 13 C-NMR (CDCl3): δ (ppm) = 155.11, 133.60 (C-3, C-1), 116.57 (C-2), 71.99, 71.06, 70.73, 70.71, 69.32, 69.22 (C-4 -C-9), 59.16 (C-10). MS (High-resolution ESI-MS): m/z = 435.9365, (calcd 435.9366 for M + Na+). HPLC (125 mm Nucleodur 100-5-C18, 2.0 mm i.D., methanol/water 75/25, 0.2 ml/min, 8.5 MPa, 308 K, det. DAD 220 nm, ret. time 8.9 min.): 99 peak area.
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3, 5-Dichloro-2,4,6-triazidopyridine 182
Reaction was performed as described by Lahti.[7]The spectroscopic data were in common with these described therein.
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2,3,5,6-Tetrachloro-4-carboxypyridin e 184
There are two procedures to get access to the title compound:
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1) In a three necked flask 4.02 g of dried pentachloropyridine 180 (16.0 mmol, 1 equiv.) in 150 mL of a 1/1 mixture THF/diethyl ether were cooled to 0 °C and under vigorously stirring 9 mL of n-Buli (1.6 M in diethyl ether, 14.4 mmol. 0.9 equiv.) were dropped to the solution using a syringe. The mixture was allowed to reach rt and stirred for 1 h. Dry CO2 was passed through the solution for 1 h at 0 °C and afterwards for 24 h at rt. Water was added and the pH was adjusted to 5 with 1 M HCl. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (4 x), the organic phases were combined and washed with aqueous 1 M NaOH (3 x). The pH of the combined aqueous NaOH phases was adjusted to 3 -4 and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (4 x). The combined ethyl acetate phases were washed with sat. aq. NaCl solution (1 x) and dried over MgSO4. The mixture was filtered and the solvent was removed in vacuo to yield 540 mg of a colorless solid (13 %).
2) 4.91 g of pentachloropyridine (19.54 mmol, 1 equiv.) and 0.49 g of Mg (20.52 mmol, 1.05 equiv.) were suspended in 80 mL of dry diethyl ether at 0 °C. Under stirring a few drops of 1,2-dibromoethane and one crystal of I2 were added and the mixture was allowed to reach rt. The mixture was heated to reflux for 24 h. After cooling down to 0 °C dry CO2 was passed through the solution for 1 h and afterwards for 24 h at rt. Water was added and work up was performed as described above. 0.78 g (15 %) of a colorless solid were obtained.
1 H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ (ppm) = 4.99 (s, 1H, CO2 H). 13 C-NMR (100 MHz, CD3OD): δ (ppm) = 165.06 (CO2H), 148.67 (C Ar), 147.96 (C Ar), 127.21 (C Ar). MS (EI, T = 80 °C): m/ z = 261 ([M]+), 244, 216 ([M]+ - CO2, 100 %), 181 (C5Cl3N+), 144, 118 (C5Cl2N+), 74, 45. HR MS (EI): m/z = 258.8761 (calcd 258.8761 for [M]+). HPLC of the reaction 1) with n-BuLi: (125 mm Nucleodur 100-5-C18, 4.0 mm i.D., methanol/0.1 % aqueous TFA 65/35, 0.8 mL/min, 8.9 MPa, 308 K, det. UV 220 nm) ret. time1: 3.1 min., 67.4 area %; ret. time2: 3.76 min., 28.9 area %. HPLC of the Grignard reaction: (125 mm Nucleodur 100-5-C18, 4.0 mm i.D., methanol/0.1 % aqueous TFA 40/60, 0.8 mL/min, 13.2 MPa, 308 K, det. UV 220 nm, ret. time): 8.2 min., 97.7 area %.
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2,3,5,6-Tetrachloro-4-methyloxycarbonyl pyridine 189
The same procedure was performed as for the synthesis of compound 190 to obtain the title compound as pale yellow solid (444 mg, 80%).
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Rf (Hex/EA 6/4) = 0.84. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 4.01 (s, 3H, CH 3). 13 C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 162.21 (-CO2-), 146.71 (C Ar), 144.4 (C Ar), 126.42 (C Ar), 53.95 (CH3). Additionally another regioisomer (methyloxycarbonyl group either in ortho or meta position relative to pyridineN) was detectible at 3.99 ppm. Integration gave a compound’s ratio of 1 : 0.44. This regiosiomer gave the following signals in 13C-NMR spektrum: 13 C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 162.59 (-CO2-), 149.77 (C Ar), 144.27 (C Ar), 143.0 (C Ar), 129.77 (C Ar), 129.4 (C Ar), 53.82 (CH3). HRMS (EI): m/z= 272.8916 (calcd 272.8917 for [M]+). HPLC (125 mm Nucleodur 100-5-C18, 4.0 mm i.D., methanol/water 70/30, 0.8 mL/min, 10.6 MPa, 308 K, det. UV 220 nm) ret. time1: 9.08 min., 41.5 area %; ret. time2: 10.14 min., 58.2 area %.
2,3,5,6-Tetrachloro-4-(3,6,9-trioxadec-1-yloxycarbonyl)pyridin e 190
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In a three necked flask 0.542 mg of dry 2,3,5,6-tetrachloroisonicotinic acid 184 (2.08 mmol, 1 equiv.) were suspended in a mixture of 100 mL dry CH2Cl2 and 0.45 mL of oxalyl chloride (5.2 mmol, 2.5 equiv.) and afterwards one drop dry DMF were added whereupon the reaction started to heat up. The mixture was heated to 40 °C for 3 h and a clear solution was obtained. The solvent was removed in vacuo and the residue dried in oil pump vacuo for 3 h. The solid was dissolved in dry CH2Cl2 and added to a stirred solution of CH2Cl2 containing 0.665 mL of triethylene glycol monomethyl ether 6 (4.16 mmol, 2 equiv.), 25 mg of DMAP (0.2 mmol, 0.1 equiv.) and 0.722 mL of TEA (5.2 mmol, 2.5 equiv.) at 0 °C. The mixture was allowed to reach rt and stirred over night at rt. The solvent was removed in vacuo and the residue dried in oil pump vacuo. Purification by column chromatography (Hex/EE 7/3) gave 316 mg of a yellow oil (37 %).
Rf (Hex/EA 7/3) = 0.78. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 4.53 (t, 3 J = 4.6 Hz, 2H, CO2CH 2), 3.76 (t, 3 J = 4.7 Hz, 2H, OCH 2), 3.62 - 3.55 (m, 6H, OCH 2), 3.48 - 3.45 (m, 2H, OCH 2), 3.30 (s, 3H, OCH 3). 13 C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 161.43 (CO2), 146.49 (C Ar), 144.16 (C Ar), 126.29 (C Ar), 71.81 (OCH2), 70.59 (OCH2), 70.52 (OCH2), 68.45 (OCH2), 68.40 (OCH2), 66.13 (OCH2), 58.89 (OCH3). MS (ESI) : m/z= 406 ([M + H+], 428 ([M + Na+]. MS (ESI): m/z = 406 ([M] + H+), 428 ([M] + Na+). HRMS (ESI): m/z= 427.9599 (calcd 427.9596 for [M + Na+]). HPLC (125 mm Nucleodur 100-5-C18, 4.0 mm i.D., methanol/water 75/25, 0.8 mL/min, 11.3 MPa, 308 K, det. UV 220 nm): ret. time: 5.7 min., 88.7 area %.
2,6-Diazido-3,5-dichloro-4-methyloxycarbonylpyridin e 191
↓372 |
The same procedure was performed as for the synthesis of compound 192 to give 74 mg of the title compound as colorless oil (87%).
Rf (Hex/EA 95/5) = 0.3. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 3.98 (s, 3H, CH 3).
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Additionally another regioisomer (methyloxycarbonl group either in ortho- or meta-position relative to N-atom) was detectible at 3.92 ppm. Integration gave a ratio of 1 : 0.4.
13 C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 162.79 (-CO2-), 148.64 (C Ar), 112.65 (C Ar), 144.52 (C Ar), 53.63 (CH3). The other regiosiomer gave the following signals in 13C-NMR spektrum:
13 C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 163.16 (-CO2-), 152.06 (C Ar), 149.48(C Ar), 145.65 (C Ar), 109.66 (C Ar), 108.89 (C Ar), 53.17 (CH3). HRMS (EI, T = 55°C): m/z= 286.9726 (calcd 286.9725 for [M+]). HPLC (125 mm Nucleodur 100-5-C18, 4.0 mm i.D., methanol/water 65/35, 0.8 mL/min, 12.7 MPa, 308 K, det. UV 220 nm) ret. time1: 22.7 min., 37.2 area %; ret. time2: 24.3 min., 60.8 area %.
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2,6-Diazido-3,5-dichloro-4-(3,6,9-trioxadec-1-yloxycarbonyl)pyridine 192
412 mg of 190 (1.01 mmol, 1 equiv.) and 264 mg of NaN3 (4.05 mmol, 4 equiv.) were dissolved in a mixture of acetone/water (10/1) and the mixture was heated to 70 °C for 50 h. the mixture was transferred into a separation funnel, sat. aqueous NaN3 solution added and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (3 x). The combined ethyl acetate phases were dried over MgSO4. Removal of the solvent in vacuo gave 337 mg of a yellow oil (79 %).
↓375 |
Rf (Hex/EA 6/4) = 0.4. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 4.50 (t, 3 J = 4.7 Hz, 2H, CO2CH 2), 3.75 (t, 3 J = 4.7 Hz, 2H, OCH 2), 3.62 - 3.55 (m, 6H, OCH 2), 3.49 - 3.47 (m, 2H, OCH 2), 3.31 (s, 3H, OCH 3). 13 C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 162.04 (CO2CH2), 148.47 (C Ar), 144.28 (N3 C Ar), 112.55 (ClC Ar), 71.83 (OCH2), 70.6 (OCH2), 70.53 (OCH2), 70.5 (OCH2), 68.51 (OCH2), 65.82 (OCH2), 58.91 (OCH3). MS (EI, T = 115°C): m/z = 419 ([M]+), 300 ([C8H4Cl2N7O2]+), 244, 210, 200, 138, 103([C5H11O2]+), 87, 59 ([C3H7O]+, 100 %), 45. HRMS (ESI): m/z= 442.0402 (calcd 442.0403 for [M + Na+]). HPLC (150 mm Uptisphere 5TF, 3.0 mm i.D., methanol/water 6/4, 0.5 mL/min, 10.9 MPa, 308 K, det. UV 220 nm): 90.0 area %.
2-(2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy)ethyl 2-azidoisonicotinat e 196
↓376 |
To 5.17 g (1 equiv., 18.14 mmol) of compound 206 were added 9.80 mL of DPPA (2.5 equiv., 45.35 mmol) and 3 mL of pyridine (2 equiv., 36.28 mmol). The mixture was stirred under argon at 120 °C for 24 h. After TLC monitoring (CH2Cl2/MeOH 100/2) indicated complete conversion of starting material 206 the volatile components were removed in vacuo. Purification was done by column chromatography (CH2Cl2/MeOH 100/2) and 3.12 g of the title compound (55 %) were obtained. TLC (CH2Cl2/MeOH 100/2) R f = 0.4. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.88 (dd, 3J = 5.0 Hz, 4J = 1.4 Hz, 1H, ArH), 8.72 (d, 4J = 1.4 Hz, 1H, ArH), 7.82 (dd, 3J = 5.1 Hz, 4J = 1.4 Hz, 1H, ArH), 4.57 – 4.54 (m, 2H, OCH 2), 3.87 – 3.84 (m, 2H, OCH 2), 3.71 - 3.61 (m, 6H, OCH 2), 3.58 - 3.50 (m, 2H, OCH 2), 3.33 (s, 3H, OCH 3). 13 C-NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 163.13 (CO2), 139.42 (HC Ar), 148.50 (C Ar), 133.90 (HC Ar), 125.49 (HC Ar), 118.33 (HC Ar), 116.06 (HC Ar), 71.86 (OCH2), 70.67 (OCH2), 70.59 (OCH2), 70.55 (OCH2), 68.76 (OCH2), 65.60 (OCH2), 58.99 (OCH3). HRMS (ESI): m/z = 311.1349, (calcd 311.1350 for [M] + H+).
Bis(2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethyl) 2,2'-(4,4'-(4-2,5,8,11-tetraoxadodecan-1-oylpyridin-2,6-diyl)bis(1H-1,2,3-triazole-4,1-diyl))diisonicotinate 197
↓377 |
A three necked flask was charged with 2,6-diethynyl pyridine 1 (0.98 g, 3.08 mmol, 1 equiv.), the aryl monoazide 196 (1.91 g, 6.17 mmol, 2 equiv.), sodium ascorbate (0.122 g, 0.61 mmol, 0.2 equiv.), TBTA (0.115 g, 0.216 mmol, 0.07 equiv.) and a solvent mixture of H2O/ tert BuOH/CH2Cl2 1/2/1. The flask was evacuated and flushed with argon repeatedly (3 cycles). CuSO4 was added (0.154 g, 0.61 mmol, 0.2 equiv., stock solution, 10 mg CuSO4 per 0.3 mL of water) and the mixture was stirred over night at 60 °C. In case of an appearing precipitate additional CH2Cl2 was added. After the acetylene starting material was consumed indicated by TLC monitoring the mixture was transferred into a separation funnel and CH2Cl2 was added. The aqueous phase was extracted with CH2Cl2 (3 x), the organic phases were combined and washed once with brine. After drying over MgSO4, filtration, and removal of the solvent in vacuo the title compound was isolated by column chromatography (CH2Cl2/acetone 7/3) in 53% yield as a colorless solid. TLC (CH2Cl2/acetone 7/3) R f = 0.7. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 9.25 (s, 2H, ArH), 8.79 (s, 2H, ArH), 8.74 (s, 2H, ArH), 8.72 (d, 3J = 5.0 Hz, 2H, ArH), 7.97 (dd, 3J = 5.1 Hz, 4J = 1.4 Hz, 2H, ArH), 4.61 – 4.56 (m, 6H, OCH 2), 3.93 – 3.87 (m, 6H, OCH 2), 3.78 - 3.64 (m, 18H, OCH 2), 3.56 - 3.52 (m, 6H, OCH 2), 3.35 (s, 9H, OCH 3). 13 C-NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 164.81 (CO2), 163.91 (CO2), 150.65 (C Ar), 149.74 (C Ar), 149.55 (C Ar), 148.11 (C Ar), 140.90 (C Ar), 139.54 (C Ar), 123.19 (C Ar), 120.08 (C Ar), 119.16 (C Ar), 113.67 (C Ar), 71.90 (OCH2), 70.74 (OCH2), 70.70 (OCH2), 70.63 (OCH2), 70.59 (OCH2), 68.82 (OCH2), 65.34 (OCH2), 59.01 (OCH3). HRMS (ESI): m/z = 938.3883, (calcd 938.3890 for [M] + H+), 960.3704, (calcd 960.3710 for [M] + Na+). HPLC (Luna Phenyl-Hexyl 3 um 2 x 150, acetonitrile/water 5/95 → 95/5, UV Max Plot 220 – 400 nm, ret. time 18.4 min): 80.0 area %.
4-carboxy-2-chloropyridine 199
↓378 |
28.458 g of 4-carboxypyridine-N-oxide 195 (60.80 mmol, 1 equiv.) were suspended in 27.8 mL of phosphorylchloride (304.00 mmol, 5 equiv.) in a one-necked flask equipped with a condenser and a drying tube. The mixture was refluxed for 15 h whereupon a homogeneous solution was obtained. After cooling down to rt, the solution was poured onto ice. The yellow precipitate was filtered off and dried in vacuo. 7.0 g (73%) of a yellow solid were obtained. Spectroscopic data were in common with these described by Endo et al.[28]
(S)-2,5,8,11-Tetraoxatetradecan-13-yl 2-chloroisonicotinate 200
↓379 |
31.985 g of compound 199 (12.60 mmol, 1 equiv.) were suspended in 18.3 mL of thionylchloride (252.00 mmol, 20equiv.) and three droplets of DMF were added. The suspension was refluxed for 5 h. After removal of excess thionyl chloride in vacuo, the residue was dried in vacuo. The brown oil was dissolved in dry CH2Cl2 and the solution was added slowly to a mixture of 2.605 g of 125 (11.72 mmol, 0.93equiv.), 3.5 mL of dry TEA (25.20 mmol, 2equiv.) and 0.308 g of DMAP (2.52 mmol, 0.2equiv.) under argon at 0°C. After 10 min the mixture was allowed to warm up to rt and stirred over night. The reaction was quenched with 100 mL of sat. aq. NH4Cl solution. The aqueous phase was extracted three times with CH2Cl2. The combined organic phases were washed twice with sat. aq. NH4Cl solution, three times with water and three times with sat. aq. NaCl solution and afterwards dried over MgSO4. The solvent was removed in vacuo. Purification using column chromatography (CH2Cl2/MeOH 95/5) gave 3.215 g (76%) of a brown oil.
Rf (CH2Cl2/MeOH 95/5) = 0.16. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.53 (dd, 3J = 0.9 Hz, 3J = 5.0 Hz, 1H, ArH), 7.87 (dd, 3J = 0.9 Hz, 3J = 1.3 Hz, 1H, ArH), 7.77 (dd, 3J = 1.3 Hz, 3J = 5.0 Hz, 1H, ArH), 5.38 - 5.29 (m, 1H, CH(CH3), 3.85 - 3.50 (m, 14H, OCH 2), 3.36 (s, 3H, OCH3), 1.36 (d, 3J = 6.4 Hz, 3H, CH(CH 3). 13C-NMR (75.5 MHz, CDCl3): (ppm) = 163.50 (CO2), 152.50 (C Ar), 150.59 (HC Ar), 140.92 (C Ar), 124.26 (HC Ar), 121.87 (HC Ar), 73.59 (OCH2), 72.03 (OCH2), 71.79 (OCHCH3), 70.93 (OCH2), 70.72 (OCH2), 70.65 (OCH2), 59.15 (OCH3), 16.68 (OCHCH3). HRMS (ESI+) : m/z = 362.1366 (calcd. 362.1365 for [M] + H+), 379.1631 (calcd. 379.1630 for [M] + NH4 +), 384.1182 (calcd. 384.1184 for [M] + Na+).
(S)-2,5,8,11-Tetraoxatetradecan-13-yl 2-((triisopropylsilyl)ethynyl) isonicotinate 201
↓380 |
To a solution of 5 mL of dry toluene and 7.3 mL of dry TEA (52.50 mmol, 6 equiv.) were added 43.166 g of 200 (8.75 mmol, 1 equiv.), 0.025 g of copper(I)iodide (0.131 mmol, 0.015equiv.) and 0.092 g of triphenylphosphine (0.35 mmol, 0.040 equiv.). After degassing at rt, 0.152 g of tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (0.131 mmol, 0.015equiv.) were added in the counterflow of argon and the mixture was degassed by bubbling argon through the solution. 2.94 mL of triisopropylsilylacetylene (13.13 mmol, 1.5 equiv.) were added using a syringe. The yellow mixture was stirred at 70 °C overnight. The black mixture was suspended in acetone, the precipitate filtered of and the solvent was evaporated in vacuo. Purification using column chromatography (ethyl acetate/hexane 1/1) gave 2.158 g (49%) of a yellow oil. Rf (ethyl acetate/hexane 1/1) = 0.20. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.69 (dd, 5J = 0.9 Hz, 3J = 5.0Hz, 1H, ArH), 7.94 (dd, 5J = 0.9 Hz, 4J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.73 (dd, 4J = 1.6 Hz, 3J = 5.0 Hz, 1H, ArH), 5.36 - 5.30 (m, 1H, CH(CH3), 3.71 - 3.48 (m, 14H, OCH 2), 3.33 (s, 3H, OCH 3), 1.34 (d, 3J = 6.4 Hz, 3H, CH(CH 3), 1.14 - 1.10 (m, 21H, Si(CH(CH 3)2)3). 13C-NMR (75.5 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 164.16 (CO2), 150.68 (HC Ar), 144.19 (C Ar), 138.19 (C Ar), 126.87 (HC Ar), 122.06 (HC Ar), 105.17 (C≡C), 93.21 (C≡C), 73.56 (OCH2), 71.98 (OCH2), 71.46 (OCHCH3), 70.88 (OCH2), 70.69 (OCH2), 70.58 (OCH2), 59.09 (OCH3), 18.72 (Si(CH(CH3)2)3), 16.67 (OCHCH3), 11.30 (Si(CH(CH3)2)3). HRMS (ESI+): m/z = 508.3085 (calcd. 508.3089 for [M] + H+), 530.2906 (calcd. 530.2908 for [M] + Na+).
(S)-2,5,8,11-Tetraoxatetradecan-13-yl 2-((triisopropylsilyl)ethynyl)isonicotinate N-oxide 202
↓381 |
A solution of 0.777 g of mCPBA (4.50 mmol, 1.5equiv.) in 15 mL of CHCl3 was added drop wise to a stirred solution of 1.523 g of 201 (3.00 mmol, 1 equiv.) in 45 mL of CHCl3 at 0°C. The solution was allowed to warm up to rt and stirred for 20 h. After TLC monitoring (CH2Cl2 + 2% MeOH) indicated incomplete reaction another 0.777 g of mCPBA (4.5 mmol, 1.5equiv.) were added and the solution was stirred for further 20 h. The colorless solution was washed twice with sat. aq. NaHCO3 solution and twice with sat. aq. NaCl. The combined organic phases were dried over MgSO4 and the solvent was evaporated in vacuo. Purification by column chromatography (CH2Cl2/MeOH 2%) gave 0.819 g (52%) of a yellow oil. Rf (CH2Cl2/MeOH 5%) = 0.40. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.14 (dd, 5J = 0.5Hz, 3J = 6.9 Hz, 1H, ArH), 7.97 (dd, 5J = 0.5 Hz, 4J = 2.6 Hz, 1H, ArH), 7.70 (dd, 4J = 2.6 Hz, 3J = 6.9 Hz, 1H, ArH), 5.30 - 5.25 (m, 1H, OCHCH3), 3.68 - 3.47 (m, 14H, OCH 2), 3.32 (s, 3H, OCH3), 1.31 (d, 3J = 6.4 Hz, 3H, OCHCH 3), 1.13 - 1.09 (m, 21H, Si(CH(CH 3)2)3). 13C-NMR (75.5 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 162.77 (CO2), 139.81 (HC Ar), 134.79 (C Ar), 130.47 (C Ar), 125.63 (HC Ar), 124.59 (HC Ar), 105.81 (C≡C), 96.75 (C≡C), 73.52 (OCH2), 71.93 (OCH2), 71.39 (OCHCH3), 70.79 (OCH2), 70.64 (OCH2), 70.54 (OCH2), 59.02 (OCH3), 18.64 (Si(CH(CH3)2)3), 16.65 (OCHCH3), 11.20 (Si(CH(CH3)2)3). HRMS (ESI+): m/z = 524.3037 (calcd. 524.3038 for [M] + H+).
4-2,5,8,11-Tetraoxadodecan-1-oylpyridine 1-oxide 206
↓382 |
The title compound was synthesized using the reaction procedure to generate compound 200. Instead of the chiral glyme alcohol 125 the achiral triethylene glycol monomethyl ether 6 was used for esterification. Purification was done by column chromatography (CH2Cl2/MeOH 9/1) to give 4.3 g of the title compound (59 %). TLC (CH2Cl2/MeOH 9/1) R f = 0.5. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.20 (d, 3J = 8.6 Hz, 2H, ArH), 7.87 (d, 3J = 8.6 Hz, 2H, ArH), 4.46 – 4.43 (m, 2H, OCH 2), 3.80 – 3.76 (m, 2H, OCH 2), 3.65 - 3.60 (m, 6H, OCH 2), 3.59 - 3.50 (m, 2H, OCH 2), 3.49 (s, 3H, OCH 3). 13 C-NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 163.27 (CO2), 139.42 (HC Ar), 126.53 (HC Ar), 106.69 (C Ar), 71.85 (OCH2), 70.55 (OCH2), 70.53 (OCH2), 70.25 (OCH2), 68.85 (OCH2), 64.91 (OCH2), 58.99 (OCH3). HRMS (ESI): m/z = 286.1279, (calcd 286.1285 for [M] + H+), 308.1099, (calcd 308.1105 for [M] + Na+). HPLC (Luna Phenyl-Hexyl 3 um 2 x 150, acetonitrile/water 5/95 → 95/5, UV Max Plot 220 – 400 nm, ret. time 10.3 min): 98.0 area %.
2,2'-(4,4'-(4-Carboxypyridine-2,6-diyl)bis(1H-1,2,3-triazole-4,1-diyl))diisonicotinic acid 207
↓383 |
1.5 g (1 equiv., 1.599 mmol) of 197 were dissolved in THF/EtOH (1/10) and added to an aqueous solution of 0.256 g (4 equiv., 6.396 mmol) of NaOH. The mixture was refluxed for 4 h. After TLC monitoring the pH was adjusted acidic with aq. HCl. The appearing precipitate was filtered off, washed with water and ethyl acetate and dried in vacuum. 0.63 g (79%) of a beige solid were obtained. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): δ (ppm) = 9.75 (s, 2H, ArH), 8.74 – 6.67 (m, 6H, ArH), 8.11 – 8.09 (m, 2H, ArH). HRMS (ESI): m/z = 500.1054, (calcd 500.1062 for [M] + H+), 522.0875, (calcd 522.0881 for [M] + Na+), 999.2035, (calcd 999.2050 for [2M] + H+).
Dihexyl 2,2'-(4,4'-(4-(hexyloxycarbonyl)pyridine-2,6-diyl)bis(1H-1,2,3-triazole-4,1-diyl))diisonicotinate 208
↓384 |
The title compound was synthesized using the same reaction protocol as described above for the synthesis of 200. Instead of 125 3.5 equiv. hexanol were used for esterification. Purification was done by column chromatography (CH2Cl2/MeOH 100/1) and gave 0.218 g of the title compound (25%) as yellow solid. TLC (CH2Cl2/MeOH 100/1) R f = 0.3. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 9.25 (s, 2H, ArH), 8.79 (s, 2H, ArH), 7.78 – 8.70 (m, 4H, ArH), 7.96 – 7.93 (m, 2H, ArH), 4.46 – 4.39 (m, 6H, CH 2), 1.91 – 1.78 (m, 6H, CH 2), 1.53 - 1.33 (m, 18H, CH 2), 0.96 – 0.90 (m, 9H, CH 2). 13 C-NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 164.88 (CO2), 163.97 (CO2), 150.59 (C Ar), 149.76 (C Ar), 149.51 (C Ar), 148.11 (C Ar), 141.24 (C Ar), 139.92.11 (C Ar), 123.09 (C Ar), 120.07 (C Ar), 119.11 (C Ar), 113.56 (C Ar), 66.55 (CH2), 66.24 (CH2), 31.47 (CH2), 31.41 (CH2), 28.61 (CH2), 28.51 (CH2), 25.66 (CH2), 25.61 (CH2), 22.55 (CH2), 25.53 (CH2), 14.04 (CH2), 14.01 (CH2). MS (MALDI-TOF, calibration matrix 2,5-Dihydroxybenzoic acid): m/z = 752.7 (calcd 752.4 for [M] + H+).
14 2,6-Dichlorpyridin-Derivate ließen sich zuvor in der Sonogashira-Kreuzkupplung in guten bis sehr guten Ausbeuten mit verschiedenen Acetylenen umsetzen, daher schien auch für die Kupfer(I)-katalysierte Azid-Kreuzkupplung eine angemessene Reaktivität vorzuliegen.
15 Eine genauere Untersuchung hinlänglich des Vorliegens eines Tetrazoltautomers mit beispielsweise temperaturabhängiger 1H-NMR-Spektroskopie erfolgte nicht. Da die Tetrazolbildung stark von der Polarität der Umgebung und der Temperatur abhängt[17] und die Polarität des Reaktionsmediums der Klick-Reaktion schwer abzuschätzen ist, wäre eine Übertragung der gewonnenen Ergebnisse sehr fragwürdig gewesen.
16 Durch Fehlordnungen der Seitenketten besitzt die Kristallstrukturanalyse nur eine mäßige Qualität (R = 12.2).
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