Mechanismen der posttraumatischen Immundepression

Dissertation

zur Erlangung des akademischen Grades

doctor rerum naturalium
( Dr. rer. nat.)

im Fach Biologie

eingereicht an der
Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät I
der Humboldt-Universität zu Berlin

von

Claudia   Sievers

Präsident der Humboldt-Universität zu Berlin

Prof. Dr. Dr. h.c. Christoph Markschies

Dekan der Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät I
Prof. Dr. Lutz-Helmut Schön

Gutachter:
1. Prof. Dr. Hans-Dieter Volk
2. PD Dr. Corinna Hermann
3. Prof. Dr. Alf Hamann

Tag der mündlichen Prüfung: 28 Juli 2010

Zusammenfassung

Ein wesentliches Charakteristikum der Immundepression ist die sogenannte Monozytendeaktivierung mit verminderter Sekretion proinflammatorischer Zytokine und verminderter Fähigkeit zur Präsentation von Antigenen gegenüber T-Zellen. Infolge der gehemmten zellulären Immunabwehr zeigen Patienten mit Immundepression eine stark erhöhte Anfälligkeit gegenüber Infektionen. Als mögliche Mediatoren einer Immundepression werden immunmodulatorische Zytokine wie Interleukin-10 (IL-10), Prostaglandin und Transforming growth factor-β (TGF-β) diskutiert. Z.B. hemmt das antiinflammatorische Zytokin IL-10 die Antigenpräsentation von antigenpräsentierenden Zellen (APC) und wirkt inhibierend auf die Expression des proinflammatorischen Tumornekrosefaktors-α (TNF-α). Die IL-10-vermittelte Hemmung der Antigenpräsentation und Zytokinsynthese ist jedoch nach Entfernen des Zytokins schnell reversibel. Bei der Entwicklung einer langanhaltenden Immundepression müssen daher weitere Mediatoren eine Rolle spielen. In einer Studie mit Patienten mit infektiösen Komplikationen nach Herz-Operationen wurde beobachtet, dass eine Überexpression des Hitzeschockproteins 32 (HSP-32) Hämoxygenase-1 (HO-1) in peripheren Blutleukozyten mit einer erhöhten Anfälligkeit gegenüber Infektionen assoziiert ist. In zahlreichen Tiermodellen wurden antiinflammatorische Wirkungen der HO-1 gezeigt, die zu einem Schutz vor entzündungsbedingter Zellschädigung z.B. im Rahmen eines Endotoxin-Schocks oder nach Organ-Ischämie/Reperfusion führen. Während die immuninhibitorischen Effekte von HO-1 protektiv im Verlauf akuter Entzündungsreaktionen sind, könnte auf der anderen Seite eine verstärkte HO-1-Expression zu einer inadäquaten Hemmung der antimikrobiellen Immunabwehr führen.

HO-1 lässt sich ausschließlich in APCs, wie z.B. Monozyten, induzieren. Die mittels Porphyrine wie CoPP (Cobalt-Protoporphyrin) und Hämin induzierte HO-1 Überexpression korreliert mit einer verminderten Expression von MHC-II (Haupthistokompatibitätskomplex) Molekülen. Der Effekt ist sowohl MHC- als auch Zell-spezifisch. Allerdings kann eine Hemmung der HO-1-Expression durch spezifische siRNA die Porphyrin-vermittelte Hemmung der MHC-II-Expression nicht aufheben. Die verwendeten HO-1-Induktoren CoPP und Hämin beeinflussen die Antigenpräsentation daher mittels HO-1-unabhängiger Mechanismen.

Sowohl die konstitutive als auch Interferon-γ-induzierte Expression von HLA-DR und CIITA werden durch eine Porphyrin-Behandlung gehemmt. Die Suppression der induzierten CIITA-Expression korreliert zudem mit einer verminderten Interferon-γ-induzierten STAT-1-Phosphorylierung, welche essentiell für die IFN-γ-induzierte CIITA Expression ist. Die Hemmung der konstitutiven CIITA- und MHC-II-Expression lässt sich damit jedoch nicht erklären, da konstitutiv kaum eine Phosphorylierung von STAT-1 zu detektieren war. Die Porphyrin-induzierte Hemmung der konstitutiven MHC-II Expression ist weder von einer STAT-3-Aktivierung noch von einer verstärkten Histonacetylierung oder PKA-Aktivierung abhängig. Die gezeigten Ergebnisse deuten zudem darauf hin, dass die Porphyrin-Effekte nicht über eine Interaktion mit dem Hämoglobin-Scavenger Rezeptor CD163 induziert werden, da ein Blockieren der Hämoglobin-Haptoglobin-Bindedomäne die MHC-II hemmende Wirkung der Porphyrine nicht aufhebt.

Zweifellos haben Porphyrine weitreichende immunmodulatorische Eigenschaften. Durch die Hemmung der konstitutiven und induzierten MHC-II-Expression sind sie in der Lage, die antigenpräsentierende Funktion von myeloiden APCs soweit herabzusetzen, dass diese die Induktion einer adäquaten zellulären Immunantwort im Rahmen einer Infektion nicht mehr induzieren können. Das molekularbiologische Verständnis dieser Porphyrin-induzierten Mechanismen kann daher innovative Möglichkeiten bei der Entwicklung neuer Therapieansätze bei Immundepression bieten.

Inhaltsverzeichnis

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29.10.2014