Untersuchungen im Mausmodell zu den Effekten von Spenderlymphozyteninfusionen nach allogener Knochenmaktransplantation

Abstract

Die allogene Stammzelltransplantation ist das Therapieverfahren der Wahl für eine Reihe von malignen und nicht-malignen Erkrankungen des hämatopoetischen Systems. Dies ist darin begründet, daß dieses Verfahren nicht nur die Applikation einer myeloablativen und somit maximalen zytostatischen Therapie erlaubt (oder daß sie verbunden ist dem kompletten Ersatz der Empfängerhämatopoese durch den Spender), sondern vor allem dadurch, daß sie mit einem immunologisch vermittelten Anti-Tumor-Effekt, der Graft-versus-Leukämie-Reaktion (GVL) verbunden ist. In der Klinik ist die Anwendung der allogenen Stammzelltransplantation durch die assoziierten schwerwiegenden Komplikationen, zur Zeit noch erheblich eingeschränkt. Ziel dieser Arbeit war es die Mechanismen dieser T-zellvermittelten anti-Leukämie-Reaktion näher zu untersuchen. Im Mausmodell nach nicht-myeloablativer Konditionierung und alloegenr Kncohenmarktransplantation konnte gezeigt werden, dass die GVL-Reaktion welche durch die Spenderlympozyten vermittelt wird Alloantigen-abhänig ist, da sie in gemischten Chimären wesentlich stärker ausgeprägt ist als in vollen Chimären und ohne dass es zur entwicklung einer GVHD kommt..Weiterhin konnte gezeigt werden, dass diese Alloantigen-abhängige GVL-Reaktion nur kurzlebig ist, keine andauernde Immunität hinterlässt und dieser Verlust an GVL-reaktivität assoziiert ist mit dem verschwinden dieser alloreaktiven T-Zellpopulation.

Allogeneic stem cell transplantation is the treatment of choice for a number of malignant and benign hematological diseases. This is due to the fact that this procedure not only allows the administration of a myeloablative and thus maximal cytoreductive therapy, but leads also to the substitution of the recipient hematopoiesis with the donor hematopoeisis. More important however, is the fact that this type of therapy is associated with a significant immunologically-mediated T-cell-dependent anti-tumor response the so called graft-versus - leukemia-reaction (GVL). However, the extensive use of allogeneic stem cell transplantation has been prevented by the considerable treatment-elated morbidity and mortality associated with allogeneic transplantation and the development of Graft-versus-Host-disease (GVHD). Using mouse models it could be observed that in mice following conditioning and allogeneic bone marrow transplantation donor lymphocyte-mediated GVL responses are primarily driven by direct immune recognition of host alloantigen. Furthermore, it could be shown that this GVL response is only transient and that the loss of this GVL effect occurs concomitantly with the contraction of the alloantigen-reactive T cell population.