Rezidive von akuten lymphoblastischen Leukämien im Kindesalter

Abstract

Die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) ist die häufigste maligne Erkrankung im Kindesalter. Trotz risikoadaptierter Chemotherapie erleiden 25 - 30 % der Kinder mit ALL ein Rezidiv. Im Rezidivfall liegen die Heilungschancen trotz intensivierter Therapie nur bei 35- 40%. In retrospektiven und prospektiven Analysen konnten wir einerseits prognostisch-relevante, genetische Merkmale in den Leukämiezellen von Kindern mit ALL-Rezidiv erstmals identifizieren. Diese leukämiespezifischen Merkmale umfassen sowohl Translokations-assoziierte Fusionsgene (TEL-AML1, BCR-ABL, MLL-Aberrationen, E2A-PBX1), Deletionen von Tumorsuppressorgenen (p15, p16, p18) als auch Mutationen in DNA-Reparaturgenen (NBS1). Zusammen mit der sensitiven molekularen Bestimmung der Kinetik der Leukämiezellreduktion (Reaktion auf die Therapie, (MRD, minimal residual disease)) läßt sich die Prognose der Kinder mit ALL-Rezidiv durch die Verwendung dieser Marker zuverlässiger bewerten. Andererseits zeigen unsere Analysen, dass das Ansprechen auf die Therapie und die Prognose von wirtseigenen Faktoren (medikamenten metabolisierenden Enzyme) und von der Interaktion zwischen Leukämie- und Stromazellen und löslichen Wachstumsfaktoren (Zytokinen) abhängt. Eine adäquatere Behandlung dieser Patientengruppe, die bereits eine intensive Therapie erhalten hat und wesentlich risikoreichere, mit einer hohen Akut- und Spättoxizität behaftete Therapieverfahren einschließt, lässt sich durch die Berücksichtigung dieser Ergebnisse erreichen. Die genetische Typisierung und die sensitive Quantifizierung des molekularen Ansprechens auf die Therapie ergänzen heute die klinischen Determinanten zur Risikostratifizierung der Kinder mit ALL-Rezidiv der derzeitigen Therapieoptimierungsstudie ALL-REZ BFM 2002 (Berlin-Frankfurt-Münster).

Acute lymphoblastic leukemia is the most common malignancy in childhood. Although the prognosis for pediatric ALL with risk-adapted chemotherapy has improved dramatically, 25-30% of the children suffer a relapse. The prognosis for relapsed ALL remains poor (35-40%). In retrospective and prospective studies, we identified prognostic-relevant genetic features in leukemic blasts from children with ALL relapse. These leukemia-specific aberrations include translocation-associated fusion genes (TEL-AML1, BCR-ABL, MLL changes, E2A-PBX1), deletions of tumor suppressor genes (p15, p16, p18) and point mutations in DNA repair genes (NBS1). Together with the sensitive quantitative assessment of the molecular response to therapy (MRD, minimal residual disease), prediction of outcome is now more reliable. Furthermore, response to therapy and, thus, prognosis is significantly dependent on modifying host factors (drug-metabolizing enzymes) and interactions between leukemic and stromal cells as well as soluble growth factors (cytokines). Today, the genetic characterization of leukemic cells as well as the molecular quantification of response to therapy complement prognostic significant clinical determinants allowing a more precise risk stratification of children with ALL relapse in the relapse trial ALL-REZ BFM 2002 of the BFM (Berlin-Frankfurt-Münster) study group.