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2004-11-10Habilitation DOI: 10.18452/13952
Genetische Analyse entwicklungsbiologischer Funktionen des Neuregulin-1/ErbB Signalsystems
dc.contributor.authorBritsch, Stefan
dc.date.accessioned2017-06-18T00:39:26Z
dc.date.available2017-06-18T00:39:26Z
dc.date.created2004-12-09
dc.date.issued2004-11-10
dc.identifier.urihttp://edoc.hu-berlin.de/18452/14604
dc.description.abstractNeureguline (NDF, Heregulin, GGF ARIA, oder SMDF) sind EGF-ähnliche, extrazelluläre Signalmoleküle, die mit transmembranären Tyrosinkinaserezeptoren der ErbB-Familie interagieren. Neuregulin-1/ErbB Signale steuern während der Embryonalentwicklung und im adulten Organismus vielfältige zelluläre Prozesse, wie z. B. Proliferation, Migration und Differenzierung. In der vorliegenden Arbeit wurde die Rolle des Neuregulin-1/ErbB Signalsystems in der Entwicklung von Neuralleistenzellen und sich daraus entwickelnden Komponenten des peripheren Nervensystems (sympathisches Nervensystem und periphere Glia) untersucht. Neuregulin-1 Signale werden in Neuralleistenzellen und ihren Gliaderivaten durch ErbB2/ErbB3 Rezeptor-Heterodimere übertragen. Mit Hilfe von Mäusen mit gezielter Mutation (knock-out) des Neuregulin-1, ErbB2 oder ErbB3 Gens wurde gezeigt, daß Neuregulin-1/ErbB2/3 Signale die Migration sympathogener Neuralleistenzellen steuern. Mutante Tiere entwickeln daher eine hochgradige Hypoplasie des sympathischen Nervensystems. Neuregulin-1 Signale kontrollieren darüber hinaus die Entwicklung von Schwann Zellen. Die Unterbrechung des Neuregulin-1/ErbB2/3 Signalwegs in mutanten Mäusen führt zum Verlust von Schwann Zellen während der Embryogenese. Es wurde außerdem gezeigt, daß der Transkriptionsfaktor Sox10 die Expression von ErbB3 in Neuralleistenzellen kontrolliert. Sox10 und ErbB3 Mutanten besitzen daher übereinstimmende Defekte in der Neuralleistenzellentwicklung. Neben den ErbB3-abhängigen Funktionen von Sox10 wurde eine ErbB3-unabhängige Schlüsselfunktion von Sox10 bei der Differenzierung von Neuralleistenzellen zu peripherer Glia identifiziert. Das Neuregulin-1/ErbB2/3 Signalsystem und der Transkriptionsfaktor Sox10 besitzen also gemeinsam zentrale Funktionen in der Entwicklung peripherer Glia, steuern diesen Prozess aber über unterschiedliche Mechanismen und während unterschiedlicher Entwicklungsphasen. Sox10, ErbB2 und ErbB3 mutante Mäuse entwickeln neben dem Verlust von Schwann Zellen eine sekundäre Degeneration begleitender sensorischer und motorischer Neurone. Dies zeigt, daß periphere Glia Signale generiert, die essentiell sind für Integrität und Überleben begleitender Neurone.ger
dc.description.abstractNeuregulins (NDF, heregulin, GGF ARIA, or SMDF) are EGF-like growth and differentiation factors that signal through tyrosine kinase receptors of the erbB family. The neuregulin-1 proteins and their receptors play essential roles during embryonic development and in the adult. Functions of the neuregulin/erbB signaling system in developing neural crest cells and their derivatives (sympathetic nervous system, peripheral glial cells) were analyzed in mice with targeted mutations in the erbB2, erbB3, or neuregulin-1 genes. All three mutations cause severe hypoplasia of the primary sympathetic ganglion chain, and migration of sympathogenic neural crest cells to their target sites, where they differentiate into sympathetic neurons, depends on neuregulin-1 and its receptors. Neuregulin-1 signals are also essential for the development of Schwann cells. As a consequence, mice with targeted mutations in the neuregulin-1/erbB signaling system completely lack Schwann cells. Moreover, the HMG-box transcription factor sox10 is shown to control expression of erbB3 in neural crest cells. In accordance, sox10 and erbB3 mutant mice share phenotypes in the developing neural crest. Additionally, a novel, erbB3-independent developmental function of sox10 was identified: Sox10 is a key regulator for glial fate determination in undifferentiated neural crest cells. Thus, the transcription factor sox10 and the neuregulin-1/erbB signalling system both serve critical functions during development of peripheral glial cells. However, they act via different cellular mechanisms and during different developmental stages. At later developmental stages lack of peripheral glial cells in sox10, erbB2 and erbB3 mutant mice results in a severe degeneration of sensory and motor neurons. The comparison of the mutant phenotypes demonstrates, that peripheral glial cells generate essential signals for the survival and maintenance of accompanying neurons.eng
dc.language.isoger
dc.publisherHumboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité
dc.rights.urihttp://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
dc.subjectNeuregulinger
dc.subjectErbBger
dc.subjectTyrosinkinaserezeptorger
dc.subjectSox10ger
dc.subjectNeuralleistenzellenger
dc.subjectGliazellenger
dc.subjectMigrationger
dc.subjectPeripheres Nervensystemger
dc.subjectEntwicklungger
dc.subjectNeuregulineng
dc.subjecterbBeng
dc.subjecttyrosine kinase receptoreng
dc.subjectsox10eng
dc.subjectneural crest cellseng
dc.subjectglial cellseng
dc.subjectmigrationeng
dc.subjectperipheral nervous systemeng
dc.subjectdevelopmenteng
dc.subject.ddc610 Medizin und Gesundheit
dc.titleGenetische Analyse entwicklungsbiologischer Funktionen des Neuregulin-1/ErbB Signalsystems
dc.typedoctoralThesis
dc.identifier.urnurn:nbn:de:kobv:11-10034837
dc.identifier.urnurn:nbn:de:kobv:11-10043828
dc.identifier.urnurn:nbn:de:kobv:11-10043837
dc.identifier.doihttp://dx.doi.org/10.18452/13952
dc.identifier.alephidHU001139687
dc.date.accepted2004-10-18
dc.contributor.refereeBrand-Saberi, B.
dc.contributor.refereeStehle, J. H.
dc.subject.dnb33 Medizin
dc.subject.rvkWC 6570
dc.subject.rvkYG 3604
dc.subject.rvkWW 4120
local.edoc.pages60
local.edoc.type-nameHabilitation
local.edoc.institutionMedizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité

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