Dynophores: Novel Dynamic Pharmacophores

Abstract

In der medizinischen Chemie und Wirkstoffforschung haben sich Pharmakophormodelle als wichtige Methode für molekulares Design etabliert. Ein 3D Pharmakophormodell repräsentiert ein Ensemble von universellen sterischen und chemischen Eigenschaften (Features), die einen spezifischen Bindungsmodus beschreiben. Diese Pharmakophore werden auf der Grundlage eines Sets von Liganden in verschiedenen Konformationen (Liganden-basiertes Wirkstoffdesign) oder aus einem Liganden-Target-Komplex (Struktur-basiertes Wirkstoffdesign) erstellt. Allerdings erlauben klassische Pharmakophore lediglich eine statische Sicht auf eine einzige Liganden-Target-Konformation. Ziel dieser Arbeit war die Entwicklung eines Pharmakophormodells, das die Konformationsflexibilität aus Moleküldynamik (MD)-Simulationen abbildet. Dafür werden die Pharmakophor-Features für jeden Trajektorienzeitschritt in so genannte Superfeatures gruppiert. Die Gruppierung erfolgt anhand des Feature-Typs und der Ligandenatome, welche an dem Feature beteiligt sind. Nachfolgend werden die Superfeatures und ihre Interaktionspartner statistisch und sequentiell hinsichtlich ihres Auftretens und dem Abstand zwischen den Interaktionspartnern ausgewertet. Diese dynamischen Pharmakophore werden Dynophore genannt und graphisch als Feature-Punktwolke für eine räumlichen Analyse der Superfeatures dargestellt. Dynophore haben das Potential, die Vorhersagekraft von 3D Pharmakophoren zu verbessern und dienen gleichzeitig als Analyse- und Validierungswerkzeug zur Bewertung von Pharmakophoren, Liganden-Target-Interaktionsmustern und MD-Simulationen. Das Programm DynophoreApp wurde zur Generierung und Analyse von Dynophoren im Rahmen des ilib/LigandScout-Frameworks implementiert, einer Java-basierten Software für in silico Wirkstoffdesign.

In medicinal chemistry and drug discovery, pharmacophore modelling has become a well established method for molecular design. A 3D pharmacophore model represents the ensemble of universal steric and chemical features that stand for a specific mode of binding. Currently, these pharmacophores are created from a multi-conformational ligand set (ligand-based drug design) or from a ligand-target complex (structure-based drug design). However, classical pharmacophore models only allow a static view on a single ligand-target conformation. The aim of the presented study was to develop pharmacophore models that represent conformational flexibility derived from molecular dynamics (MD) simulations. Therefore, pharmacophore features from the MD trajectory frames are grouped into so-called superfeatures by their feature type and involved atoms on ligand-site. Subsequently, these superfeatures and their environmental interaction partners are statistically and sequentially analysed in terms of their occurrence and interaction distance. These dynamic pharmacophores are termed dynophores, and graphically represented as feature point clouds for superfeature space analysis. Dynophores potentially enhance the predictive power of 3D pharmacophores, and serve as powerful analysis and validation tool for the evaluation of pharmacophores, ligand-target interaction patterns and MD simulations. Dynophore generation and analysis were implemented as DynophoreApp program within the ilib/LigandScout framework, a Java-based software for in silico drug discovery.