Show simple item record

2003-10-20Dissertation DOI: 10.18452/14958
Veränderungen in der Genexpression fremdstoffmetabolisierender Enzyme und Bedeutung genetischer Polymorphismen unter besonderer Berücksichtigung von HIV-Virustatika
dc.contributor.authorGashaw, Isabella
dc.date.accessioned2017-06-18T05:34:42Z
dc.date.available2017-06-18T05:34:42Z
dc.date.created2003-10-01
dc.date.issued2003-10-20
dc.identifier.urihttp://edoc.hu-berlin.de/18452/15610
dc.description.abstractDie Therapie der HIV Infektion besteht aus Kombination mehrerer antiretroviraler Substanzen und birgt ein erhöhtes Risiko an Arzneimittelwechselwirkungen. Das bekannte Problem der Virusresistenz kann zudem durch Enzyminduktion begünstigt werden. Das Ziel der vorliegenden Arbeit lag in Untersuchungen zu Einflüssen der Virustatika auf die Expression von Cytochrom P450 Enzymen: 1A1, 1B1, 3A4 sowie der P-Glykoproteins (MDR1) an immortalisierten Zellsystemen. Die Protease Inhibitoren Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir induzierten die Regulation der mRNA Expression über den Aryl-Kohlenwasserstoff-Rezeptor (AhR) und den Pregnan-X-Rezeptor (PXR) dosisabhängig und signifikant. Die Nukleosidischen Reverse Transkriptase Inhibitoren Zalcitabin, Zidovudin und Lamivudin sowie der Nicht-Nukleosidische Inhibitor Nevirapin zeigten induktive Eigenschaften nur für die AhR Zielgene CYP1A1 und CYP1B1. Amprenavir und Efavirenz aktivierten die PXR-Regulation. Die möglichen Auswirkungen der Induktion der untersuchten Gene wurden ausführlich diskutiert. Die molekularen Grundlagen der interindividuell variierenden Aktivität von CYP3A wurden in einer Probandenstudie untersucht. Es wurden die mRNA Expression in den Leukozyten, die Aktivität des Enzyms und einige bekannte Polymorphismen unter Einwirkung von Rifampicin untersucht und diskutiert.ger
dc.description.abstractThe therapy of HIV infection requires a combination of several antiretroviral substances accompanying risk factors for drug-drug interactions. Moreover, virus resistance can be promoted by enzyme induction caused by antiretroviral drugs. The aim of the study was to investigate the influences of antiretroviral substances on the expression of cytochrome P450 enzymes: 1A1, 1B1, 3A4 and p-glycoprotein (MDR1) using immortalized cell systems. The protease inhibitors indinavir, nelfinavir, ritonavir and saquinavir induced significantly the regulation of mRNA expression through the aryl hydrocarbon receptor (AhR) and the pregnane-x-receptor (PXR) in a concentration-dependent manner. The nucleoside reverse transcriptase inhibitors zalcitabine, zidovudine and lamivudine and the non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor nevirapine showed inductive properties only for the AhR target genes CYP1A1 and CYP1B1.Amprenavir and efavirenz activated the PXR target genes. Potentially effects of the described induction are discussed. In a second part of the work, the molecular mechanisms of the individual varying activity of the CYP3A enzyme were investigated applying an in vivo study. CYP3A4 mRNA expression and rifampicin mediated induction in leucocytes were correlated with systemic enzyme activity under induction and known polymorphisms.eng
dc.language.isoger
dc.publisherHumboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I
dc.rights.urihttp://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
dc.subjectCytochrom P450ger
dc.subjectMDR1ger
dc.subjectHIVger
dc.subjectCYP1A1ger
dc.subjectCYP1B1ger
dc.subjectCYP3A4ger
dc.subjectP-Glykoproteinger
dc.subjectAntiretrovirale Therapieger
dc.subjectHEPG2ger
dc.subjectCOLO-320ger
dc.subjectHELAger
dc.subjectAlprazolamger
dc.subjectProtease Inhibitorenger
dc.subjectNukleosidische Reverse Transkriptase Inhibitorenger
dc.subjectNicht- Nukleosidische Reverse Transkriptase Inhibitorenger
dc.subjectRT-PCRger
dc.subjectcytochrome P450eng
dc.subjectMDR1eng
dc.subjectHIVeng
dc.subjectCYP1A1eng
dc.subjectCYP1B1eng
dc.subjectCYP3A4eng
dc.subjectP-Glycoproteineng
dc.subjectantiretroviral therapyeng
dc.subjectHEPG2eng
dc.subjectCOLO-320eng
dc.subjectHELAeng
dc.subjectalprazolameng
dc.subjectprotease inhibitorseng
dc.subjectnucleoside reverse transcriptase inhibitorseng
dc.subjectnon-nucleoside reverse transcriptase inhibitorseng
dc.subjectRT-PCReng
dc.subject.ddc570 Biologie
dc.titleVeränderungen in der Genexpression fremdstoffmetabolisierender Enzyme und Bedeutung genetischer Polymorphismen unter besonderer Berücksichtigung von HIV-Virustatika
dc.typedoctoralThesis
dc.identifier.urnurn:nbn:de:kobv:11-10020320
dc.identifier.urnurn:nbn:de:kobv:11-10037981
dc.identifier.urnurn:nbn:de:kobv:11-10037994
dc.identifier.doihttp://dx.doi.org/10.18452/14958
dc.date.accepted2003-10-01
dc.contributor.refereeBorchert, H.-H.
dc.contributor.refereeBrockmöller, J.
dc.subject.dnb32 Biologie
dc.subject.rvkVS 8750
dc.subject.rvkWG 4050
dc.subject.rvkXD 8000
local.edoc.type-nameDissertation
bua.departmentMathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I

Show simple item record