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2005-06-01Dissertation DOI: 10.18452/15271
Arthritisinduktion durch Immunität gegen ein systemisch exprimiertes Autoantigen
dc.contributor.authorSchubert, David
dc.date.accessioned2017-06-18T06:52:32Z
dc.date.available2017-06-18T06:52:32Z
dc.date.created2005-07-13
dc.date.issued2005-06-01
dc.identifier.urihttp://edoc.hu-berlin.de/18452/15923
dc.description.abstractUngefähr 1% der Bevölkerung der westlichen Welt leidet an rheumatoider Arthritis (RA). In einem T-Zellrezeptor transgenen Mausmodell, dem K/BxN Modell, wird die ubiquitär exprimierte Glukose-6-phosphat Isomerase (G6PI) von autoreaktiven T- und B-Zellen erkannt. Diese Mäuse entwickeln spontan eine antikörpervermittelte Arthritis, die viele Gemeinsamkeiten mit der humanen RA aufweist. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob die Immunisierung mit G6PI eine Arthritis auch in nicht-transgenen Mäuse induzieren kann. Die Immunisierung mit heterologer humaner G6PI führte zur Entwicklung einer peripheren symmetrischen Polyarthritis in über 95% der DBA/1 Mäuse. Damit konnte zum ersten Mal gezeigt werden, dass eine Immunreaktion gegen ein systemisches exprimiertes Antigen zur einer organspezifischen Erkrankung in normalen nicht-transgenen Mäusen führt. Die Tiere entwickeln nach 9 Tagen eine Arthritis, die bis Tag 15 ihr Maximum erreicht hat und dann langsam abnimmt. Histologisch ist die Arthritis durch eine frühe Synovitis charakterisiert, gefolgt von massiven Erosionen des Knorpel und Knochens und anschließenden Reparaturprozessen, inklusive Fibrose. Obwohl die Tiere hohe Antikörpertiter entwickeln, kann die Arthritis nicht durch aufgereinigte Antikörper kranker Mäuse transferiert werden. Trotzdem spielen Antikörper eine große Rolle, da FcR-gamma-Kette defiziente Mäuse eine Arthritis mit geringer Inzidenz und mildem Verlauf entwickeln. Die Depletion der CD4 positiven Zellen verhindert die Entwicklung der Arthritis völlig, und eine Depletion während der Erkrankung führt zur schnellen Heilung. Daneben ist für die Entwicklung der Arthritis auch das Komplementsystem und TNF-alpha entscheidend, was durch Depletion von C5 bzw. durch Blockade von TNF-alpha gezeigt wurde. Zusätzlich wurde die Rolle der G6PI bei der Pathogenese der RA im Menschen untersucht. RA-Patienten zeigten keine erhöhte Frequenz von CD4 positiven T-Zellen, die nach Restimulation mit G6PI TNF-alpha oder IFN-gamma produzierten. Außerdem konnten keine erhöhten anti-G6PI Titer in Patienten mit RA oder anderen rheumatischen Erkrankungen detektiert werden.ger
dc.description.abstractAbout 1% of the of the population of the western world suffers from rheumatoid arthritis (RA). In a T-cell receptor transgenic mouse model, the K/BxN model, the ubiquitously expressed glucose-6-phosphate isomerase (G6PI) is recognized by autoreactive T- and B-cells. These mice do develop an antibody dependent arthritis which show a lot of features of human RA. In this study it was examined whether arthritis could be induced in normal non-transgenic mice by immunization with G6PI. Immunization with heterologous human G6PI induces a symmetric polyarthritis in over 95% of DBA/1 mice. Therewith showing for the first time that an immune reaction against an systemic expressed antigen will lead to the development of an organ specific disease in normal non-transgenic mice. The mice develop arthritis 9d after immunization, reach their maximum at d15 and then arthritis slowly resolve. Histologically, the disease is characterized by early synovitis followed by massive cartilage destruction and erosions of the bones and later repair processes including fibrosis. Although antibody titers in the mice are high, transfer of purified anti-G6PI antibodies of sick mice alone do not transfer disease. Anyway, antibodies seem to play a major role since FcR-gamma-chain deficient mice develop disease with a much lower frequency and reduced severity. Depletion of CD4 positive T cells completely prevents disease and depletion during disease leads to an rapid resolution of arthritis. Aside this, complement and TNF-alpha is critical for the development of arthritis, which could shown by depletion of C5 and blockade of TNF-alpha. In addition, the role of G6PI in the pathogenesis of RA in humans was examined. RA patients do not show a higher frequency of CD4 positive T-cells which produce TNF-alpha and IFN-gamma after restimulation with G6PI. Furthermore, no elevated anti-G6PI titers could be detected in RA patients and in patients with other rheumatic diseases.eng
dc.language.isoger
dc.publisherHumboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I
dc.rights.urihttp://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
dc.subjectRheumatoide Arthritisger
dc.subjectAntikörperger
dc.subjectT-Zellenger
dc.subjectAutoimmunerkrankungenger
dc.subjectTiermodelleger
dc.subjectGlukose-6-phosphat Isomerase (G6PI)ger
dc.subjectTNF-alphager
dc.subjectKomplementger
dc.subjectT-cellseng
dc.subjectrheumatoid arthritiseng
dc.subjectautoimmune diseaseeng
dc.subjectanimal modelseng
dc.subjectglucose-6-phosphat isomerase (G6PI)eng
dc.subjectantibodieseng
dc.subjectTNF-alphaeng
dc.subjectcomplementeng
dc.subject.ddc570 Biowissenschaften, Biologie
dc.titleArthritisinduktion durch Immunität gegen ein systemisch exprimiertes Autoantigen
dc.typedoctoralThesis
dc.subtitleUntersuchung im Tiermodell und bei Patienten
dc.identifier.urnurn:nbn:de:kobv:11-10043392
dc.identifier.urnurn:nbn:de:kobv:11-10043780
dc.identifier.urnurn:nbn:de:kobv:11-10043790
dc.identifier.doihttp://dx.doi.org/10.18452/15271
dc.identifier.alephidHU001353850
dc.date.accepted2005-06-01
dc.contributor.refereeSaumweber, Harald
dc.contributor.refereeLauster, Roland
dc.contributor.refereeKamradt, Thomas
dc.subject.dnb32 Biologie
dc.subject.rvkYC 9504
dc.subject.rvkYC 9513
dc.subject.rvkYC 9522
dc.subject.rvkYC 9560
local.edoc.pages161
local.edoc.type-nameDissertation
local.edoc.institutionMathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I

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