Loricrin-Keratoderma

Abstract

Thema dieser Arbeit war die klinische sowie molekulargenetische Analyse einer Familie mit der Verdachtsdiagnose autosomal dominante lamelläre Ichthyose (ADLI). Mit direkter Sequenzierung des Loricrin-Gens (LOR) wurde die Mutation 730insG identifiziert und die Diagnose Loricrin-Keratoderma gestellt. Durch Analyse weiterer Patienten wurde gezeigt, dass ADLI keine Loricrin-Keratoderma darstellt. Nach eingehender klinischer Untersuchung und Literaturanalyse konnten für die hier beschriebene Entität folgende Merkmale definiert werden: Als Hauptmerkmale eine honigwabenförmige Palmoplantarkeratose sowie eine leichte Ichthyose, als Nebenmerkmale Pseudoainhums, Autoamputationen, Kollodiumbaby, prominente Fingerknöchel sowie Hyperkeratosen an Knien und Ellenbögen. Die genetisch als Loricrin-Keratoderma charakterisierte Verhornungsstörung in der beschriebenen Familie sollte nunmehr klinisch als honigwabenförmige Palmoplantarkeratose mit Ichthyose bezeichnet werden. Zur Standarddiagnostik von Loricrin-Keratoderma wurde die direkte Sequenzierung von LOR auf DNA-Basis etabliert. Die Mutation 730insG resultiert in einer neuen argininreichen Domäne und einer Verlängerung des Proteins um 22 Aminosäuren. Eine Expressionsanalyse mittels Pyrosequenzierung zeigte eine gleichwertige Expression des mutierten und des Wildtyp-Allels. Dies unterstützt die „gain-of-function“-Theorie für das veränderte Loricrin und stützt die Aussage des für Loricrin-Keratoderma existierenden transgenen Mausmodells.

The main focus of this thesis was the clinical and genetic analysis of a family referred to us with the diagnosis of autosomal dominant lamellar ichthyosis (ADLI). Through direct sequencing of the loricrin gene (LOR) the mutation 730insG was identified and the family was diagnosed as having loricrin keratoderma. By sequencing further patients it was shown that ADLI is not a loricrin keratoderma. Based on refined clinical examination and analysis of the literature the following criteria could be defined for the entity seen: Compulsory features are honeycomb-like palmoplantar keratoderma and ichthyosis, optional features are pseudoainhums, autoamputations, collodion baby, prominent knuckle pads as well as hyperkeratotic lesions on knees and elbows. Therefore the disorder of keratinisation of the family described here genetically characterised as loricrin keratoderma should be clinically termed “honeycomb-like palmoplantar keradoderma with ichthyosis”. To molecularly diagnose loricrin keratoderma direct sequencing of LOR with DNA samples was established. The mutation 730insG results in a new arginine rich domain and an elongation of the protein by 22 residues. Expression analysis showed an equal expression of mutant and wild-type allele. This underlined the “gain-of-function” theory of the modified loricrin and supported the findings in the transgenic mouse model for loricrin keratoderma.