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2007-01-08Dissertation DOI: 10.18452/15575
A role for the ubiquitin domain protein HERP in ER-associated protein degradation
dc.contributor.authorSchulze, Andrea
dc.date.accessioned2017-06-18T08:01:57Z
dc.date.available2017-06-18T08:01:57Z
dc.date.created2007-02-12
dc.date.issued2007-01-08
dc.identifier.urihttp://edoc.hu-berlin.de/18452/16227
dc.description.abstractDie ER-assoziierte Proteindegradation (ERAD) ist Teil des Qualitätskontrollsystems am ER, um der Akkumulation von fehlgefalteten Proteinen im ER entgegenzuwirken. Hierbei werden ERAD-Substrate mit Hilfe von E3-Ligasen wie z.B. HRD1 ubiquityliert und anschließend durch den p97-Ufd1-Npl4 Komplex aus der ER-Membran extrahiert. Im Zytosol werden diese extrahierten Proteine vom 26S Proteasom abgebaut. Für die Retrotranslokation von ERAD- Substraten werden zudem die Membranproteine Derlin-1 und VIMP benötigt, welche mit p97 assoziieren und einen Proteinkomplex bilden. HERP ist ein ER-lokalisiertes Protein, dessen Synthese durch den UPR (unfolded protein response) als Antwort auf die Akkumulation von fehlgefalteten Proteinen im ER induziert wird. Dies deutet auf eine Rolle von HERP im ERAD hin. Interessanterweise besitzt HERP eine sogenannte UBL-Domäne. Für andere Proteine mit UBL-Domäne konnte eine Interaktion dieser Domäne mit dem Proteasom nachgewiesen werden. Daher kann angenommen werden, dass HERP ebenfalls mit dem Proteasom interagiert und dies zur ER- Membran rekrutiert, wo es für den Abbau von ERAD-Substraten benötigt wird. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Rolle von HERP innerhalb des UPR zu ermitteln. Die hier präsentierten Daten zeigen, dass HERP essentiell für den Abbau des ERAD-Modell- Substrates CD3-delta ist. Somit hat HERP tatsächlich eine Rolle im ERAD. Außerdem wird eine direkte Interaktion von HERP mit der E3-Ligase HRD1 nachgewiesen. Es wird zudem gezeigt, dass HERP und HRD1 einen Proteinkomplex mit p97, Derlin-1 und eventuell auch mit VIMP bilden. Dieser ERAD Komplex ist folglich sowohl für die Ubiquitylierung als auch die Retrotranslokation von ERAD-Substraten verantwortlich und garantiert somit die effiziente Prozessierung von Proteinen aus dem ER. Zudem wird gezeigt, dass die UBL-Domäne von HERP im Gegensatz zu anderen UBL- Domänen nicht mit dem Proteasom interagiert. Somit kann nicht mehr davon ausgegangen werden, dass Proteasombindung eine Gemeinsamkeit aller Proteine mit UBL-Domäne ist. Dagegen wird eine Interaktion der UBL-Domäne von HERP mit dem deubiquitylierenden Enzym USP7 nachgewiesen. Dies deutet darauf hin, dass auch Deubiquitylierung eine wichtige Rolle im ERAD-Prozess spielt.ger
dc.description.abstractER-associated protein degradation (ERAD) is part of the ER quality control system dealing with the accumulation of misfolded proteins in the ER. This process requires polyubiquitylation of ERAD substrates involving E3 ligases, such as HRD1, and their subsequent extraction from the ER membrane by the p97-Ufd1-Npl4 complex. Retrotranslocation of substrates into the cytosol for degradation by the 26S proteasome also involves the membrane proteins Derlin-1 and VIMP, which are associated with p97 to form a protein complex. The ER-resident protein HERP was shown to be upregulated by the unfolded protein response pathway (UPR) upon the accumulation of misfolded proteins in the ER. It was therefore considered to function in ERAD. Interestingly, HERP contains a UBL domain. In other proteins this domain facilitates an interaction with the proteasome, suggesting that HERP might recruit the proteasome to the ER membrane for efficient ERAD. The aim of this study was to investigate the function of HERP within the UPR. The findings presented here demonstrate that HERP is essential for the degradation of a model ERAD substrate. Thus, HERP indeed has a role in ERAD. Moreover, the data show that HERP directly interacts with the E3 ligase HRD1 and the two proteins form a common protein complex with p97, Derlin-1 and possibly also with VIMP. This suggests that both ubiquitylation and retrotranslocation of ER proteins are performed by one protein complex, enabling an efficient processing of ERAD substrates. This study also demonstrates that the UBL domain of HERP does not share the proteasome binding property of other UBL domains, suggesting that proteasome binding cannot be considered a general feature of all UBL domains. Instead, the HERP UBL domain is able to interact with the deubiquitylating enzyme USP7. Therefore, deubiquitylation might also be an important aspect in the proteasome-dependent degradation of misfolded ER proteins.eng
dc.language.isoeng
dc.publisherHumboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I
dc.rights.urihttp://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
dc.subjectProteasomger
dc.subjectUbiquitinger
dc.subjectHERPger
dc.subjectHERUD1ger
dc.subjectUBL-Domäneger
dc.subjectUbiquitin-ähnliche Domäneger
dc.subjectUbiquitin Domänen Proteinger
dc.subjectUPRger
dc.subjectEndoplasmatisches Retikulumger
dc.subjectERADger
dc.subjectUbiquitylierung/Ubiquitinierungger
dc.subjectRetrotranslokationger
dc.subjectProteindegradationger
dc.subjectHRD1ger
dc.subjectp97/VCP/Cdc48ger
dc.subjectDerlin-1ger
dc.subjectVIMPger
dc.subjectUSP7ger
dc.subjectProteinkomplexger
dc.subjectendoplasmic reticulumeng
dc.subjectproteasomeeng
dc.subjectproteineng
dc.subjectubiquitineng
dc.subjectHERPeng
dc.subjectHERPUD1eng
dc.subjectUBL domaineng
dc.subjectubiquitin-like domaineng
dc.subjectubiquitin domain proteineng
dc.subjectUPReng
dc.subjectERADeng
dc.subjectubiquitylation/ubiquitinationeng
dc.subjectretrotranslocationeng
dc.subjectprotein degradationeng
dc.subjectHRD1eng
dc.subjectp97/VCP/Cdc48eng
dc.subjectDerlin-1eng
dc.subjectVIMPeng
dc.subjectUSP7eng
dc.subjectcomplex.eng
dc.subject.ddc570 Biologie
dc.titleA role for the ubiquitin domain protein HERP in ER-associated protein degradation
dc.typedoctoralThesis
dc.identifier.urnurn:nbn:de:kobv:11-10075134
dc.identifier.doihttp://dx.doi.org/10.18452/15575
dc.identifier.alephidHU002116480
dc.date.accepted2006-09-27
dc.contributor.refereeKloetzel, Peter-Michael
dc.contributor.refereeHartmann-Petersen, Rasmus
dc.contributor.refereeDubiel, Wolfgang
dc.subject.dnb32 Biologie
dc.subject.rvkWE 2401
dc.subject.rvkWN 4000
local.edoc.pages121
local.edoc.type-nameDissertation
local.edoc.institutionMathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I

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