Einfluss des Geschlechts auf den Selenmetabolismus und die Biosynthese von Selenoproteinen

Abstract

Se ist ein essentielles Spurenelement, das seine biologische Aktivität als Selenocystein in den katalytischen Untereinheiten von Selenoproteinen entfaltet. Es wird als Supplement in der Prävention und Therapie einiger Volkskrankheiten wie Autoimmunerkrankungen und Krebs eingesetzt. Die verfügbaren Ergebnisse der klinischen Studien deuten auf geschlechtsspezifische Unterschiede in der Wirksamkeit von Se. Aus diesem Grunde sollte in der vorliegenden Arbeit die Biosynthese von Selenoproteinen in männlichen und weiblichen Mäusen als Modellorganismus für höhere Säugetiere analysiert und verglichen werden. Die gewonnenen Ergebnisse belegen eindeutig, dass die mRNA Konzentrationen von Selenoprotein P, der 5''-Iodothyronin-Deiodase Typ 1 und der extrazellulären Glutathion-Peroxidase 3 geschlechtsspezifische Unterschiede aufweisen. Dieser Dimorphismus ist jedoch nicht konstant, sondern variiert von Gewebe zu Gewebe und zeigt überdies auch eine Abhängigkeit vom Se-Status der Tiere und dem untersuchten Mausstamm. Überraschenderweise korrelieren die resultierenden Proteinmengen nicht linear mit den Unterschieden der mRNA Konzentrationen. Besonders die 5''-Iodothyronin-Deiodase Typ 1 zeigt ausgeprägte Unterschiede in Leber und Niere, wobei sich die Geschlechtsdimorphismen auf mRNA- und Protein-Ebene unterschiedlich stark ausprägen und vom Se-Status beeinflusst werden. Zusammengenommen zeigt diese Arbeit, dass die Expression von Selenoproteinen auf zwei Kontrollebenen geschlechtsspezifisch reguliert wird: über steroidabhängige Gentranskription werden unterschiedliche mRNA Konzentrationen abhängig vom Mausstamm, Alter und Se-Status in den Geweben exprimiert, und über noch nicht eindeutig identifizierte Mechanismen wird die Effektivität, mit der diese Transkripte in die entsprechenden Selenoproteine übersetzt werden, geschlechtsspezifisch kontrolliert. Diese Se-abhängige Regulation der Biosyntheserate, die vermutlich über eine veränderte Translationseffizienz erfolgt, stellt ein sehr überraschendes Ergebnis dar. Sollte es sich in menschlichen Proben bestätigen, so könnten diese Ergebnisse helfen, die geschlechtsspezifischen Befunde in den klinischen Supplementationsstudien zu verstehen und entsprechend abgestimmte Empfehlungen für eine unterschiedliche Supplementation von Mann und Frau zu erarbeiten.

Selenium is an essential trace element and acts as Selenocystein in the catalytic entity of selenoproteins. It is currently in use as supplement in the prevention and therapy of a variety of diseases including autoimmune diseases and cancer. The epidemiological and clinical data indicate that the effectiveness of Se supplementations is sex-specific. Therefore, this thesis was initiated to analyse and compare the expression of selenoproteins in male and female mice as a suitable model organism for higher mammals. The experimental data clearly indicate that selenoprotein P, type I 5'' iodothyronine deiodinase and the secreted glutathione peroxidase 3 display sex-specific differences in mRNA concentrations. The sexual dimorphic expression patterns of these selenoproteins are not constant but depend on the tissue, the Se-status of the animals and the specific mouse strain analysed. Surprisingly, no direct correlation is observed when mRNA levels and expressed protein concentrations are compared. This becomes very obvious in the case of type I 5'' iodothyronine deiodinase in liver and kidney. Both mRNA and protein levels differ between the sexes in a discordant and Se-dependent manner. Taken together, this thesis indicates that selenoprotein expression is regulated in a sex-specific manner by two different mechanisms. First of all, steroid-dependent gene transcription gives rise to sexually dimorphic mRNA levels in the different tissues. Mouse strain, age and Se-status influence this process. Secondly, the sexes differ profoundly with respect to the efficiency of selenoprotein biosynthesis from a given number of transcripts. Presumably, this process involves Se-dependent translational control mechanisms that have not been described before. Under the assumption that these results can be verified with human samples, it is conceivable that this new mechanism might help to explain some of the enigmatic sex-specific effects observed in human supplementary studies and that sex-specific supplementation regimen need to be worked out in the long run.