Logo of Humboldt-Universität zu BerlinLogo of Humboldt-Universität zu Berlin
edoc-Server
Open-Access-Publikationsserver der Humboldt-Universität
de|en
Header image: facade of Humboldt-Universität zu Berlin
View Item 
  • edoc-Server Home
  • Qualifikationsarbeiten
  • Dissertationen
  • View Item
  • edoc-Server Home
  • Qualifikationsarbeiten
  • Dissertationen
  • View Item
JavaScript is disabled for your browser. Some features of this site may not work without it.
All of edoc-ServerCommunity & CollectionTitleAuthorSubjectThis CollectionTitleAuthorSubject
PublishLoginRegisterHelp
StatisticsView Usage Statistics
All of edoc-ServerCommunity & CollectionTitleAuthorSubjectThis CollectionTitleAuthorSubject
PublishLoginRegisterHelp
StatisticsView Usage Statistics
View Item 
  • edoc-Server Home
  • Qualifikationsarbeiten
  • Dissertationen
  • View Item
  • edoc-Server Home
  • Qualifikationsarbeiten
  • Dissertationen
  • View Item
2009-01-21Dissertation DOI: 10.18452/15900
Huntington's disease
transcriptional dysregulation and computational models for cell death caused by protein aggregation
Bernard, Branka
Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I
Die Huntington''sche Krankheit (Huntington''s disease, HD) ist eine tödliche neurodegenerative Erkrankung mit einem extensiven Verlust von Neuronen im Striatum. Die Ursache für HD ist eine genetische Mutation, bei der eine CAG-Wiederholungssequenz verlängert wird. Im resultierenden Protein, das Huntingtin (htt) genannt wurde, diese Mutation führt zur Missfaltung und Aggregation von htt. Ich habe untersucht ob die Bildung von htt-Aggregaten die Transkription von Genen dass sie von HD-assoziierten Transkriptionsfaktoren kontrolliert werden, verändert. Zur Untersuchung der Transkription wurden die zu untersuchenden Gene auf cDNA-Mikroarrays aufgebracht und mit RNA, welche aus den Zellen nach der Induktion der Expression des mutierten htt gewonnen wurde, hybridisiert. Es wurden keine systematischen Veränderungen innerhalb der durch spezifische Transkriptionsfaktoren regulierten Gengruppen gefunden. Ich habe auch mehrere mathematische Modelle erstellt, welche die htt-Aggregation und den Zelltod beschreiben. Die Ergebnisse zeigten, dass eine transiente Dynamik im System und die nicht-monotone Reaktion auf Parameteränderungen zu den nicht-intuitiven Ergebnissen bei Behandlungsansätzen, welche die htt-Aggregation beeinflussen, führen könnten. Für den Fall, dass Aggregate die toxische Form von htt sind, zeigten die numerischen Simulationen dass das Einsetzen der Aggregation, welches durch ein Überschießen der Aggregatkonzentration gekennzeichnet ist, am ehesten zum Zelltod führt. Dieses Phänomen wurde "one-shot"-Modell genannt. Es gibt, auch bei HD-Patienten mit gleicher Länge der CAG-Wiederholungssequenz, eine große Varianz des Alters bei Krankheitsausbruch (age of onset, AO). Ich habe ein stochastisches Modell für den neuronalen Zelltod im Striatum entwickelt. Das Modell zeigte, dass ein signifikanter Anteil der nicht erklärbaren Varianz des AO der intrinsischen Dynamik der Neurodegeneration zugeschrieben werden kann.
 
Huntington''s disease (HD) is a fatal neurodegenerative disorder characterized by a progressive neuronal loss in the striatum of HD patients. HD is caused by a CAG repeat expansion which translates into a polyglutamine stretch at the N-terminus of the huntingtin protein (htt). The polyQ stretch induces misfolding, cleavage and aggregation of htt. To test the hypothesis that the sequestration of transcription factors into the htt aggregates causes transcriptional changes observed in HD models, I compiled lists of genes controlled by the transcription factors associated with HD. These genes were spotted on cDNA microarrays that were later hybridized with RNA extracted from cells expressing a mutant htt fragment. In this study, no systematic changes related to a specific transcription factors were observed. Formation and the accumulation of htt aggregates causes neurotoxicity in different HD model systems. To investigate the consequences of therapeutic strategies targeting aggregation, I derived several mathematical models describing htt aggregation and cell death. The results showed that transient dynamics and the non-monotonic response of cell survival to a change of parameter might lead to the non-intuitive outcome of a treatment that targets htt aggregation. Also, the numerical simulations show that if aggregates are toxic, the onset of aggregation, marked by the overshoot in the concentration of aggregates, is the event most likely to kill the cell. This phenomenon was termed a one-shot model. The principal cause of the variability of the age at onset (AO) is the length of the CAG repeat. Still, there is a great variance in the AO even for the same CAG repeat length. To study the variability of the AO, I developed a stochastic model for clustered neuronal death in the HD striatum. The model showed that a significant part of the unexplained variance can be attributed to the intrinsic stochastic dynamics of neurodegeneration.
 
Files in this item
Thumbnail
bernard.pdf — Adobe PDF — 3.441 Mb
MD5: f6bf880d88f55572d07e1884919b3779
Cite
BibTeX
EndNote
RIS
InCopyright
Details
DINI-Zertifikat 2019OpenAIRE validatedORCID Consortium
Imprint Policy Contact Data Privacy Statement
A service of University Library and Computer and Media Service
© Humboldt-Universität zu Berlin
 
DOI
10.18452/15900
Permanent URL
https://doi.org/10.18452/15900
HTML
<a href="https://doi.org/10.18452/15900">https://doi.org/10.18452/15900</a>