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2009-01-21Dissertation DOI: 10.18452/15900
Huntington's disease
dc.contributor.authorBernard, Branka
dc.date.accessioned2017-06-18T09:13:51Z
dc.date.available2017-06-18T09:13:51Z
dc.date.created2009-04-06
dc.date.issued2009-01-21
dc.identifier.urihttp://edoc.hu-berlin.de/18452/16552
dc.description.abstractDie Huntington''sche Krankheit (Huntington''s disease, HD) ist eine tödliche neurodegenerative Erkrankung mit einem extensiven Verlust von Neuronen im Striatum. Die Ursache für HD ist eine genetische Mutation, bei der eine CAG-Wiederholungssequenz verlängert wird. Im resultierenden Protein, das Huntingtin (htt) genannt wurde, diese Mutation führt zur Missfaltung und Aggregation von htt. Ich habe untersucht ob die Bildung von htt-Aggregaten die Transkription von Genen dass sie von HD-assoziierten Transkriptionsfaktoren kontrolliert werden, verändert. Zur Untersuchung der Transkription wurden die zu untersuchenden Gene auf cDNA-Mikroarrays aufgebracht und mit RNA, welche aus den Zellen nach der Induktion der Expression des mutierten htt gewonnen wurde, hybridisiert. Es wurden keine systematischen Veränderungen innerhalb der durch spezifische Transkriptionsfaktoren regulierten Gengruppen gefunden. Ich habe auch mehrere mathematische Modelle erstellt, welche die htt-Aggregation und den Zelltod beschreiben. Die Ergebnisse zeigten, dass eine transiente Dynamik im System und die nicht-monotone Reaktion auf Parameteränderungen zu den nicht-intuitiven Ergebnissen bei Behandlungsansätzen, welche die htt-Aggregation beeinflussen, führen könnten. Für den Fall, dass Aggregate die toxische Form von htt sind, zeigten die numerischen Simulationen dass das Einsetzen der Aggregation, welches durch ein Überschießen der Aggregatkonzentration gekennzeichnet ist, am ehesten zum Zelltod führt. Dieses Phänomen wurde "one-shot"-Modell genannt. Es gibt, auch bei HD-Patienten mit gleicher Länge der CAG-Wiederholungssequenz, eine große Varianz des Alters bei Krankheitsausbruch (age of onset, AO). Ich habe ein stochastisches Modell für den neuronalen Zelltod im Striatum entwickelt. Das Modell zeigte, dass ein signifikanter Anteil der nicht erklärbaren Varianz des AO der intrinsischen Dynamik der Neurodegeneration zugeschrieben werden kann.ger
dc.description.abstractHuntington''s disease (HD) is a fatal neurodegenerative disorder characterized by a progressive neuronal loss in the striatum of HD patients. HD is caused by a CAG repeat expansion which translates into a polyglutamine stretch at the N-terminus of the huntingtin protein (htt). The polyQ stretch induces misfolding, cleavage and aggregation of htt. To test the hypothesis that the sequestration of transcription factors into the htt aggregates causes transcriptional changes observed in HD models, I compiled lists of genes controlled by the transcription factors associated with HD. These genes were spotted on cDNA microarrays that were later hybridized with RNA extracted from cells expressing a mutant htt fragment. In this study, no systematic changes related to a specific transcription factors were observed. Formation and the accumulation of htt aggregates causes neurotoxicity in different HD model systems. To investigate the consequences of therapeutic strategies targeting aggregation, I derived several mathematical models describing htt aggregation and cell death. The results showed that transient dynamics and the non-monotonic response of cell survival to a change of parameter might lead to the non-intuitive outcome of a treatment that targets htt aggregation. Also, the numerical simulations show that if aggregates are toxic, the onset of aggregation, marked by the overshoot in the concentration of aggregates, is the event most likely to kill the cell. This phenomenon was termed a one-shot model. The principal cause of the variability of the age at onset (AO) is the length of the CAG repeat. Still, there is a great variance in the AO even for the same CAG repeat length. To study the variability of the AO, I developed a stochastic model for clustered neuronal death in the HD striatum. The model showed that a significant part of the unexplained variance can be attributed to the intrinsic stochastic dynamics of neurodegeneration.eng
dc.language.isoeng
dc.publisherHumboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I
dc.rights.urihttp://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
dc.subjectHuntington''sche Krankheitger
dc.subjectProteinaggregationger
dc.subjectVeränderungen der Transkriptionger
dc.subjectmathematisches Modellger
dc.subjectmathematical modeleng
dc.subjectHuntington''s diseaseeng
dc.subjectprotein aggregationeng
dc.subjecttranscriptional dysregulationeng
dc.subject.ddc570 Biologie
dc.titleHuntington's disease
dc.typedoctoralThesis
dc.subtitletranscriptional dysregulation and computational models for cell death caused by protein aggregation
dc.identifier.urnurn:nbn:de:kobv:11-10097240
dc.identifier.doihttp://dx.doi.org/10.18452/15900
dc.identifier.alephidHU004126175
dc.date.accepted2008-06-30
dc.contributor.refereeHerzel, Hanspeter
dc.contributor.refereeHoefer, Thomas
dc.contributor.refereeKrsnik-Rasol, Marijana
dc.subject.dnb32 Biologie
dc.subject.rvkYG 5500
local.edoc.pages117
local.edoc.type-nameDissertation
local.edoc.institutionMathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I

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